Клинико-фармакологическое обоснование и опыт применения инновационного релиз-активного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций
Опубликовано в журнале:
« СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА » № 2, 2015 Ю.С.Шаповалова
НУЗ Дорожная клиническая больница на ст.Челябинск ОАО «РЖД»
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, представляют существенную угрозу населению из групп риска — пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в то же время охват этих групп вакцинацией против гриппа по-прежнему остается субоптимальным.
Информационный блок
- При подготовке к эпидемическому сезону 2013-2014 гг. в сентябре — декабре 2013 г. вакцинированы 27,8% населения Российской Федерации (в сентябре — декабре 2012 г. -26,4%) [1, 2].
- На 1 декабря 2014 г., по данным Роспотребнадзора, против гриппа вакцинированы более 42,4 млн человек — 29,7% населения [3].
- В структуре ОРВИ этиологическая роль вирусов гриппа не превышает 15-20% в период подъема заболеваемости и составляет 3-5% в октябре — декабре.
- По результатам лабораторного мониторинга в ноябре 2014 г. в РФ преимущественно выделялись вирусы негриппозной этиологии (вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальные, аденовирусы) [3].
- По данным Европейского центра профилактики и контроля заболеваний, за 48-ю неделю 2014 г. было протестировано 889 биологических образцов от больных ОРВИ в 31 стране; 29 (3%) образцов из 12 стран оказались положительными на вирус гриппа [4].
- В 20% случаев при лабораторном тестировании на вирусы острых респираторных инфекций выявляется коинфекция двумя разными вирусами [5].
Противовирусная терапия: проблемы и решения
Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир эффективны лишь в отношении вируса гриппа и имеют ряд ограничений и противопоказаний к применению. К противовирусным препаратам, действующим на конкретные вирусные белки, вирусы в силу своей изменчивости со временем вырабатывают резистентность [6]. Сообщают о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа [7]. В связи с этим актуальным является присутствие в арсенале практикующего врача противовирусных препаратов с разнонаправленным спектром фармакологической активности.
В настоящее время существует огромная потребность в противовирусных препаратах, действующих не на конкретный белок вируса, а на иммунные механизмы противовирусной защиты не только врожденного, но и приобретенного (адаптивного) иммунитета. Ведутся разработка и внедрение в клиническую практику новых противовирусных препаратов, к которым не возникает резистентности вирусов вследствие принципиально отличного механизма их действия [8]. Не менее важны безопасность препарата, сведение к минимуму риска лекарственного взаимодействия и возможность применения у широкого контингента пациентов.
Релиз-активные препараты
С 2011 г. на фармацевтическом рынке присутствует препарат Эргоферон, разработанный специалистами российской научно-производственной фирмы «Материа Медика Холдинг», более 20 лет занимающихся фундаментальными исследованиями в области фармакологии релиз-активных препаратов (фармакологии сверхмалых доз). Сегодня компания является лидером в данном направлении, ее специалисты первыми начали проводить системные исследования так называемых сверхразбавленных растворов. Открытые в ходе исследований феномены легли в основу нового класса лекарственных средств – релиз-активных препаратов, созданных на основе релиз-активных форм антител к эндогенным регуляторам. Выбранная технология производства предусматривает ряд воздействий на исходное вещество, в ходе которых происходит последовательное многократное уменьшение концентрации исходного вещества – получение технологически обработанных разведений. При этом, как было показано в многочисленных воспроизводимых исследованиях, выявляется высокая биологическая активность препарата [9, 10].
Показана способность высоких технологически обработанных разведений взаимодействовать с рядом биологически активных молекул в организме с изменением их активности и в конечном итоге с проявлением эффектов на молекулярном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях.
Эргоферон: фармакологические особенности и основные эффекты
Препарат Эргоферон – комбинация релиз-активных антител к интерферону ИФН-γ, CD4 и гистамину. Препарат показан для лечения ОРВИ разной этиологии, герпес-вирусной инфекции, острых кишечных инфекций вирусной этиологии.
