Разработка технологии лекарственных препаратов

Основы фармацевтической технологии: понятие, особенности, цели и задачи

С помощью химических лекарственных средств человек излечивает разного рода болезни уже очень давно. Такие препараты изготавливались еще врачами древнего Востока. К примеру, в Китае во II веке нашей эры для лечения могли использоваться средства на основе серы, меди, железа, ртути. Сегодня препараты, изготавливаемые с применением химических веществ, распространены очень широко. Лечение практически всех заболеваний производится с использованием именно таких средств.

Определение

Фармацевтической технологией называют раздел науки, занимающийся разработкой способов получения разного рода лечебных, профилактических, диагностических и реабилитационных препаратов в виде лекарственных средств либо терапевтических систем. Слово techne с греческого переводится как «умение, искусство». Logos при этом означает «наука».

Слово pharmakon — это по-гречески «лекарство». То есть выражение «фармацевтическая технология» дословно можно перевести как «наука об искусстве приготовления лекарств».

Развитие в древности

Лечить людей с использованием специально изготовленных химических средств доктора начали еще во II в. н. э, а, возможно, даже и раньше. Однако настоящий расцвет врачебной химии, или, как ее тогда называли, «ятрохимии», пришелся на период с середины XVI до середины XVII века. Основателем этой науки считается Парацельс. Этот ученый считал, что без знания химии эффективно лечить людей невозможно. Парацельс первым классифицировал металлы и провел испытания многих лекарственных средств.

Изначально разного рода препараты врачи изготавливали только самостоятельно. Однако уже к концу XVI века производство лекарств переместилось в аптеки. В Москве, к примеру, первая такая народная торговая точка открылась в 1673 г. В те времена право на изготовление лекарств имели не только аптекари, но и цирюльники.

Фармация в XIX-XX вв

В последующие годы врачебная химия развивалась семимильными шагами. В XIX в, к примеру:

впервые начали выпускать таблетки;

изобрели твердые желатиновые капсулы;

разработали препараты для подкожных впрыскиваний;

разработали методы стерилизации фильтрованием и паром;

начали использовать хлорид натрия 0.9% в качестве физиологического раствора.

В XX в. были открыты антибиотики и началось производство препаратов по методам биотехнологии. Позднее были изобретены еще более совершенные лекарства и методы их изготовления.

Термин «Фармацевтическая технология»

Изначально врачебная химия называлась ятрохимией. Позднее из всего комплекса таких наук выделилась фармакогнозия. Далее эту отрасль начали называть фармацией. Долгое время изучение и разработка технологий изготовления лекарств считалась курсом практических работ. Позднее эту науку отнесли к фармацевтической химии.

В начале XX в. количество способов приготовления лекарств значительно расширилось. Поэтому на I съезде по фармацевтическому образования в 1924 г. в СССР было принято решение о присвоении этой отрасли науки названия «Технология галеновых препаратов и лекарственных форм». Это был важный этап в развитии и становлении этого направления.

Однако позднее ученые начали заниматься разработкой таких лекарственных форм, как липосомы, макрорегулярные средства, магнитоуправляемые препараты и пр. В результате выбранное в 20-х годах прошлого века название перестало отражать суть и содержание дисциплины. Поэтому отрасль была переименована в «Фармацевтическую технологию».

Цели и задачи

Основной задачей этой науки является выявление химических, механических, физических закономерностей с целью использования их в производстве лекарств.

На настоящий момент ученые этой специализации занимаются:

совершенствованием имеющихся способов изготовления лекарств;

созданием новых методик производства препаратов с учетом последних достижений смежных наук.

Также одной из целей и задач фармацевтической технологии является поиск новых вспомогательных веществ, способных улучшить имеющиеся лекарства, сделать их более эффективными с минимумом побочных эффектов. Помимо этого, ученые такой специализации занимаются:

изучением стабильности лекарств и установлением срока их годности;

изучением эффективности технологических процессов производства таких средств.

Изучает фармацевтическая технология растворы, порошки, таблетки, предназначенные для лечения, профилактики, диагностики. Определяя эффективность методик изготовления препаратов, ученые этой специализации учитывают такие факторы как себестоимость, качество продукции, расход сырья, трудозатраты.

