Разработка новой лекарственной формы

Фармакология. Инновационные лекарственные формы

Новые аудиокурсы повышения квалификации для педагогов

Слушайте учебный материал в удобное для Вас время в любом месте

откроется в новом окне

Выдаем Удостоверение установленного образца:

СМОЛЕНСКОЕ ОБЛАСТНОЕ Государственное БЮДЖЕТНОЕ

ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ образовательное учреждение

«Вяземский медицинский колледж имени Е.О. Мухина »

Тема: «Инновационные лекарственные формы и способы их изыскания»

Выполнил: студент 32Ф гр.

Волков Данила Юрьевич

Грибова Наталья Геннадьевна

2019/2020 учебный год

Новые лекарственные формы до того, как появиться в аптеках проходят сложный и длительный процесс создания. После проведения экспериментального этапа разработки, связанного с поиском биологически активного соединения, создания устойчивой лекарственной формы, подбора оптимальных схем дозирования, проводят опытную наработку препарата и его биофармацевтические испытания. После этого отрабатывают все нужные регламенты и создают фармакопейные статьи, препарат тщательно проверяют, стандартизуют и контролируют в фармакопейном комитете. Проводят широкие фармакологические исследования и клинические испытания, организуемые в фармакологическом комитете, в результате данных мероприятий решается вопрос о запуске препарата и применение его в медицинской практике.

К моменту выведения нового препарата на фармацевтический рынок нужно тщательно ознакомиться с официальной информацией по препарату и основываясь на сумме фармакологических знаний, умело пользоваться ими на практике при отпуске лекарственных препаратов.

Инновационные лекарственные формы

Помимо традиционных лекарственных форм (ЛФ), характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества (ЛВ), существуют ЛФ с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения ЛВ.

Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики.

Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменьшить кратность введения, а также повысить комплайнс, или приверженность больных к лечению.

Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля процесса поступления ЛВ в организм с возможностью влияния и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации ЛВ в плазме крови или тканях в течение длительного времени.

Непосредственными задачами при создании новых систем и средств доставки ЛС являются:

• повышение биодоступности ЛС;

• обеспечение пролонгированного терапевтического эффекта ЛС;

• обеспечение целенаправленной доставки ЛС к фармакологической мишени.

Для реализации этих задач создаются ЛФ с модификацией скорости и места высвобождения ЛВ, разрабатываются новые системы и средства целенаправленной доставки ЛС.

ЛФ с модифицированным высвобождением имеют самое широкое применение в кардиологии (антагонисты кальция, нитровазодилататоры, антиаритмические препараты, тромболитики), онкологии (противоопухолевые средства), пульмонологии (противоастматические средства), эндокринологии (инсулины), гинекологии (контрацептивы), офтальмологии и др. Они представляют собой пероральные, парентеральные, имплантационнные, ингаляционные, трансдермальные ЛФ, а также ЛФ для локального применения (например, глазные).

Для создания современных систем доставки ЛС разрабатываются специальные технические средства и устройства (дозирующие насосы и устройства, автоматические портативные системы введения, микроиглы и т.п.).

Так, в 1990е годы были разработаны ингаляционные средства доставки (небулайзеры), в начале ХХI в. – автоматические системы для непрерывного введения инсулина.

Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением

Существует несколько подходов к классификации ЛФ с модифицированным высвобождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.

По технологии создания различают три типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

• монолитные (матриксные) системы;

• резервуарные (мембранные) системы;

• насосные (осмотические) системы.

Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физико — химические свойства.

Гидрофильный матрикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается ЛВ.

Резервуарная систе ма состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высвобождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой “нулевого порядка”.

Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с ЛВ.

Механизм высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы

Различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими, электромагнитными силами и др.

ЛВ может высвобождаться спомощью диффузии в растворимых системах, а также через полупроницаемую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации.

Осмотическая система обеспечивает высвобождение ЛВ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, окруженном полупроницаемой мембраной. Высвобождение ЛВ возможно под действием электромагнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс соответствующих материалов.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением

Пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, и эти формы характеризуются самым большим многообразием.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением включают не только ЛФ, обеспечивающие замедленное, или пролонгированное, высвобождение, но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки.

Технологии быстрорастворимых/быстрораспадающихся ЛФ (БРЛФ) были созданы для решения проблем, связанных с глотанием твердых веществ и жидкостей. Целевой популяцией для использования БРЛФ.

Являются пожилые больные, дети и пациенты с рядом состояний и заболеваний, которые сопровождаются затруднением или невозможностью глотания или запивания ЛС водой (рецидивирующая рвота, особенно на фоне химиотерапии, психические заболевания, лежачие больные и др.).

БРЛФ растворяются в полости рта под действием слюны в течение 2–60 с и не требуют запивания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе преимущества обычных таблеток и жидких форм (позволяя точно дозировать ЛС в отличие от последних).

Преимуществами ЛФ для полости рта являются:

• устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛС в печени с увеличением системной биодоступности;

• предупреждение разрушения ЛС в ЖКТ под действием кислоты и пищеварительных ферментов;

• быстрое начало действия;

• повышение комплайнса пациентов (ЛФ более удобны в приеме – не требуют запивания и проглатывания).

Недостатки ЛФ для полости рта различны в зависимости от того, какой эффект необходимо достигнуть – локальный или системный.