Механизм действия Эргоферона опосредован активацией разных звеньев иммунитета – врожденных и адаптивных защитных иммунных систем организма, что предотвращает риск выработки резистентности вирусов к препарату, вызванной изменчивостью вирусных белков. Фармакологический эффект Эргофе-рона связан с мишенью, которой являются реакции взаимодействия ИФН-γ, Т-хелперов и гистамина с их рецепторами на клетках-эффекторах [12, 13].
Термин «релиз-активность» отражает появление, высвобождение (release) активности в процессе многократного уменьшения концентрации. В результате вещество не исчезает окончательно, а переходит в иную физическую форму — релиз-активную форму вещества, свойства которого не зависят от того, присутствуют в разведении молекулы исходного вещества или нет. Технология производства релиз-активных форм предусматривает применение как твердофазного, так и жидкофазного методов. Релиз-активность ассоциирована с используемыми в технологии многократного разведения жидкими или твердыми носителями — водой, водно-спиртовой смесью или лактозой. Препараты, изготовленные по такой технологии, называются релиз-активными. В ходе их создания концентрация исходного вещества подвергается последовательному уменьшению, в то время как количество носителя на каждом этапе восстанавливается. В результате исходное вещество оказывается в принципиально новых физических условиях и переходит в новую физическую форму, которая в момент своего появления может взаимодействовать с носителем. При исследовании релиз-активности были получены результаты, позволившие разрешить противоречие между наличием у технологически обработанных разведений биологической активности и отсутствием молекул исходного вещества.
Принципиально важным является то, что разведения исходного вещества обладают способностью оказывать непосредственное модифицирующее влияние на исходное вещество, изменять его пространственную структуру и вследствие этого — его физико-химические и биологические свойства. В доклинических исследованиях показано, что сочетанное применение фармакологического препарата и его релиз-активной формы может приводить к уменьшению побочных эффектов первого, в ряде случаев повышается фармакологическая активность лекарственных средств.
Первоначально в качестве модификатора рассматривали релиз-активные разведения самой молекулы, но затем установили высокую модифицирующую активность релиз-активных форм антител к эндогенной молекуле или релиз-активных форм антител к ее рецептору. Модифицирующее действие релиз-активных препаратов специфично и направлено только на исходное вещество или же структурно близкие ему молекулы [11].
ИФН-γ, вырабатываемый профессиональными антигенпрезентирующими клетками (моноциты, макрофаги, дендритные клетки), действует локально и играет важную роль в самоактивации этих и близлежащих клеток, а также в раннем развитии противовирусного ответа, тогда как при развитии адаптивного ответа основным источником ИФН становятся Т-лимфоциты (Т1-хелперы и CD8+-цитотоксические Т-лимфоциты).
Клеточные эффекты ИФН в противовирусном ответе включают стимуляцию распознавания антигена, процессинг и презентацию антигена, активацию защитных механизмов клеток и установление противовирусного статуса эпителиальных клеток, ингибирование пролиферации зараженных клеток и запуск апоптоза, активацию микробицидных свойств макрофагов и клеток натуральных киллеров. Релиз-активные антитела к ИФН-γ повышают количество связавшегося со своим рецептором ИФН-γ более чем на 50% от исходного уровня, что подтверждает не только специфичность действия релиз-активных антител к ИФН-γ, но и доказывает прямое участие рецепторов к ИФН-γ в механизме действия препарата. Кроме того, в серии экспериментов компании Euroscreen S.A. (Госселье, Бельгия) доказано, что релиз-активные антитела к ИНФ-γ повышают выработку эндогенного ИФН-α. Учитывая, что современные вирусы гриппа являются сильными ингибиторами ИФН, комбинированное воздействие через ИФН-α и ИНФ-γ для лечения гриппа предпочтительнее [14–17].