Значение фармацевтической технологии как науки в современной медицине очень высоко. Ведь лекарственные препараты для лечения больных врачи используют в 90% случаев. Такие средства применяются практически во всех областях медицины. Используют их терапевты, хирурги, гинекологи, травматологи и т. д.

Основные термины

Главными понятиями фармацевтической технологии являются:

лекарственные средства — вещества либо их смеси, используемые для диагностики, профилактики, лечения заболеваний либо изменения состояния организма;

лекарственные формы — придаваемое средствам состояние, удобное для применения (таблетки, растворы, капсулы);

лекарственные вещества — биологически активные компоненты, используемые при изготовлении ГЛС (содержимое лекарственных средств);

препараты — продукт, изготавливаемый из лекарственных средств в удобном для применения состоянии.

За все время существования фармацевтической технологии эти термины претерпевали значительные изменения. К примеру, изначально готовые препараты назывались в мире просто лекарствами. Этот термин очень широко использовался в том числе и в России. Но позднее, по согласованию с другими странами, у нас в стране начало применяться название «лекарственный препарат».

Сегодня все представленные в списке термины являются основой фармацевтической технологии как научной дисциплины.

Направление биофармация

В середине прошлого века при оценке качества лекарств основное внимание обращалось только на такие факторы, как его цвет, запах, масса, объем. Однако позднее было замечено, что препараты одного состава, выпущенные разными производителями, могут значительно различаться по эффективности. В результате возникло новое направление фармацевтической технологии, изучающее зависимость действенности готовых лекарств от различных факторов — биофармация. На настоящий момент именно эта отрасль является научной основой поиска способов создания и изготовления новых лекарственных средств. Биофармация изучает зависимость эффективности препаратов от:

химической природы действующего вещества и его концентрации;

физического состояния лекарственного вещества (форма кристаллов, наличие/отсутствие заряда на поверхности частиц и пр.);

химической природы и концентрации вспомогательных веществ, способа введения, лекарственной формы;

методики изготовления и применяемого оборудования.

Изготовление медицинских средств

Еще одно направление фармацевтической технологии — технология лекарственных препаратов. Эта наука охватывает переработку сырьевых ресурсов, а также химический синтез соединений для создания биологически активных веществ, ферментов и пр. с целью изготовления медицинских и ветеринарных средств.

Перспективы

На настоящий момент фармацевтическая технология считается одной из самых сложных научных дисциплин. Для правильной оценки и понимания процессов и особенностей производства лекарственных средств необходимы знания в таких областях, как химия, физика, микробиология, фармакокинетика, биофармация и пр. Наука продолжает активно развиваться, и новые технологические решения, появляющиеся в ее рамках, сразу же становятся ступенью для следующих открытий.

Для создания фармацевтических препаратов технологии могут использоваться, как и известно, разные. Методы и принципы производства лекарств в XXI веке, в сравнении с XX, претерпели значительные изменения. Конечно же, обычные таблетки, капсулы и растворы выпускаются и в наше время. Однако на методики производства фармакологических средств в XXI в. оказало большое влияние открытие и разработка СДЛ — новых способов доставки лекарств на основе нанотехнологий.

К примеру, в фармацевтической производственной технологии уже сегодня известны такие, к примеру, носители, как:

Для прогнозирования и оптимизации процессов производства лекарственных средств сегодня широко применяется такая методика, как математическое планирование эксперимента. Эта технология позволяет создавать модели, с помощью которых можно выявлять наиболее приемлемые производственные режимы изготовления препаратов. Это позволяет снизить себестоимость последних и одновременно улучшить качество.

Особенности

Первоочередными проблемами современной фармацевтической технологии считаются:

повышение растворимости труднорастворимых веществ в липидах и воде;

увеличение стабильности гетерогенных и гомогенных систем;

продление времени действия лекарственных препаратов;

создание средств направленного действия с определенными фармакокинетическими свойствами.

При разработке химико-фармацевтических препаратов технологии современные ученые используют, помимо всего прочего, на основе последних достижений таких наук, как коллоидная химия и химия полимеров. Эти направления сегодня также развиваются очень активно.

