Селективное это действие лекарственного средства

Селективное это действие лекарственного средства

Наверно, наиболее распространенной группой препаратов, которую довольно часто используют и относительно здоровые люди, являются нестероидные противовоспалительные нестероидные средства. Их в настоящее время существует огромное количество, причем их действие неодинаково — некоторые больше способны устранять такие проявления воспаления как отек тканей, у других на первый план выступает обезболивающий эффект, третьи снижают температуру тела. Несмотря на такое разнообразие эффектов механизм их действия в целом одинаков.

Однако стоит прочитать инструкцию практически любого из них — хоть Анальгина, Ацетилсалициловой кислоты, Ибупрофена или Диклофенака натрия — и сразу в глаза бросается главное и основное противопоказание — эти препараты нельзя использовать людям с гастритами и тем более с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Причем простого обывателя может поставить в тупик такой парадокс — это противопоказание касается не только таблеток и капсул, которые вроде как могут непосредственно влиять на желудок, но и растворов для инъекций и даже некоторых мазей. Но как нестероидные противовоспалительные средства влияют на слизистую желудка? Для ответа на этот вопрос необходимо разобрать некоторые нюансы механизма действия этой группы препаратов.

Воспаление развивается из-за активизации некоторых ферментов, главный из них — циклооксигеназа (ЦОГ). Если его заблокировать (что и делают нестероидные противовоспалительные средства) то воспаление не будет развиваться. Но у этого фермента есть несколько разновидностей (ЦОГ-1, 2 и 3), причем ЦОГ-2 участвует в воспалении, а ЦОГ-1 отвечает за защиту слизистой желудка. Многие препараты против воспаления «не видят разницы» между этими разновидностями и блокируют их все, тем самым «выключая» защиту желудка. Этим и объясняется опасность применения НПВС при заболеваниях слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Однако медицина не стоит на месте и уже созданы препараты, блокирующую исключительно ЦОГ-2, тем самым эффективно устраняя проявления воспаления и не затрагивая слизистую желудка. Их пока всего несколько, но они уже начинают завоевывать популярность как у врачей, так и у простых обывателей.

Первым из группы так называемых селективных нестероидных противовоспалительных средств является Нимесулид, известный также по торговым названиям Нимесил, Найз, Немулекс. Он выпускается в виде порошка (по 100 и 200 мг в пакетиках) и таблетках по 0,5 гр. У него особенно выражен обезболивающий эффект (сильнее аналогичного у Анальгина), поэтому его активно применяют при зубной и головной болях, болях в спине и других болевых синдромах. Этот препарат очень хорошо переноситься, не вызывает никаких осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, побочным эффектом может быть зуд и покраснение кожи. Единственным противопоказанием к применению Нимесулида является беременность и кормление грудью.

Следующим селективным противовоспалительным препаратом является Мелоксикам (Мовалис, Оксикамокс). Он выпускается в гораздо большем количестве лекарственных форм, чем предыдущий препарат — раствор для инъекций, порошок, таблетки, суппозитории для ректального введения. Обладает сильным противовоспалительным и умеренно жаропонижающим действием. Но Мелоксикам имеет особенность, отличающую его от других селективных НПВС и делающим его незаменимым в ревматологии — он абсолютно не влияет на синтез компонентов суставного хряща (ряд других противовоспалительных препаратов замедляют его образование). Именно поэтому основные показания для применения Мелоксикама — артриты, остеохондроз, спондилит. Противопоказаниями к его применению являются индивидуальная непереносимость (в частности, «аспириновая бронхиальная астма») и беременность.

Замыкает тройку самых распространенных селективных нестероидных противовоспалительных препаратов лекарственное средство Целекоксиб. Он пока выпускается только в виде порошка-гранул и также в основном применяется в основном для лечения воспалительных заболеваний костей и суставов. В отличие от других препаратов этой группы, у Целекоксиба достаточно много противопоказаний — ишемическая болезнь сердца, аллергические реакции, беременность и кормление грудью, печеночная или почечная недостаточность, заболевания сосудов. В связи с большим количеством противопоказаний Целекоксиб применяется достаточно редко.

Несмотря на то, что все эти препараты не влияют на ЦОГ-1 и тем самым не нарушают защитный барьер желудка, ряд специалистов все же не рекомендуют использовать их при острой или кровоточащей язве — возможно осложнение процесса. В остальном же эти препараты возможно в будущем заменят опасные для желудка неселективные НПВС.