CD4-лимфоциты являются основным звеном противовирусного приобретенного иммунитета и выполняют множественные функции в его развитии. Этому способствуют многочисленные прямые и косвенные клеточные взаимодействия CD4 Т-клеток. Основным медиатором этих взаимодействий при противовирусном иммунитете является ИНФ-γ. Вирус в месте внедрения распознается и поглощается дендритной клеткой, которая обрабатывает его специальным образом и представляет на своей поверхности отдельные белки вируса вместе с белком главного комплекса гистосовместимости. Затем дендритная клетка доставляет вирусный антиген в дренирующие лимфатические узлы, чтобы представить его находящимся там Т-лимфоцитам. В лимфоузле CD4+ Т-клетки распознают антиген на поверхности дендритной клетки, после чего происходит активация Т-хелпера цитокинами, выделяемыми антигенпрезентирующими клетками. Начинается дифференцировка наивных Т-хелперов на подгруппы эффекторных Т-клеток, из которых наиболее изучены Т-хелперы 1-го типа (Тх1) и Т-хелперы 2-го типа (Тх2) [18].
Цитокины Tх1-профиля активируют макрофаги и опосредуют клеточный иммунитет. Цитокины Tх2-профиля регулируют секрецию антител, активацию эозинофилов, ингибируют некоторые функции макрофагов, обеспечивая гуморальный защитный ответ. Популяции Тх1 и Тх2 регулируют друг друга через выделяемые ими цитокины. Развитие Tх1-клеток стимулируют ин-терлейкин (ИЛ)-12 и ИФН-γ, а ингибирует ИЛ-4. Тогда как Tх2 стимулирует ИЛ-4, а тормозит ИФН-γ [8].
Защитное воздействие от разных вирусов цитокинов, вырабатываемых эффекторными CD4+ Т-клетками, может проявляться сразу. ИФН-γ, продуцируемый CD4+ T-клетками, активизирует макрофаги, которые мигрируют к местам вирусной инфекции, устраняют инфицированные вирусом клетки и повышают элиминацию вируса посредством цитокинов в первые дни заболевания, предотвращая проникновение вируса в здоровые эпителиальные клетки.
Тх1 стимулируют развитие CD8+ Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты, являющиеся главным источником ИФН-γ и разрушающие зараженные клетки. Тх1 управляют формированием из CD8+ Т-клеток функциональных клеток памяти, которые хранят информацию о вирусе, чтобы узнать при следующей «встрече». Клеточный цитотоксический ответ против вирусов, вызывающих ОРВИ, важен для успешной борьбы с вирусной инфекцией и развивается на 4–5-е сутки после инфицирования.
Другой классической функцией CD4+ T-клеток является помощь В-клеткам при формировании противовирусных антител. Цитокины Тх2 стимулируют размножение В-клеток, настраивают их на синтез антител против определенного вируса. Специфические противовирусные антитела синтезируются на 6–7-е сутки после начала ОРВИ и участвуют в элиминации вируса. Антитела сохраняют высокий титр длительное время, поддерживая противовирусный иммунитет и препятствуя реинфицированию.
Так, вирусы гриппа А субтипа НswN1, вызвавшего пандемию в 1918 г., циркулировали вплоть до 1957 г. и вызвали достаточно тяжелые эпидемии в 1929 и 1947 г. Минимальная заболеваемость (1,3%) в сезоне 2009–2010 гг. отмечалась среди лиц старше 65 лет. Исследование сывороток крови, взятых у лиц разного возраста, показало, что люди, встречавшиеся с вирусом 1918 г. и его потомками, имели антитела, перекрестно реагирующие с вирусом 2009 г. Показана их генетическая связь (идентичность 55%), тогда как с вирусом 1977 г. – 19%, 1968 г. – 13% [19].
После разрешения инфекции или после удачной вакцинации большинство вирус-специфичных CD4+ T-клеток погибают, сохраняется небольшая популяция для передачи памяти о противовирусном ответе. CD4+ T-клетки памяти вызывают иммунный ответ в первые 48 ч инфицирования, при этом повторный иммунный ответ становится более эффективным, чем первичный, и развивается в ответ на разные типы вирусов, а не только на тот вирус, который привел к формированию CD4+-клеток памяти [15].