В настоящее время разрабатываются и совершенствуются новые методы сушки, экстракции, микрокапсулирования веществ. Также ученые занимаются созданием современных технологий анализа эффективности лекарств. В результате препараты, поставляемые сегодня в клиники и аптеки, становятся все более действенными и безопасными в применении.

Источник

Как создать препарат в лаборатории и перенести его в производство

Все мы ходим в аптеку и покупаем лекарства: таблетки, порошки, мази, растворы и многие другие формы лекарственных веществ. Но мало кто знает, как происходит создание лекарств и какой путь необходимо пройти от научной разработки в руках ученого до получения регистрационного досье на готовый препарат.

Разработка и создание лекарственных препаратов проходят при финансовой поддержке различных государственных и коммерческих структур (фондов) в соответствии с утвержденными приоритетными направлениями развития науки, технологий и техники в Российской Федерации, согласно перечню (указ президента России от 7 июля 2011 года №899). Одним из таких направлений являются «Технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний».

Терапия и диагностика онкологических заболеваний — одно из приоритетных направлений. Многие ученые работают над созданием новых низкомолекулярных веществ для химиотерапии, получением новых аналогов уже существующих препаратов для преодоления возникающей резистентности опухолевых клеток, а также созданием новых лекарственных форм препаратов для улучшения биодоступности активного компонента и уменьшения побочных эффектов. В последние годы широко развивается направление адресной доставки препаратов — например, на основе антител.

Нашей научной группой под руководством члена-корреспондента РАН, профессора, доктора химических наук Евгения Северина разработан универсальный подход к созданию препарата для адресной доставки в злокачественные новообразования. Данный метод заключается в синтезе наночастиц, содержащих активное вещество, с последующей конъюгацией векторной молекулой — белка, способного связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Предварительные исследования показали многообещающие результаты, проведенные доклинические испытания подтвердили, что разработанный прототип препарата обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с аналогом, представленным на рынке. Суммируя опыт проведения таких исследований, мы можем описать стандартный протокол проведения исследований при разработке нового препарата и оформления нормативной документации.

Каков же общий путь исследований, позволяющих провести доказательную базу эффективности и безопасности нового препарата, и какое количество времени для этого необходимо? После проведения этапов разработки подхода создания препарата и проведения предварительных экспериментов для доказательства его эффективности коллективом оформляется заявка для участия в конкурсе для предоставления финансирования на проведение доклинических испытаний. Стандартный грант предоставляется на три года, по результатам выполнения которого у группы исследователей, выполняющих данную работу, будет готовый прототип препарата, изучена его эффективность, безопасность и оформлены все необходимые нормативные документы, на основе которых формируется досье и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России.

Первое, что необходимо сделать при разработке нового препарата,— проведение обширного литературного и патентного поиска в близких и смежных областях, чтобы избежать «изобретения велосипеда». Если патентная чистота подтверждена, можно приступать к экспериментальной работе.

В полученном гранте на проведение доклинических испытаний прописан календарный план и список этапов, которые необходимо выполнить, а затем подготовить отчетную документацию. Все этапы регламентированы соответствующими нормативными документами. Настольными книгами для специалистов являются «Государственная фармакопея Российской Федерации» и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А. Н. Миронова. В фармакопее прописаны все требования и нормы к разрабатываемым препаратам, какие виды исследования необходимо провести для подтверждения состава, структуры и свойств будущего лекарства или новой лекарственной формы (порошки, таблетки, растворы и пр.). В руководстве по проведению доклинических исследований подробно изложено, как необходимо проводить доклинические испытания, чтобы исследование было стандартизировано: выбор вида животных, их количества, кратность введения, дозы и пр.

Для проведения такого широкого спектра исследований необходимо соответствующее количество будущего препарата. В лабораторных условиях обычно отрабатывают технологические режимы и оптимальные параметры получения — от температурного режима до масштабирования процесса — и изучают влияние этих параметров на свойства получаемого продукта. По оптимизированным условиям пишут лабораторный регламент, где четко описано, как именно и при каких условиях необходимо проводить каждый этап получения препарата и что должно быть на выходе, вплоть до учета потерь производства. Лабораторный регламент является официальным нормативным документом, на его основе составляют опытно-промышленный и промышленный регламенты. Для последних двух необходима специальная производственная площадка, аттестованная под изготовление похожего продукта, как и разработанный препарат (рекомбинантные белки, вакцинные препараты, противоопухолевые препараты и т. д.). Необходимо перенести лабораторную технологию получения продукта в больший масштаб на промышленное оборудование, отработать регламентированный процесс получения и оптимизировать технологию с учетом новых объемов. Таким образом, на промышленных производственных площадках по опытно-промышленному и промышленному регламенту получают опытные партии препарата, которые затем необходимо проверять на соответствие всем показателям, которые были установлены разработчиками после получения оптимальной партии по лабораторному регламенту. Все требования к полученному препарату описаны в нормативном документе — фармацевтической статье предприятия (ФСП).

