Селективность лекарственных средств это

Избирательность (селективность) действия

Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика ЛС — это раздел клинической фармаколо­гии, изучающий механизмы действия, характер, силу и длитель­ность фармакологических эффектов ЛС у человека.

Фармакологический эффект — это изменение функции (-й) на всех уровнях (от субклеточного до организменного) под воздействием лекарственных средств.

В организме молекулы ЛС взаимодействуют с функциональ­но значимыми молекулами (первичная фармакологическая реак­ция), что приводит к развитию фармакологического эффекта. Функционально значимые молекулы (молекулярный субстрат или молекулярные мишени действия ЛС) — это белки, нуклеи­новые кислоты, фосфолипиды и др., которые входят в состав рецепторов, ферментов, ионных каналов, сократительных белков и т.п. Рецепторы могут входить в состав цитоплазматической мембраны либо представляют собой растворимые внутриклеточ­ные рецепторы (в частности, для тиреоидных и стероидных гормонов). Около 80 % рецепторов относят к рецепторам первого типа. Это опиоидные, а- иp-адрено-, М-холинорецепторы и др., сопряженные с G-белками. Медиаторы (лиганды, биорегулято­ры) взаимодействуют с этими рецепторами, что приводит к активации G-белков. Затем происходит стимуляция или инакти­вация различных эффекторных систем (аденилатциклазной, гуа- нилатциклазной, инозитолфосфатной, ионных каналов). Рецеп­торами второго типа являются тирозиновые протеинкиназы(на­пример, рецепторы инсулина). Результатом связывания внекле­точного домена этих рецепторов с лигандами является активация внутриклеточного домена. Это приводит к фосфорилированию аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках. Катионные и анионные каналы (Н-холино-, глициновые и другие рецепторы) — это рецепторы третьего типа. При связы­вании лигандов с мембранными белками происходит изменение проницаемости мембраны для различных ионов. Вследствие этого изменяется мембранный потенциал или внутриклеточная кон­центрация различных ионов. Растворимые внутриклеточные ре­цепторы представляют собой четвертый тип рецепторов.

При взаимодействии (химическом или физико-химическом) молекул ЛС с функционально значимыми молекулами организма происходит изменение конформации определенных участков мо­лекулы рецептора. При этом повышается, понижается или полнос­тью подавляется функция клеток, органов и систем. Врачу важно знать не только уровень изменения этой функции, но и в каком направлении изменяется функция клеток, органов и систем:

❖повышается сниженная функция до нормы (тонизирую­щеедействие);

❖повышается функция сверх нормы (возбуждающее действие);

❖понижается избыточная функция до нормы (седативное действие);

❖понижается функция ниже нормы (угнетающее действие);

❖полностью подавляется функция (парализующее действие).

Некоторые ЛС повышают или угнетают активность специ­фических ферментов. Например, физостигмин или неостигмин снижает активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и проявляет эффекты, характерные для возбуждения парасимпати­ческой нервной системы. Фенобарбитал, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижает уровень билирубина в крови.

Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые ЛС изменяют транспорт ионов. Так дейст­вуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиа- минтетрауксусная кислота прочно связывает ионы свинца.

Избирательность (селективность) действия

Избирательность (селективность)действия ЛС заключается в том, что они способны изменять функцию одних клеток, органов и систем, не изменяя при этом функцию других. Изме­нение функции зависит от наличия в клетках молекулярного субстрата действия ЛС. Если нет молекулярного субстрата, нет и действия. ЛС в силу своей природы могут не проникать в эти молекулярные мишени, например, в клетки мозга из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Таким образом, избиратель­ность действия ЛС определяется их фармакодинамикой и фармакокинетикой.

Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая множество побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстроделящиеся клетки, повреждают не только ткань опухо­ли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако имеются препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Hi-, Н₂-гистаминовых рецепторов,бета1-адреноблокаторы, р₂-адреномиметики).

Избирательность действия лекарственного препарата зави­сит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем меньше избира­тельность. Это относится и к синтетическим веществам, и к продуктам животного и растительного происхождения. Напри­мер, антидиуретический гормон гипофиза (вазопрессин) регули­рует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах он может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть больного.

