Рецепторный механизм действия лекарственных веществ
. Механизмы действия лекарственных веществ, их краткая характеристика. Рецепторный механизм действия лекарственных веществ, типы рецепторов. Лекарственные вещества как агонисты (в т.ч. частичные) и антагонисты лигандов. Взаимодействие лекарств со специфическими рецепторами биологически активных веществ. Роль цАМФ, фосфатидилинозитола и других вторичных медиаторов (мессенджеров) в механизмах действия лекарственных средств .
– это способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме человека. Воз можны следующие механизмы действия лекарственных веществ.
1. Физические и физико-химические механизмы. В этих случаях речь может идти об изменении проницаемости и других качеств клеточных оболочек вследствие растворения в них лекарственного вещества или его адсорбции.
2. Химические механизмы. когда лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями тканей или жидкостей организма.
Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток.
Специальные клеточные структуры, обеспечивающие взаимодействие между лекарственным веществом и организмом, называются циторецепторами. Они имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов . Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом начале XX в.
В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.
Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).
Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы.
По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом -способность образовывать комплекс с циторецепторами. В зависимости от выраженности аффинитета лекарственные средства разделяют на 2 группы:
· агонисты — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные агонисты, частичные (парциальные) агонисты
· антагонисты — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они препятствуют развитию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные центры циторецепторов- конкурентные антагонисты.
Циторецепторы классифицируют на 4 типа
2- рецепторы ионных каналов;
3- рецепторы, ассоциированные с G -белками;
4- рецепторы-регуляторы транскрипции.
1- связаны с плазматической мембраной клеток, внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами, внутриклеточный— протеинкиназа. Фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные белки. Примеры циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов,
2- повышают проницаемость мембран для Na + , K + , Са 2+ и С l — , обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов: Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы.
3- Циторецепторы, ассоциированные с G -белками- интегральные мембранные белки, включают внеклеточный N -конец и внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, Внеклеточные и трансмембранные домены участвуют в связывании лигандов и активации циторецепторов.
Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А 2 , С и D , белками ионных каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества — вторичные мессенджеры.
Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ.
Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:
· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков клеток;
· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы, тромбоциты;
Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции — вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол.
Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:
5- HT 2 -рецепторы серотонина;
Источник
Рецепторный механизм действия лекарственных веществ
Цель данной статьи состоит в том, чтобы объяснить механизмы действия лекарств путем объединения эффектов, производимых ими на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях биологического организма. Основное внимание уделено действию на молекулярном и клеточном уровнях, а специфические действия лекарств на ткани и системы организма рассматриваются в соответствующих главах.
Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях:
• молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;
• клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;
• тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;
• системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др.
Для того чтобы понять механизм действия лекарств, необходимо знать, на какие молекулярные мишени действует вещество, природу системы трансдукции (клеточный ответ), типы ткани-мишени и механизмы, посредством которых ткань воздействует на системы организма. Механизмы действия лекарственных веществ нужно рассматривать на каждом из четырех уровней.
В качестве примера можно привести препарат пропранолол — бета-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в сердце:
• на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за действие на бета-адренорецепторы;
• на клеточном уровне пропранолол предотвращает (3-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;
• на тканевом уровне пропранолол предотвращает бета-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;
• на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает бета-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий).
Механизм действия лекарственных средств на четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя этот препарат действует больше на бактерии, чем на ткани человека. Рифампицин — это эффективный препарат для лечения туберкулеза:
• на молекулярном уровне рифампицин связывает (и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;
• на клеточном уровне рифампицин ингибирует синтез РНК в микобактерии и таким образом убивает ее;
• на тканевом уровне рифампицин предотвращает повреждение ткани легких, возникающее вследствие инфекции микобактерии;
• на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вызванную инфекцией микобактерии.
Источник
Механизмы действия лекарственных средств
Механизмы действия лекарственных веществ — это способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основным механизмам действия лекарственных веществ относят :
Механизм прямого химического взаимодействия.
Физический механизм действия. Действие лекарственного вещества связано с его физическими свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др.
Прямое химическое взаимодействие. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом действуют и антациды, вступающие в прямое химическое взаимодействие с соляной кислотой, понижая кислотность желудочного сока.
Мембранный (физико-химический) механизм. Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na + , K + , Cl ־ и др.), определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики и др.
Ферментативный (биохимический) механизм. Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной помпы и др.
Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма.
Рецепторы — это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом.
Медиаторы и лекарственные вещества, активирующие рецепторы и вызывающие биологический эффект, называются агонистами. Лекарственные вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их активации и биологического эффекта, уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов, называются антагонистами. Выделяют также агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин стимулирует опиоидные каппа-рецепторы (поэтому снижает болевую чувствительность) и блокирует опиоидные мю-рецепторы (поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).