ФСП пишут по тем методам, с помощью которых анализируют полученный препарат в соответствии с государственной фармакопеей. Для включения метода в ФСП необходимо использовать либо стандартизированные методы, приведенные в фармакопее, либо валидированные методы, которые были использованы, но отсутствуют в фармакопее или отличаются по условиям проведения от описанных. Чем больше активных (целевых) и вспомогательных компонентов в препарате, тем больше методов содержит ФСП. Необходимо провести количественный анализ активного компонента и примесей, полный качественный анализ, а также подтвердить сохранение функциональной активности основного компонента.

Зачем нужна фармацевтическая статья предприятия? В технологическом процессе получения препарата могут возникнуть непредвиденные неполадки на какой-либо стадии производства. Для выявления несоответствия продукта (брака производства) необходимо проводить анализ каждой партии. Если была получена бракованная партия, ее можно будет легко выявить, проведя все анализы и сравнив с установленными нормами в ФСП.

После получения опытных партий необходимо изучить стабильность полученного препарата, чтобы доказать, что за указанный промежуток времени (срок годности) не происходит никаких существенных изменений и свойства будущего лекарства остаются неизменными. Стандартный срок хранения лекарственных средств — от полугода до трех лет. Для противоопухолевых препаратов — два года. Для конкурентоспособности и рентабельности будущего лекарства необходимо придерживаться таких же сроков годности, а также ориентироваться на аналоги. Однако ждать два года, чтобы узнать, стабилен ли препарат и проходит ли он по всем нормам и стандартам, нет необходимости. Существуют протоколы, описанные в фармакопее (ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств»), позволяющие сократить период исследования до года и даже шести месяцев, используя более агрессивные условия исследования. Если препарат по всем показателям сохраняет количественные, качественные и функциональные характеристики, указанные в ФСП, следующий этап — проведение доклинических исследований на животных. На все перечисленные стадии оформляют нормативные документы: регламенты на производство, отчеты о валидации, акты наработки, ФСП, протоколы анализа партий, подтверждающие соответствие полученного продукта описанному в документах.

Для изучения безопасности и эффективности полученного препарата на лабораторных животных утверждается план доклинических исследований, в котором перечислены все этапы исследования и их последовательность. План и модели проведения исследований составляются в зависимости от типа разработанного препарата и описаны в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Для оформления регистрационного досье необходимо провести полные доклинические исследования: исследование нескольких видов токсичности (общетоксическое действие, аллергизирующие свойства, иммунотоксическое действие, репродуктивная токсичность и др.), эффективности действия (например, противоопухолевый эффект нового препарата в сравнении с аналогами), изучить фармакокинетику. Все полученные данные обрабатывают статистически и оформляют в нормативный документ — отчет о доклинических исследованиях с прикреплением первичных результатов. На основании полученных данных, в случае если препарат обладает эффективностью и при этом безопасен для применения, разработчики пишут план проведения первой стадии клинических испытаний, проект инструкции по применению и проект брошюры исследователя. Из составленных документов формируется регистрационное досье, которое и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России с другими сопутствующими документами.

До последнего этапа, описанного в данной статье, доходят немногие разработки. Путь от научной идеи до регистрации может занимать от трех лет до десятилетий. При наличии оформившейся идеи, прошедшей предварительные фундаментальные исследования, все описанные этапы исследования можно провести за три-пять лет. А дальше препарат ждет еще более сложный, но не менее интересный путь: клинические испытания, регистрация, производство и выход на рынок — при условии наличия хороших результатов на этапе клинических испытаний.

Елена Никольская, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБХФ РАН

Источник