К селективным противовоспалительным средствам часто относят и столь известный и распространенный препарат как Парацетамол. Все дело в том, что он избирательно блокирует только ЦОГ-3 (эта разновидность циклооксигеназы отвечает за повышение температуры тела). Именно поэтому у Парацетамола такой выраженный жаропонижающий эффект, но он также не оказывает никакого влияния на слизистую оболочку желудка.

— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»

Источник

Селективное это действие лекарственного средства

Селективность и специфичность действия лекарств.

Терапевтические, побочные и токсические эффекты лекарств, их природа с позиций концепции рецепторов. Терапевтическая стратегия борьбы с побочными и токсическими эффектами лекарств.

Специфичность – это когда ЛС связывается со строго специфичным ему типом рецептора.

Селективность — это когда ЛС способно связываться с одним или несколькими типами рецепторов более точно, чем с другими.

Более предпочтительно использовать термин селективность, т. к. маловероятно, что любая молекула ЛС может связаться только с одним типом рецепторных молекул, поскольку число потенциальных рецепторов у каждого пациента имеет астрономическое значение.

Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия.

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона.

Связи терапевтического и токсического эффектов ЛС на основе анализа рецепторно-эффекторных механизмов:

1) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемые одним и тем же рецепторно-эффекторным механизмом

3) терапевтический и токсический эффекты, опосредуемый различными типами рецепторов

Терапевтическая стратегия борьбы с терапевтическими и побочными эффектами ЛС:

1. ЛС всегда следует вводить в наименьшей дозе, которая вызывает приемлемый терапевтический эффект

2. Снижение дозы одного ЛС за счет назначения другого ЛС со сходным действием, но через иные рецепторы и с иным профилем токсичности.

3. Селективность действия ЛС может быть увеличена путем управления концентрацией ЛС в районе рецепторов различных отделов организма (местное применение ЛС – ингаляционное применение сальбутамола при бронхиальной астме)

Источник

Связь между селективностью НПВП и их эффективностью. Перспективы длительного лечения

С проблемой воспаления сталкивается каждый врач в своей клинической практике. Для того чтобы эффективно помочь пациенту избавиться от боли, сопровождающей воспаление, и ускорить выздоровление, необходимо разобраться в механизмах развития воспалительного процесса и знать о свойствах нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Воспаление — защитная реакция организма на повреждение; в его развитии важная роль принадлежит ферменту циклооксигеназе (ЦОГ). Известны несколько изоформ ЦОГ, сходных по структуре, но выполняющих разные функции и включающиеся в разные фазы воспаления. Так, ЦОГ-1 находится почти во всех здоровых тканях, участвует в синтезе физиологических простагландинов, образующихся в организме в физиологических условиях и регулирующих работу органов. ЦОГ-1 имеет важное значение в инициации процесса воспаления. ЦОГ-2 появляется в очаге воспаления спустя 72 ч после повреждения мембран клеток. Именно она отвечает за синтез провоспалительных простагландинов и регулирует развитие гиперемии, боли, отека, иммунного ответа (табл. 1). ЦОГ-3 находится в гипоталамусе и отвечает за синтез простагландинов в центральной нервной системе. Они ответственны за повышение температуры тела и проведение болевых импульсов и не участвуют в воспалении.

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Присутствует во всех здоровых органах и тканях

Появляется только в очаге воспаления под влиянием цитокинов

Важная роль на начальных фазах воспаления

Важная роль в фазе разрешения воспаления

Основная роль в агрегации тромбоцитов

Не играет роли в агрегации тромбоцитов

Усиливает образование факторов защиты слизистой оболочки ЖКТ*

Усиливает заживление язвы

Несущественное влияние на овуляцию, имплантацию

Существенное влияние на овуляцию, имплантацию, перинатальный нефрогенез

Существенное влияние на родовую деятельность

Компенсаторное влияние на родовую деятельность

*Здесь и далее: ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Для купирования воспаления, как правило, применяют НПВП. Они отличаются между собой по способности угнетать различные изоформы ЦОГ, что определяет их фармакологические эффекты. Чем селективнее НПВП к ЦОГ-2 — тем более выражено противовоспалительное действие, менее выражено влияние на синтез физиологических простагландинов, а значит, более благоприятен профиль безопасности препарата.