Способность веществ связываться с рецепторами обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным.
Выделяют следующие виды рецепторов :
Рецепторы плазматических мембран :
канального типа: Н-холинорецепторы нервного типа, Н-холиноре-цепторы мышечного типа, ГАМК-рецепторы;
рецепторы, связанные с G-белком: α- и β-адренорецепторы, М3-хо-линорецепторы;
рецепторы интегративного типа: NO-рецептор.
Источник
АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (Ч. 1)
Гистамин (греч. histos — ткань) является важнейшим биологически активным амином организма человека, участвующим не только в развитии иммунных и аллергических реакций.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Он выделяется при различных повреждениях, травмах, активирует рецепторы боли и зуда, в желудке регулирует секрецию соляной кислоты и участвует в высвобождении нейромедиаторов в центральной и периферической нервной системе.
Широкий спектр жизненно необходимых процессов обеспечивается гаммой разнообразных проявлений фармакологических эффектов действия гистамина, которые играют важную роль в патогенезе клинической картины многих заболеваний, связанных с вовлечением его в различные биохимические реакции. В организм человека постоянно попадают потенциально опасные вещества, которые могут вызывать развитие множества защитных иммунных реакций, в которых гистамин принимает самое непосредственное активное участие. Он участвует в функционировании внутренних органов и местных защитных реакциях, потребность медиатора возникает при перераспределении кровоснабжения в работе мышц. При введении подопытным животным несколько миллиграммов гистамина в кровь развивается «гистаминовый шок» — падает кровяное давление, повышается проницаемость капилляров, происходит спазм бронхов, удушье, потеря сознания и остановка дыхания.
В главных клетках развития аллергических процессов (тучных клетках, базофилах и др.) медиатор гистамин синтезируется в аппарате Гольджи при декарбоксилировании аминокислоты гистидина, катализируемого гистидиндекарбоксилазой и находится в специальных секреторных гранулах этих клеток в связанном депонированном состоянии с белковым и протеогликановым матриксом. При сенсибилизации происходит повышение проницаемости перигранулярных и цитоплазматических мембран, что приводит к экзоцитозу в окружающую среду биогенных аминов, главным из которых является гистамин. Выделение гистамина, участвующего в аллергических реакциях, может быть весьма значительным.
Эндотелий капилляров под воздействием гистамина выделяет сосудорасширяющие вещества, возрастает приток и/или уменьшается отток крови, приводящий к гиперемии, отечности, покраснению и повышению температуры в данной области. Сильно расширяются капилляры, увеличивается проницаемость стенок мелких сосудов, сокращаются гладкие мышцы, особенно гладкие мышцы бронхов, усиливается миграция лейкоцитов. Под действием гистамина изменяется сократимость миокарда, снижается АД, раздражаются чувствительные нервные окончания, вызывая нередко боль и зуд.
Свое биологическое действие гистамин осуществляет через специфические гистаминовые рецепторы. Различают четыре вида гистаминовых рецепторов: Н1, Н2, Н3, Н4, все рецепторы участвуют в медитации центральной нервной системы (ЦНС).
Н1–рецепторы имеют широкую локализацию в гладкой мускулатуре внутренних органов и в эндотелии кровеносных сосудов. При возбуждении гистаминовых рецепторов I типа в гладких мышцах бронхов возникает повышение их тонуса и бронхоспазм; при возбуждении гладких мышц в сосудах — суживаются крупные сосуды (артерии) и расширяются мелкие, повышаются тонус вен, проницаемость капилляров, возникает отек, угнетается атриовентрикулярная проводимость. При раздражении нервных окончаний возникают зуд, чихание, боль.
Н2-рецепторы локализованы в базолатеральной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка, при активации стимулируется секреция соляной кислоты. Через них осуществляется регуляция деятельности сердца и липидного обмена.
Н3–рецепторы локализованы в нейронах ЦНС, сердечно–сосудистой системе, верхних отделах дыхательных путей, слизистой ЖКТ, при их активации подавляются функции органов, осуществляется регуляция сна и бодрствования.
Н4–рецепторы имеются в ротовой полости, внутренних органах, костном мозге, зернистых лейкоцитах, нейтрофилах и эозинофилах, считается, что они участвуют в регуляции воспалительной реакции. В настоящее время роль гистаминовых рецепторов –Н3, –Н4 активно изучается. Препаратов, обладающих высоким аффинетом к ним, пока не найдено, и поэтому в клинической практике используются только лекарственные средства, блокирующие гистаминовые Н1– и Н2–рецепторы.