В то же время изменение функции клеток (органов и систем) может осуществляться не за счет прямого действия ЛС (напри­мер, при отсутствии молекулярного субстрата), а вследствие непря­мого (косвенного) действия, опосредованного анатомо-физиологическими взаимоотношениями у этих клеток или органов. Наи­более известный пример непрямого действия — рефлекторное действие ЛС, когда раздражение афферентных нервных оконча­ний (в коже, слизистых) приводит к изменению функции клеток органа, отдаленного от места первичного действия ЛС. При многократном применении ЛС его действие может изменяться в результате:

❖кумуляции (материальной либо функциональной);

❖сенсибилизации (повышение чувствительности к повтор­ному введению);

❖привыкания (толерантности) — уменьшения эффекта при повторном введении);

❖пристрастия (лекарственной зависимости — психической и/или физической).

В случае длительного применения ЛС, медленно экскретирующихся, происходит повышение их концентрации в организ­ме. Чтобы избежать кумуляции, следует знать время элиминации лекарственных веществ, прекратить применение препарата при появлении первых симптомов побочного действия.

Для того чтобы получить эффект при развитии толерантнос­ти к ЛС, требуется постоянно увеличивать дозу препарата. Толе­рантность к ЛС бывает двух типов:

❖истинная (врожденная или приобретенная);

Истинная врожденная толерантность наблюдается у некото­рых рас. Инстилляция раствора эфедрина в конъюнктивальный мешок вызывает быстрое расширение зрачка у коренных жителей Кавказа, а у лиц негроидной расы расширение зрачка вообще может не наступить.

Истинная приобретенная толерантность возникает при пов­торном (многократном) введении препарата. Толерантность раз­вивается к различным препаратам, в том числе к барбитуратам, опиатам, нитратам, ксантинам и др. Иногда в клинике толерант­ность может быть желательной. Так, у больных эпилепсией при лечении барбитуратами развивается толерантность к снотворно­му действию, а противоэпилептический эффект не изменяется. Однако в целом толерантность нежелательна.

Относительная толерантность проявляется только при вве­дении препаратов внутрь. В средние века, опасаясь отравления, часто принимали внутрь небольшие дозы ядов. Это приводило к развитию устойчивости к ядам, поступающим лишь этим путем, но не защищало от действия яда, если он поступал в организм иным путем. Такой вид толерантности, вероятно, обусловлен иммунологическими процессами в ЖКТ, предупреждающими всасывание препаратов.

Повторное применение некоторых препаратов может приво­дить к развитию привыкания и лекарственной зависимости. Если прекратить прием вещества, к которому развилось привыкание, учеловека появляется синдром отмены (абстиненции), характе­ризуемый нарушениями психики. ВОЗ определяет лекарствен­ную зависимость как «состояние психики и иногда и физическое состояние человека, являющееся следствием взаимодействия живо­го организма с лекарственным средством и характеризуемое опре­деленными поведенческими и другими реакциями, в число которых входит потребность принимать препарат в течение длительного времени или эпизодически, чтобы получить эффект в отношении психики, а иногда, чтобы избежать дискомфорта при отсутствии препарата в организме».

Состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и такое состояние психики, которое требует периодического или длительного применения препа­рата, называетсяпсихической зависимостью.

При физической зависимости организм достигает такого адаптивного состояния, которое проявляется тяжелыми физи­ческими нарушениями в случае отмены препарата. Тяжелую физическую и психическую зависимость вызывают опиаты и морфиноподобные препараты, алкоголь, барбитураты и др. Пре­параты, вызывающие выраженную психическую, но незначи­тельную физическую зависимость, — это антагонисты опиатов, фенаминоподобные средства (фенамин, метфенамин). К пре­паратам, вызывающим только психическую зависимость отно­сятся кокаин, ЛСД, никотин, кофеин.

Источник

74. Специфичность и селективность действия лекарств. Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов.

Специфичность действия ЛС — способность ЛС вызывать специфический ответ.

Селективность действия ЛС — степень аффинности (сродства) к определенным рецепторам.

Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах составляют спектр их фармакологического действия.

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становиться.

75. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.

Стандартная безопасная мера— определяется какTD₁/ED₉₉(то есть, отношение дозы, которая производит токсическое действиеe1 % популяции к дозе, которая вызывает терапевтический эффект у 99 % совокупности). Этот фактор определяет вероятность 1% летальности. Надежный фактор безопасности полезен, если квантовые кривые доза-эффект не являются параллельными.