НПВП условно разделяют на три группы, исходя из точки их приложения. 1-я группа — неселективные препараты (ибупрофен, диклофенак, индометацин и др.), в большей мере блокирующие ЦОГ-1, нежели ЦОГ-2, и нарушающие образование не только патологических, но и физиологических простагландинов в тканях. Это объясняет их основные побочные эффекты, например язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек. 2-я группа — преимущественно селективные к ЦОГ-2. К ним относят мелоксикам, синтезированный с целью снижения гастроинтестинальной токсичности. 3-я группа — высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы. Их преимущества связаны с резким снижением риска поражения ЖКТ, они проявляют высокую противовоспалительную и анальгезирующую активность. Однако установлено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают частоту кардиоваскулярных осложнений, таких как тромбоз. К высокоселективным ЦОГ-1-ингибиторам относят ацетилсалициловую кислоту, однако ввиду высокой гастротоксичности и других побочных эффектов ее применение как противовоспалительного средства в настоящее время ограничено (табл. 2).

Препарат

ЦОГ-1 (конститутивная)

ЦОГ-2 (индуцибельная)

Ибупрофен и другие неселективные НПВП

Ацетилсалициловая кислота (в низких дозах)

Синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, тромбоцитах, почках

Синтез простагландинов в основном очаге воспаления

Итак, сильное угнетение ЦОГ-1 вызывает гастротоксичность, а высокая селективность в отношении ЦОГ-2 — высокий риск тромбоза. Следовательно, необходимо, чтобы НПВП сбалансированно влиял как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2 (рис. 1) 1 . Как установлено, в терапевтических дозах противовоспалительная активность НПВП примерно одинакова, однако имеются существенные отличия в их безопасности.

Острая боль требует применения неселективных НПВП, поскольку в 1-е сутки в очаге воспаления доминирует ЦОГ-1. Хроническая боль сопровождается активацией ЦОГ-2 и образованием большого количества провоспалительных простагландинов, поэтому акцент смещается на более высокую селективность преимущественно селективных или высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2. В случае хронического воспаления, например при остеоартрите, необходима длительная терапия НПВП. Какой же НПВП будет оптимальным выбором в данном случае, с учетом селективности, эффективности и безопасности? На этот вопрос дают ответ результаты исследования IMPROVE (Impact of Meloxicam on Prescription Regimens in Osteoarthritis Versus Everyday care) 2 . В 6-месячном рандомизированном открытом параллельном клиническом исследовании приняли участие >1300 пациентов с остеоартритом тазобедренных, коленных суставов, суставов позвоночника и кистей. Их разделили на две группы:

• 1-я — 662 пациента, получавших лечение мелоксикамом (Мовалис ® ) в дозе 7,5 мг 1 раз в сутки, но при необходимости дозу увеличивали до 15 мг/сут;
• 2-я — 647 пациентов, получавших любой другой НПВП на выбор врача в терапевтической суточной дозе.

В результате в группе получавших мелоксикам терапевтический успех, который определяли как продолжение лечения исследуемым лекарственным препаратом без приема других НПВП или как отсутствие необходимости продолжения лечения исследуемым препаратом, достигнут у 66,8% пациентов (p 20% достаточно существенна (рис. 2).

Структура неудач в исследовании IMPROVE представлена на рис. 3. Существенная причина тому — нежелательные реакции и недостаточная эффективность препаратов. Сравнение показало, что частота нежелательных реакций и неэффективности мелоксикама почти в 2 раза ниже по сравнению с другими НПВП.

Итак, оптимальный НПВП должен быть умеренно селективным к ЦОГ-2, что обеспечит высокую противовоспалительную, а значит, и анальгезивную активность, а также благоприятный профиль безопасности. Хронический воспалительный синдром требует длительной терапии и применения препарата с минимальными проявлениями побочных эффектов. Этим требованиям в полной мере отвечает мелоксикам (Мовалис ® ), что подтверждено результатами клинических исследований.

Источник

Фармакодинамика

Фармакодинамика описывает механизмы действия лекарственных средств. После того как лекарства попадают в организм (через рот, кожу, а также с внутримышечной или внутривенной инъекцией), большинство из них поступает в кровоток, распределяется и взаимодействует с органами или тканями-мишенями. Однако в зависимости от свойств или способа введения препарат может действовать только в определенной части тела (например, влияние лекарств, снижающих кислотность желудочного сока, в значительной степени ограничено желудком). Взаимодействие с органом-мишенью обычно оказывает желаемый терапевтический эффект, в то время как взаимодействие с другими клетками, тканями или органами может приводить к развитию побочных реакций.