При попадании в организм из окружающей среды аллергенов (антигенов): пыльцы различных растений, домашней и бытовой пыли, шерсти, пуха, пера, слюны домашних животных, продуктов жизнедеятельности синантропных микроклещей, тараканов, при укусах кровососущих насекомых и употреблении пищевых продуктов индуцируется цепочка последовательных иммунологических реакций. Аллергены способствуют образованию аллергических антител, принадлежащие к иммуноглобулину Е (IgE), обладающие высоким сродством к специализированным рецепторам на поверхности тучных клеток, базофилов, эозинофилов и фиксируются на них, становясь рецепторами антигенов.
Повторно поступивший аллерген (антиген) перекрестно связывает между собой фиксированные на клетке соседние IgE и клетка получает сигнал к секреции биологически активных веществ, хранящихся в секреторных пузырьках (гистамин, серотонин, простагландины, лейкотриены и др.).
Секретируемые медиаторы воздействуют на другие клетки и ткани и вызывают быстро (через несколько минут) развивающиеся внешние проявления реакции: сокращение гладкой мускулатуры, изменение региональной микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, отек ткани, раздражение периферических нервных окончаний, гиперсекрецию слизистых желез. Характерные проявления, которые создают клиническую картину аллергического заболевания, зависят от того, в каком органе или ткани произойдет встреча аллергена с фиксированными на клетках воспаления IgE антителами.
Гистамин является обязательным участником всех без исключения симптомов аллергических заболеваний, другие медиаторы в меньшей степени участвуют в развитии аллергической симптоматики, но только гистамин опосредует каждый из симптомов.
Классифицируют антигистаминные препараты по поколениям, с учетом продолжительности действия, выраженности фармакологического эффекта и в зависимости от разрешения применения в детском возрасте.
1. Антигистаминные средства I поколения:
1.1. Блокаторы Н1–гистаминовых рецепторов, короткого действия: Дифенгидрамин (Димедрол) — 4–5 ч, Прометазин (Пипольфен) — 4–6 ч,Хлоропирамин (Супрастин) — 4–6 ч;
1.2. Блокаторы Н1–гистаминовых рецепторов, средней продолжительности действия: Хифенадин(Фенкарол) — 6–8 ч, Диметинден (Фенистил) — 8–12 ч, Клемастин(Тавегил) — 8–12 ч;
1.3. Блокаторы Н1–гистаминовых рецепторов, длительного действия:Диметинден (Фенистил 24) — 24 ч, Мебгидролин (Диазолин) — 24–36 ч;
2. Антигистаминные средства II поколения, продолжительность действия 24 ч и более: Цетиризин (Зиртек), Лоратадин(Кларитин),Азеластин(Аллергодил),Левокабастин(Визин Алерджи, Тизин Алерджи);
3. Антигистаминные средства III поколения:
Левоцетиризин (Ксизал), Фексофенадин (Гифаст, Телфаст), Эбастин(Кестин), Дезлоратадин (Эриус) — 24 ч и более.
Важно! Антигистаминные препараты советуют применять во второй половине дня, до наступления максимальной активности гистамина, которая проявляется в вечерние и ночные часы (21–24 ч).
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА I ПОКОЛЕНИЯ
Они отличаются от препаратов других поколений тем, что помимо антигистаминной активности обладают угнетающим влиянием на ЦНС с проявлением седативного и снотворного эффектов. При приеме внутрь препараты быстро всасываются, поэтому обладают коротким латентным периодом, это свойство используется для устранения быстроразвивающихся аллергических реакций.
Длительное применение этих препаратов несколько снижает их фармакологический эффект, развивается привыкание (толерантность). Такие препараты, как Дифенгидрамин (Димедрол), выпускаются в форме суппозиторий ректальных для детей, Прометазин (Пипольфен 2 мл) — в виде раствора для инъекций. Хлоропирамин (Супрастин), Клемастин (Тавегил) и Мебгидролин (Диазолин) в форме таблеток остаются востребованными из-за низкой курсовой стоимости и доступности.
√ Дифенгидрамин (Димедрол) — производное этаноламина, препарат обладает антигистаминным (противоаллергическим) действием, длительность 6–8 ч, оказывает умеренное седативное, снотворное, спазмолитическое, противокашлевое действие.
При местном введении препарат оказывает раздражающее действие, поэтому его нельзя вводить подкожно. 1% Дифенгидрамина раствор д/инъек. 1 мл вводят парентерально (в/в капельно или в/м), внутрь — табл. 30 мг, 50 мг.