76. Тератогенное, эмбриотоксическое, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное действие лекарств.

Тератогенное действие ЛС – токсическое действие на плод сроком с 20-и недель беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями (талидомид).

Эмбриотоксическое действие ЛС – токсическое действие на эмбрион сроком до 6-8 недель беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями.

Фетотоксическое действие ЛС – токсическое действие на плод с 6-8 по 20 неделю беременности, приводящее к рождению детей с различными аномалиями.

Мутагенное действие ЛС – влияние на генетический аппарат с изменением генетического материала (адреналин, цитостатики).

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

77. Несовместимость лекарственных средств.

Фармацевтическая несовместимость может встретиться в процессе изготовления препарата или его хранения, при смешивании в одном шприце, когда происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становиться непригодным для практического использования. Фармакологическая активность препарата снижается, исчезает или появляются новые токсические или неблагоприятные свойства. Фармацевтическая несовместимость может быть связана с химическими, физическими или физико-химическими свойствами веществ (недостаточная растворимость веществ в растворителе, коагуляция лекарственных форм, расслоение эмульсий и т.д).

78. Лекарственные формы.

Лекарственные формы– удобные для практического применения формы, придаваемые лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Делятся в зависимости от консистенции на:

а) жидкие (растворы, настойки, настои, отвары, экстракты, слизи, эмульсии, суспензии, микстуры, линименты)

б) мягкие (мази, пасты, суппозитории, пластыри)

Источник

Селективность лекарственных средств это

Селективность и специфичность действия лекарств.

Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов. Терапевтическая стратегия борьбы с побочными и токсическими эффектами лекарств.

Специфичность – это когда ЛС связывается со строго специфичным ему типом рецептора.

Селективность — это когда ЛС способно связываться с одним или несколькими типами рецепторов более точно, чем с другими.

Более предпочтительно использовать термин селективность, т. к. маловероятно, что любая молекула ЛС может связаться только с одним типом рецепторных молекул, поскольку число потенциальных рецепторов у каждого пациента имеет астрономическое значение.

Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия.

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.

Связи терапевтического и токсического эффектов ЛС на основе анализа рецепторно-эффекторных механизмов:

1) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемые одним и тем же рецепторно-эффекторным механизмом

3) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемый различными типами рецепторов

Терапевтическая стратегия борьбы с терапевтическими и побочными эффектами ЛС:

1. ЛС всегда следует вводить в наименьшей дозе, которая вызывает приемлемый терапевтический эффект

2. Снижение дозы одного ЛС за счет назначения другого ЛС со сходным действием, но через иные рецепторы и с иным профилем токсичности.

3. Селективность действия ЛС может быть увеличена путем управления концентрацией ЛС в районе рецепторов различных отделов организма (местное применение ЛС – ингаляционное применение сальбутамола при бронхиальной астме)

Источник

Фармакодинамика

Фармакодинамика описывает механизмы действия лекарственных средств. После того как лекарства попадают в организм (через рот, кожу, а также с внутримышечной или внутривенной инъекцией), большинство из них поступает в кровоток, распределяется и взаимодействует с органами или тканями-мишенями. Однако в зависимости от свойств или способа введения препарат может действовать только в определенной части тела (например, влияние лекарств, снижающих кислотность желудочного сока, в значительной степени ограничено желудком). Взаимодействие с органом-мишенью обычно оказывает желаемый терапевтический эффект, в то время как взаимодействие с другими клетками, тканями или органами может приводить к развитию побочных реакций.

Некоторые лекарства не отличаются большой селективностью (избирательностью) действия и влияют на различные ткани и органы. Например, атропин, назначаемый для расслабления мускулатуры желудочно-кишечного тракта, может снижать тонус мышц глаз и дыхательных путей, а также уменьшать потоотделение и секрецию слюнных желез. Другие лекарства высокоселективны и воздействуют главным образом на один орган или систему. Например, дигитоксин, который прописывают людям с сердечной недостаточностью, действует прежде всего на сердце, усиливая его насосную функцию. Снотворные препараты влияют на определенные нервные клетки мозга. Избирательность действия нестероидных противовоспалительных средств, к примеру аспирина и ибупрофена, относительна, потому что они оказывают эффект в любом месте, где идет воспалительный процесс.