Режим дозирования
Внутрь, на один прием — 1 таблетка (не во время приема пищи). Таблетку следует держать во рту, не проглатывая, до полного растворения.
- При назначении препарата детям младшего возраста (от 6 мес до 3 лет) рекомендуется растворять таблетку в небольшом количестве (1 столовая ложка) кипяченой воды комнатной температуры.
- Лечение необходимо начинать как можно раньше, при появлении первых признаков острой инфекции по следующей схеме: в первые 2 ч препарат принимают каждые 30 мин, затем в течение первых суток осуществляют еще 3 приема через равные промежутки времени. Со вторых суток и далее принимают по 1 таблетке 3 раза в день до полного выздоровления.
Для профилактики вирусных инфекционных заболеваний -по 1-2 таблетки в день. Рекомендуемая продолжительность профилактического курса определяется индивидуально и может составлять 1-6 мес.
При необходимости препарат можно сочетать с другими противовирусными и симптоматическими средствами.
Таким образом, Эргоферон в первые 48 ч в ответ на внедрение вируса (при развитии неспецифического иммунного ответа) усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН I класса при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+.
Несколько позже развиваются и цитотоксические клеточные реакции CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов. На этом этапе Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.
Взаимодействие третьего компонента Эргоферона – релиз-активных антител к гистамину с его рецепторами – обеспечивает противоотечный и антиаллергический эффект препарата, проявляющийся в уменьшении выраженности и продолжительности отека слизистых, заложенности носа, чиханья, бронхоспазма и кашля [20]. Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление антигистаминных средств и деконге-стантов. Данное обстоятельство определяет фармакоэкономи-ческие преимущества использования Эргоферона в лечении ОРВИ и снижение риска лекарственных взаимодействий.
В отличие от некоторых других препаратов, позиционируемых как индукторы ИФН (точный механизм действия которых неизвестен и на настоящий момент не может быть воспроизведен), молекулярный механизм действия Эргоферона расшифрован и доказан с помощью метода ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии. Доклинические исследования проведены в специализированных биотехнологических центрах и научно-исследовательских лабораториях России, Бельгии, Великобритании, Нидерландов и США, сертифицированных на проведение доклинических исследований [21, 22].
Оценка эффективности и безопасности
Завершено проведение 3 клинических исследований и продолжается выполнение еще 3 исследований по оценке эффективности и безопасности Эргоферона в лечении ОРВИ/гриппа. Исследования полностью соответствуют требованиям качественной клинической практики и зарегистрированы в международном реестре клинических исследований clinicaltrials.gov.
Таблица.
Разница в длительности госпитализации пациентов, заболевших и не заболевших ОРВИ/гриппом
| Причина госпитализации | Средний койко-день у не болевших ОРВИ/гриппом в течение госпитализации | Средний койко-день у заболевших ОРВИ/гриппом в течение госпитализации | Число пациентов, заболевших ОРВИ/гриппом во время госпитализации |
|---|---|---|---|
| Нестабильная стенокардия | 12,08 | 18,36 | 14 |
| ОИМ | 15,54 | 22,07 | 31 |
| Обострение ХСН | 10,53 | 18,24 | 27 |
Собственный опыт
Пациенты с онкологической патологией
Значимой проблемой является развитие ОРВИ у онкологических пациентов, в том числе находящихся в процессе химиотерапии. Заболевание ОРВИ ведет к отсрочке очередного курса химиотерапии, что ухудшает прогноз. Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель. Сложность лечения ОРВИ у этой категории пациентов заключается в том, что большинство препаратов для фармакотерапии онкологических заболеваний являются гепатотоксичными, и некоторые противовирусные препараты метаболизируются в печени и имеют риск развития лекарственной гепатотоксичности. Это обстоятельство резко ограничивает выбор противовирусной терапии ОРВИ. Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в эксперименте показано, что использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. В условиях экспериментальной модели меланомы В-16 продемонстрировано отсутствие усиления роста и метастазирования на фоне курсового введения релиз-активных антител к ИФН-γ крысам, что позволило сделать вывод об отсутствии гиперпродукции ИФН-γ, так как известно, что данный цитокин приводит к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии [23]. Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, и отсутствие в официальной инструкции данного препарата противопоказаний к приему у онкологических больных, Эргоферон может, по-видимому, использоваться для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями [24].
В клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями в течение эпидемических сезонов зима – весна 2013 г. и октябрь 2013 г. – весна 2014 г. Как показывают наши наблюдения с 2011 г., у пациентов со злокачественными новообразованиями спорадические случаи заболеваний ОРВИ начинаются до общего подъема заболеваемости. Среди 257 пациентов, которым во время госпитализации был поставлен диагноз ОРВИ с февраля 2011 г. по апрель 2014 г., 134 (52%) человека имели солидные опухоли.
Симптомы ОРВИ развивались на 3–16-й день госпитализации. Учитывая актуальность проблемы в связи с отсрочками курсов химиотерапии и вероятным продлением сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В данный протокол включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. В течение эпидемических сезонов январь – апрель 2013 г. и октябрь 2013 г. – апрель 2014 г. у 51 больного со злокачественными солидными новообразованиями при установке диагноза ОРВИ/грипп в стационаре применялся Эргоферон в монотерапии (у 37 больных) или в комбинации с римантадином (у 14 пациентов). Ни один из этих больных не был вакцинирован от гриппа в данном эпидемическом сезоне. Противовирусную терапию назначали в течение 48 ч от начала проявления симптомов простуды. У всех этих пациентов наблюдалось выздоровление от ОРВИ через 5–9 дней лечения. Неблагоприятных лекарственных реакций не развилось ни у кого из пролеченных больных.
Пациенты кардиологического профиля
Накоплен опыт назначения Эргоферона 72 пациентам, кардиологического отделения (госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности) в связи с развившейся у них респираторной инфекцией, в течение эпидемических сезонов зима – весна 2013 г. и октябрь 2013 г. – весна 2014 г.
Симптомы ОРВИ развивались на 5–11-й день госпитализации. Противовирусную терапию назначали в течение 48 ч от начала проявления симптомов простуды. В качестве противовирусных препаратов назначали Эргоферон в монотерапии (46 больных), Эргоферон в комбинации с римантадином (21 человек), Эргоферон в комбинации с осельтамивиром (3 больных) или Эргоферон в комбинации с занамивиром (2 больных). У всех этих пациентов наблюдалось выздоровление от ОРВИ через 5–10 дней лечения.
Неблагоприятных лекарственных реакций не развилось ни у одного из пролеченных больных. Пациентов выписывали только после выздоровления от ОРВИ/гриппа.
Разница в длительности госпитализации пациентов, заболевших и не заболевших ОРВИ/гриппом, представлена в таблице. Как видно из представленных в таблице данных, длительность госпитализации увеличивается при присоединении в период госпитализации ОРВИ/гриппа у больных с нестабильной стенокардией на 6,28 койко-дней, у больных с ОИМ – на 6,53 койко-дня, у больных с обострением ХСН – на 7,71 койко-дня.
Наибольшее увеличение продолжительности госпитализации наблюдалось у пациентов с обострением ХСН. У этой категории больных ОРВИ/грипп имеют склонность к затяжному течению. С учетом количества лекарственных препаратов, применяемых по поводу основного кардиологического заболевания, при лечении присоединившегося ОРВИ актуально назначение безопасной противовирусной, иммуномодулирующей терапии без возникновения риска неблагоприятных межлекарственных взаимодействий и без снижения эффективности терапии как основного заболевания, так и сопутствующей ОРВИ.
Выводы
Учитывая результаты, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях, Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, что может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов, особенно при вирусной коинфекции. Однако нужно помнить о необходимости как можно более раннего начала лечения ОРВИ для быстрого купирования клинических симптомов и достижения успеха терапии.
Источник