Некоторые лекарства не отличаются большой селективностью (избирательностью) действия и влияют на различные ткани и органы. Например, атропин, назначаемый для расслабления мускулатуры желудочно-кишечного тракта, может снижать тонус мышц глаз и дыхательных путей, а также уменьшать потоотделение и секрецию слюнных желез. Другие лекарства высокоселективны и воздействуют главным образом на один орган или систему. Например, дигитоксин, который прописывают людям с сердечной недостаточностью, действует прежде всего на сердце, усиливая его насосную функцию. Снотворные препараты влияют на определенные нервные клетки мозга. Избирательность действия нестероидных противовоспалительных средств, к примеру аспирина и ибупрофена, относительна, потому что они оказывают эффект в любом месте, где идет воспалительный процесс.

Откуда лекарство «знает», где именно надо действовать? Ответ будет понятен, если объяснить, каким образом оно взаимодействует с клетками и различными веществами, например ферментами.

Многие лекарственные препараты взаимодействуют (связываются) с клетками посредством рецепторов, находящихся на их поверхности. Большинство клеток имеет целый набор поверхностных рецепторов, с помощью которых разнообразные химические вещества, находящиеся вне клетки (в частности, лекарства и гормоны), влияют на ее функции. Ре­цептор имеет определенную конфигурацию, позволяющую присоединиться к нему только тому лекарству, которое соответствует ей, как ключ замку. Селективность действия лекарственного средства объясняется тем, что оно связывается лишь с определенными рецепторами. Некоторые препараты присоединяются только к одному типу рецепторов, а другие — подобно мастер-ключу — к нескольким.

Природа, создавая рецепторы, конечно же, «не рассчитывала», что когда-нибудь к ним будут присоединяться лекарственные средства. Каждый тип рецепторов имеет свое физиологическое предназначение в организме, но благодаря их существованию возможно применение лекарств. Например, морфин и близкие к нему по действию обезболивающие препараты присоединяются к тем же самым рецепторам в головном мозге, что и эндорфины (естественные химические вещества, вырабатываемые самим организмом и изменяющие восприятие нервных импульсов).

Лекарства, называемые агонистами, связываясь с определенным типом рецепторов, активируют их и, соответственно, усиливают или ослабляют ту или иную функцию клетки. Например, агонист карбахол, присоединяясь к холинергическим рецепторам дыхательных ­путей, вызывает сокращение гладких мышц и сужение бронхов. Другой агонист, фенотерол, присоединяясь к адренергическим рецепторам дыхательных путей, вызывает рас­слабление гладких мышц, приводящее к расширению бронхов.

Лекарства, называемые антагонистами, препятствуют связыванию агонистов с их рецепторами. Антагонисты используют, чтобы блокировать или уменьшить реакцию клеток на присутствующие в организме агонисты определенных рецепторов (обычно нейромедиаторы). Например, антагонист холинергических рецепторов атровент устраняет бронхоконстрикторный эффект (сужение дыхательных путей) нейромедиатора ацетилхолина — естественного передатчика холинергических нервных импульсов.

Агонисты и антагонисты применяют как различные, но дополняющие друг друга средства для лечения бронхиальной астмы. Агонист адренергических рецепторов фенотерол, который ослабляет тонус гладких мышц бронхов, можно использовать вместе с антагонистом холинергических рецепторов атровентом, который блокирует бронхоконстрикторный эффект ацетилхолина. Эти вещества входят в состав комбинированного препарата «Беродуал».

К широко используемым антагонистам относятся бета-адреноблокаторы, например пропранолол. Эти антагонисты уменьшают реакцию сердечно-сосудистой системы на гормоны стресса адреналин и норадреналин. Их назначают для снижения высокого артериального давления, лечения стенокардии и некоторых нарушений сердечного ритма. Антагонисты наиболее эффективны, когда содержание агониста в каком-либо месте резко увеличивается. Так, бета-адрено­блокаторы в дозах, которые незначительно влияют на нормальную функцию сердца, защищают его от внезапных колебаний концентрации гормонов стресса.

Помимо клеточных рецепторов лекарства взаимодействуют с ферментами, которые помогают транспортировать жизненно важные вещества, регулируют скорость химических реакций или выполняют другие транспортные, регулирующие и структурные функции. В то время как препараты, воздействующие на рецепторы, называют агонистами и антагонистами, лекарства, влияющие на ферменты, называют ингибиторами (подавляющими действие) и индукторами. Например, ловастатин (мевакор), используемый для лечения людей с высокой концентрацией холестерина в крови, ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, которая играет основную роль в образовании холестерина в организме.

Большинство взаимодействий между лекарствами и рецепторами или лекарствами и ферментами обратимы, так как через некоторое время препарат подвергается химическому превращению (метаболизму), и рецептор или фермент ­начинают работать, как обычно. Иногда взаимодействие ­необратимо, и эффект препарата сохраняется до тех пор, пока в ор­ганизме не образуется новая порция фермента. В качестве примера можно назвать омепразол (омез, лосек), который ­ингибирует фермент, участвующий в секреции кислоты желудком.