При применении препарата необходимо соблюдать осторожность, особенно при выполнении работ, требующих повышенного внимания и быстрых психических реакций, поэтому его не назначают водителям транспорта, авиадиспетчерам и др. Из побочных эффектов наблюдаются сонливость, слабость, неуклюжесть, сухость в полости рта и др.
√ Клемастин (Тавегил, табл. 0,001 г, амп. 2 мл, раствор д/инъек. 1мг/мл) по строению и действию близок к Дифенгидрамину, но превосходит его по активности и продолжительности действия (8–12 ч). Препарат меньше угнетает ЦНС, тормозит экссудацию, формирование отека и уменьшает зуд. Обладает достаточно выраженной антихолинергической активностью, что проявляется в подсушивающем действии на слизистую оболочку носа.
√ Прометазин (Пипольфен) — производное фенотиазина, по силе антигистаминного действия превосходит Димедрол, в меньшей степени оказывает седативное, холино– и адреноблокирущее действие.
Обладает местным раздражающим эффектом, поэтому необходимо также соблюдать меры предосторожности. Назначается внутрь — табл. 25 мг, 50 мг, а также вводят парентерально (в/в капельно или в/м) 2,5% раствор д/инъек., амп. 1 мл, 2 мл.
√ Хлоропирамин (Супрастин, табл. 25 мг, 2% раствор д/инъек., амп. 20 мг/мл) — производное этилендиамина, препарат короткого действия, обладает антигистаминным действием, М-холиноблокирующим и спазмолитическим свойствами, оказывает умеренное седативное действие, поэтому может вызвать вялость, сонливость, сухость во рту и нарушение координации движения.
Детям до года назначают 2–5 мг; от 1 до 5 лет — 5–15 мг и от 5 до 12 лет — 5–30 мг; детям старше 12 лет и взрослым — до 50 мг (1 табл. 25 мг — 2 раза в день).
√ Хифенадин (Фенкарол) — отечественный оригинальный препарат с продолжительностью действия 6–8 ч, по фармакологическому действию несколько отличается от других препаратов. Он не только блокирует Н1–гистаминные рецепторы, но и активирует непосредственно в тканях фермент, разрушающий гистамин, диаминооксидазу (гистаминазу) на 33–45% и уменьшает содержание гистамина в тканях.
Важно! Хифенадин не рекомендуется назначать беременным женщинам в I триместре, в период лактации и при непереносимости препарата.
√ Диметинден (Фенистил) обладает противоаллергическим действием, антибрадикининовым, М–холинолитическим, седативным и противозудным эффектами. Противорвотным действием не обладает. Препарат показан для применения взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше. Выпускается в виде 0,1% раствора во флаконах по 20 мл, дозируется каплями. В 1 мл раствора — 20 капель, до года можно 3–10 кап. 2–3 раза в день, 1–14 лет — 15–20 кап., от 14 лет и взрослым — по 20–40 кап. Выпускается пролонгированная форма (Фенистил 24) в капсулах ретард по 4 мг (одна капсула на ночь), капсулы необходимо глотать целиком, не разжевывая. Курс лечения 10–15 дней. С осторожностью следует применять при повышенном внутриглазном давлении, бронхиальной астме, гипертиреозе, артериальной гипертензии.
Диметинден + Фенилэфрин (Виброцил, капли 15 мл, спрей 10 мл) —комбинированный препарат. В данном препарате фенилэфрин — симпатомиметик, при местном применении оказывает умеренное сосудосуживающее действие (за счет стимуляции α1–адренорецепторов, расположенных в венозных сосудах слизистой оболочки носа), устраняет отек слизистой оболочки носа и его придаточных пазух.
√ Мебгидролин (Диазолин, драже 50 мл, 100 мл) — препарат относится к производным тетрагидрокарболина длительного действия (36–48 ч), лечебный эффект развивается через 15–30 мин. В отличие от препаратов короткого действия практически не оказывает угнетающего влияния на ЦНС, слабо блокирует М–холинорецепторы, не обладает выраженным снотворным и седативным эффектами.
При нарушении целостности драже может оказывать раздражающее действие, поэтому препарат рекомендуют проглатывать целиком, не раскусывая.
Важно! Мебгидролин противопоказан к применению беременным и в период грудного вскармливания.
При применении антигистаминных препаратов, блокаторов Н1–гистаминовых рецепторов могут возникать нежелательные явления: сонливость, ухудшение внимания, слабость, вялость, заторможенность, нарушение координации, снижение работоспособности, нарушение зрения, сухость во рту, тахикардия, нарушение дыхания, головокружение, судороги, изменение аппетита, диспептические нарушения и др. Препараты, обладающие седативным эффектом, которые вызывают сонливость, повышенную утомляемость, не следует назначать лицам, чья работа требует повышенной внимательности.
Источник