Недостатками ЛФ, применяющихся с целью локального действия, являются неодинаковое распределение ЛС в слюне и ротовой полости, а также быстрая элиминация ЛС из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и требовать увеличения частоты приема препарата. Главным недостатком ЛФ для полости рта, применяющихся для получения системного эффекта, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности ЛС.

Сублингвальные и буккальные ЛФ Сублингвальные ЛФ существуют в виде быстрораспадающихся таблеток или мягких желатиновых капсул, содержащих жидкие формы ЛВ. Сублингвальные ЛФ создают высокие концентрации ЛВ в сублингвальной области.

Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, по этому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Строение буккальных ЛФ мало отличается от общих типов пероральных систем доставки . Было изучено буккальное применение многих ЛС – анальгетиков, гормонов, антибиотиков, кардиоваскулярных препаратов и др.

Источник

Предмет, задачи фармакологии. Этапы создания новых лекарств

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ И МЕТОДОЛОГИЯ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакология (от греч. pharmacon – лекарство, яд; и logos — учение) – наука о взаимодействии лекарственных веществ и организма.

Основными задачами фармакологии является создание и обоснование рационального применения новых лекар­ственных средств, и изучение новых свойств уже извест­ных лекарственных препаратов.

Фармакология является самостоятельной наукой и со­ставной частью современной терапии, она выполняет роль связующего звена между теоретическими знаниями и практической областью медицины. Являясь областью активного информационного обмена между естественно­научной основой медицины – биологией, химией, фи­зиологией, морфологией и специальным медицинским знанием — терапией (клиническими дисциплинами), фи­тотерапией, фармацией, токсикологией, фармакология дает почувствовать огромную взаимную пользу одного знания для другого.

Фармакология имеет большое общебиологическое зна­чение. Раскрытие механизмов действия лекарственных веществ помогает расширить представления о химичес­кой сущности процессов, происходящих в живых клет­ках, механизмах регуляции функций систем организма. В этом случае лекарственные вещества выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить на­личие, направленность и выраженность ответных реак­ций со стороны клеток, тканей, органов и систем.

Вначале на экспериментальных животных, а затем в организме человека фармакология изучает взаимодей­ствие веществ любого происхождения с биологическими системами на различных уровнях организации: молекуляр­ном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, на уровне функциональных систем и целостного организма.

В фармакологии, как в медико-биологической науке, принято выделять три основные части: теоретическую, экспериментальную и клиническую. Теоретическая и экспериментальная части фармакологической науки составляют фундаментальную фармакологию. Экспе­риментальная фармакология является связующим звеном между теоретической и клинической фармакологией.

Предмет экспериментальной фармакологии составляет моделирование меха­низмов взаимодействия лекарственных средств с биологическими системами (организм человека или экспериментального животного) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный, системный) и изучение возникающих при этом эффектов. В экспериментальной фармакологии, являющейся основой для решения новых задач в области фармакологической науки, можно выделить три основных методических подхода: биохимический; физиологический; морфо­логический.

Используя биохимический подход, фармакология изучает природу реакций взаимодействия между лекарственным веществом и биомолекулами. Используя физиологический и морфологический подходы, фармакология анализирует из­менения функции и строения органов и систем, вызываемых фармакологичес­ким воздействием.

ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Существуют различные источники, из которых современными технологичес­кими методами можно получить лекарственные вещества.

1. Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).
2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной же­лезы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).
3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).
4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80-х годов XX века разработана техноло­гия получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).
5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные ве­щества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси­лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специа­листам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями – Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарствен­ных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами – GLP (Good Laboratory Practice – Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice – Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice – Качественная кли­ническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования – IND (Investigation New Drug).

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям.

Химический синтез лекарственных веществ

• Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
• Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул;
• Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура – фармакологи­ческое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria — опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими­ческих соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитичес­кой активности — на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности – по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соедине­ний выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, кото­рые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen — отсеивать, сорти­ровать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате слу­чайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего по­явилась целая группа химиотерапевтических средств – сульфаниламиды.

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соедине­ний с определенным видом фармакологической активности. Он получил назва­ние направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кис­лоты позволило получить новую группу противомикробных средств – фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной на больной не знают, какой препарат применяется – новый, контрольный или плаце­бо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни орга­низаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для при­нятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.

Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов

Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов -лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.

Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био-эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекар­ственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концент­рации вещества в крови.

Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заклю­чения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клиничес­ких исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качествен­ных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».

Регистрация лекарственного препарата

Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствую­щих документов, которые направляются в государственные организации, регис­трирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское приме­нение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.

Постмаркетинговые испытания

Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая по­лучила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IV фаза клинических ис­следований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различ­ных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения пре­парата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвест­ные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы так­же направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препа­рата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.

В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические ис­пытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных ве­ществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания ново­го лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

правленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию се­лективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рацио­нального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин — первый блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов.

Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.

Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)

Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.

После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Доклинические испытания

Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; канцерогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД₅₀ – доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (£Д₅₀ — доза, которая вызывает гибель 50% животных).

Клинические испытания

Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиничес­кими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испы­тания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской

Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».

Правила GCP – это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

I фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.

Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:

• фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
• биодоступность;
• метаболизм активной субстанции;
• влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;

• взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и

дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

II фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества ) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.

III фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. Они проводятся после получения предварительных резуль­татов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача — получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки об­щего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводит­ся сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000— 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы опреде­ляются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее час­тых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется – новый, контрольный или пла­цебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется — новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни

Источник