Аффинитет и внутренняя активность

Для действия лекарства важны два качества: аффинитет и внутренняя активность. Аффинитет — это сродство и прочность соединения между лекарством и объектом его действия, будь то рецептор или фермент. Внутренняя активность — мера способности лекарства производить фармакологическое действие после связывания с рецептором.

Лекарства, которые активируют рецепторы (агонисты), имеют оба свойства: они прочно связываются (проявляют аффинитет) со своими рецепторами, а комплекс «рецептор–лекарство» вызывает желаемый ответ в соответствующей системе (имеет внутреннюю активность). Напротив, препараты, блокирующие рецепторы (антагонисты), связываются с ними прочно, но или имеют малую внутреннюю активность, или она совсем отсутствует, и их роль состоит в предотвращении взаимодействия молекул агониста с их рецепторами.

Активность и эффективность

Активность (сила действия) обозначает количество лекарства (обычно выражаемое в миллиграммах), необходимое для достижения его эффекта, например облегчения боли или снижения артериального давления. Если 5 мг лекарства В уменьшают боль так же хорошо, как 10 мг лекарства А, то лекарство В вдвое активнее лекарства A. Большая активность не всегда означает, что одно лекарство лучше другого. При сравнении различных лекарств врачи рассматривают много факторов, в частности их побочные эффекты, потенциальную токсичность, продолжительность действия (и, следовательно, кратность ежедневного приема) и стоимость.

Эффективность обозначает, каков максимально воз­можный терапевтический ответ на действие лекарства. Например, мочегонное средство фуросемид приводит к зна­чительно большему выведению воды и солей с мочой, чем гипо­тиазид. Таким образом, фуросемид имеет бо«льшую эф­фективность, чем гипотиазид. Подобно активности, эффективность — только один из факторов, которые принимают во внимание врачи при выборе наиболее подходящего лекарства для конкретного пациента.

Применение некоторых лекарств в течение длительного времени приводит к толерантности — уменьшению их фармакологического эффекта. Она возникает, когда организм приспосабливается к непрерывному поступлению препарата. В развитии толерантности участвуют два механизма: (1) ускоряется метаболизм (химическое изменение) лекарства (обычно из-за того, что ферменты печени быстрее расщепляют препарат) и (2) уменьшается число рецепторов или их аффинитет к лекарству. Термин «резистентность» используют для описания ситуации, при которой на человека больше не действует антибиотик, антивирусный препарат или химиотерапевтические средства (при лечении онкологических заболеваний). В зависимости от степени толерантности и резистентности, которые развиваются в процессе лечения, врач может увеличивать дозу или назначать альтернативное лекарство.

Многие из используемых сегодня лекарственных средств были созданы в результате экспериментов и наблюдений за животными и людьми. Новейшие подходы к разработке лекарств основаны на определении биохимических и клеточных изменений, вызванных болезнью, и создании химических соединений с определенными свойствами, которые могут предотвращать или исправлять эти расстройства. Даже если новое лекарство доказало свою эффективность, над ним продолжают работать, чтобы улучшить его селективность, активность, аффинитет к рецепторам и терапевтический эффект. При разработке лекарства рассматриваются также другие факторы, в частности, проникает ли оно через кишечную стенку и не разрушается ли в тканях и жидкостях организма.

В идеале лекарство должно усваиваться при приеме внутрь (для удобства самостоятельного использования), всасываться в необходимом количестве из желудочно-кишечного тракта и быть достаточно стабильным в тканях тела, чтобы был возможен однократный прием в течение дня. Лекарственные средства должны быть высокоизбирательны в действии на орган или ткань-мишень и не должны влиять на другие органы (за исключением минимальных или незначительных побочных эффектов). Кроме того, желательно, чтобы у лекарства была высокая активность и степень терапевтического действия, чтобы оно было эффективно в низких дозах даже при тяжелых заболеваниях.

Абсолютно эффективных и безопасных лекарств не существует, поэтому при назначении препарата врач взвешивает потенциальные пользу и вред, ожидаемые от его применения. В то же время многие люди принимают лекарства, не посоветовавшись с врачом, например при лечении легких расстройств сна, болей или кашля при простудных заболеваниях. В этом случае необходимо ознакомиться с аннотацией, вложенной в упаковку лекарства, и точно следовать инструкциям, которые там содержатся.

Источник