Откуда лекарство «знает», где именно надо действовать? Ответ будет понятен, если объяснить, каким образом оно взаимодействует с клетками и различными веществами, например ферментами.

Многие лекарственные препараты взаимодействуют (связываются) с клетками посредством рецепторов, находящихся на их поверхности. Большинство клеток имеет целый набор поверхностных рецепторов, с помощью которых разнообразные химические вещества, находящиеся вне клетки (в частности, лекарства и гормоны), влияют на ее функции. Ре­цептор имеет определенную конфигурацию, позволяющую присоединиться к нему только тому лекарству, которое соответствует ей, как ключ замку. Селективность действия лекарственного средства объясняется тем, что оно связывается лишь с определенными рецепторами. Некоторые препараты присоединяются только к одному типу рецепторов, а другие — подобно мастер-ключу — к нескольким.

Природа, создавая рецепторы, конечно же, «не рассчитывала», что когда-нибудь к ним будут присоединяться лекарственные средства. Каждый тип рецепторов имеет свое физиологическое предназначение в организме, но благодаря их существованию возможно применение лекарств. Например, морфин и близкие к нему по действию обезболивающие препараты присоединяются к тем же самым рецепторам в головном мозге, что и эндорфины (естественные химические вещества, вырабатываемые самим организмом и изменяющие восприятие нервных импульсов).

Лекарства, называемые агонистами, связываясь с определенным типом рецепторов, активируют их и, соответственно, усиливают или ослабляют ту или иную функцию клетки. Например, агонист карбахол, присоединяясь к холинергическим рецепторам дыхательных ­путей, вызывает сокращение гладких мышц и сужение бронхов. Другой агонист, фенотерол, присоединяясь к адренергическим рецепторам дыхательных путей, вызывает рас­слабление гладких мышц, приводящее к расширению бронхов.

Лекарства, называемые антагонистами, препятствуют связыванию агонистов с их рецепторами. Антагонисты используют, чтобы блокировать или уменьшить реакцию клеток на присутствующие в организме агонисты определенных рецепторов (обычно нейромедиаторы). Например, антагонист холинергических рецепторов атровент устраняет бронхоконстрикторный эффект (сужение дыхательных путей) нейромедиатора ацетилхолина — естественного передатчика холинергических нервных импульсов.

Агонисты и антагонисты применяют как различные, но дополняющие друг друга средства для лечения бронхиальной астмы. Агонист адренергических рецепторов фенотерол, который ослабляет тонус гладких мышц бронхов, можно использовать вместе с антагонистом холинергических рецепторов атровентом, который блокирует бронхоконстрикторный эффект ацетилхолина. Эти вещества входят в состав комбинированного препарата «Беродуал».

К широко используемым антагонистам относятся бета-адреноблокаторы, например пропранолол. Эти антагонисты уменьшают реакцию сердечно-сосудистой системы на гормоны стресса адреналин и норадреналин. Их назначают для снижения высокого артериального давления, лечения стенокардии и некоторых нарушений сердечного ритма. Антагонисты наиболее эффективны, когда содержание агониста в каком-либо месте резко увеличивается. Так, бета-адрено­блокаторы в дозах, которые незначительно влияют на нормальную функцию сердца, защищают его от внезапных колебаний концентрации гормонов стресса.

Помимо клеточных рецепторов лекарства взаимодействуют с ферментами, которые помогают транспортировать жизненно важные вещества, регулируют скорость химических реакций или выполняют другие транспортные, регулирующие и структурные функции. В то время как препараты, воздействующие на рецепторы, называют агонистами и антагонистами, лекарства, влияющие на ферменты, называют ингибиторами (подавляющими действие) и индукторами. Например, ловастатин (мевакор), используемый для лечения людей с высокой концентрацией холестерина в крови, ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, которая играет основную роль в образовании холестерина в организме.

Большинство взаимодействий между лекарствами и рецепторами или лекарствами и ферментами обратимы, так как через некоторое время препарат подвергается химическому превращению (метаболизму), и рецептор или фермент ­начинают работать, как обычно. Иногда взаимодействие ­необратимо, и эффект препарата сохраняется до тех пор, пока в ор­ганизме не образуется новая порция фермента. В качестве примера можно назвать омепразол (омез, лосек), который ­ингибирует фермент, участвующий в секреции кислоты желудком.

Аффинитет и внутренняя активность

Для действия лекарства важны два качества: аффинитет и внутренняя активность. Аффинитет — это сродство и прочность соединения между лекарством и объектом его действия, будь то рецептор или фермент. Внутренняя активность — мера способности лекарства производить фармакологическое действие после связывания с рецептором.

Лекарства, которые активируют рецепторы (агонисты), имеют оба свойства: они прочно связываются (проявляют аффинитет) со своими рецепторами, а комплекс «рецептор–лекарство» вызывает желаемый ответ в соответствующей системе (имеет внутреннюю активность). Напротив, препараты, блокирующие рецепторы (антагонисты), связываются с ними прочно, но или имеют малую внутреннюю активность, или она совсем отсутствует, и их роль состоит в предотвращении взаимодействия молекул агониста с их рецепторами.

Активность и эффективность

Активность (сила действия) обозначает количество лекарства (обычно выражаемое в миллиграммах), необходимое для достижения его эффекта, например облегчения боли или снижения артериального давления. Если 5 мг лекарства В уменьшают боль так же хорошо, как 10 мг лекарства А, то лекарство В вдвое активнее лекарства A. Большая активность не всегда означает, что одно лекарство лучше другого. При сравнении различных лекарств врачи рассматривают много факторов, в частности их побочные эффекты, потенциальную токсичность, продолжительность действия (и, следовательно, кратность ежедневного приема) и стоимость.

Эффективность обозначает, каков максимально воз­можный терапевтический ответ на действие лекарства. Например, мочегонное средство фуросемид приводит к зна­чительно большему выведению воды и солей с мочой, чем гипо­тиазид. Таким образом, фуросемид имеет бо«льшую эф­фективность, чем гипотиазид. Подобно активности, эффективность — только один из факторов, которые принимают во внимание врачи при выборе наиболее подходящего лекарства для конкретного пациента.

Применение некоторых лекарств в течение длительного времени приводит к толерантности — уменьшению их фармакологического эффекта. Она возникает, когда организм приспосабливается к непрерывному поступлению препарата. В развитии толерантности участвуют два механизма: (1) ускоряется метаболизм (химическое изменение) лекарства (обычно из-за того, что ферменты печени быстрее расщепляют препарат) и (2) уменьшается число рецепторов или их аффинитет к лекарству. Термин «резистентность» используют для описания ситуации, при которой на человека больше не действует антибиотик, антивирусный препарат или химиотерапевтические средства (при лечении онкологических заболеваний). В зависимости от степени толерантности и резистентности, которые развиваются в процессе лечения, врач может увеличивать дозу или назначать альтернативное лекарство.

Многие из используемых сегодня лекарственных средств были созданы в результате экспериментов и наблюдений за животными и людьми. Новейшие подходы к разработке лекарств основаны на определении биохимических и клеточных изменений, вызванных болезнью, и создании химических соединений с определенными свойствами, которые могут предотвращать или исправлять эти расстройства. Даже если новое лекарство доказало свою эффективность, над ним продолжают работать, чтобы улучшить его селективность, активность, аффинитет к рецепторам и терапевтический эффект. При разработке лекарства рассматриваются также другие факторы, в частности, проникает ли оно через кишечную стенку и не разрушается ли в тканях и жидкостях организма.

В идеале лекарство должно усваиваться при приеме внутрь (для удобства самостоятельного использования), всасываться в необходимом количестве из желудочно-кишечного тракта и быть достаточно стабильным в тканях тела, чтобы был возможен однократный прием в течение дня. Лекарственные средства должны быть высокоизбирательны в действии на орган или ткань-мишень и не должны влиять на другие органы (за исключением минимальных или незначительных побочных эффектов). Кроме того, желательно, чтобы у лекарства была высокая активность и степень терапевтического действия, чтобы оно было эффективно в низких дозах даже при тяжелых заболеваниях.

Абсолютно эффективных и безопасных лекарств не существует, поэтому при назначении препарата врач взвешивает потенциальные пользу и вред, ожидаемые от его применения. В то же время многие люди принимают лекарства, не посоветовавшись с врачом, например при лечении легких расстройств сна, болей или кашля при простудных заболеваниях. В этом случае необходимо ознакомиться с аннотацией, вложенной в упаковку лекарства, и точно следовать инструкциям, которые там содержатся.

Источник