Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием
… лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием — относительно молодая группа форм.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением -это группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, (1) механизмом и (2) характером высвобождения лекарственных веществ.
В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают:
I — лекарственные формы с контролируемым высвобождением;
II — лекарственные формы пролонгированные.
Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы:
• с периодическим высвобождением;
• с непрерывным высвобождением;
• с отсроченным высвобождением.
Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.
() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением (син.: лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) — группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления лекарственного вещества в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма.
К лекарственным формам с контролируемым высвобождением предъявляются следующие требования (если какое-либо из ниже перечисленных условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам):
1 — известен вид математической зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);
2 — лекарственное вещество высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;
3 — на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.
Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.
() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ
Лекарственные формы пролонгированные (от лат. prolongare — удлинять, longus — длинный, длительный) — лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия лекарственного вещества путем замедления его высвобождения.
К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:
1 — концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;
2 — вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
3 — способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.
В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на:
1 — лекарственные формы депо;
2 — лекарственные формы ретард.
С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы:
3 — с периодическим высвобождением;
4 — с непрерывным высвобождением;
5 — с отсроченным высвобождением.
(1) Лекарственные формы депо (от франц. depot — склад, лат. depono — откладывать; син.: лекарственные формы депонируемые) — парентеральные пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.
Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:
1 — инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;
2 — имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.
Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм с медленным высвобождением лекарственного вещества используется термин «пролонгированный» или более общий – «с модифицированным высвобождением».
(2) Лекарственные формы ретард (от лат. retardo — замедлять, tardus — тихий, медленный; син.: ретардеты, лекарственные формы ретардированные) — энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально; некоторые лекарственные формы ретард предназначены для ректального введения.
В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов:
• лекарственные формы ретард резервуарного типа
• лекарственные формы ретард матричного типа.
Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и др.).
Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество, и часто имеют вид обычной таблетки.
К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др.
(3) Лекарственные формы с периодическим высвобождением (син.: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) — пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Данная форма обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза лекарственного вещества обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным.
В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться:
• или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте;
• или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта.
К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные («дуплекс»), таблетки многослойные.
(4) Лекарственные формы с непрерывным высвобождением (син.: лекарственные формы с длительным высвобождением) — пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продленным высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства.
К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др.
(5) Лекарственные формы с отсроченным высвобождением — пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества.
Примером лекарственных форм с отсроченным высвобождением могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Лекарственные формы с модифицированным действием – это лекарственные формы, характеризующиеся измененными по сравнению с обычной формой временем наступления эффекта, продолжительностью и выраженностью действия лекарственных средств.
() К формам с модифицированным временем наступления эффекта относятся лекарственные формы:
1 — рапид;
2 — максирапид;
3 — регуляр;
4 — формы с замедленным (отсроченным) действием.
() К формам с модифицированной продолжительностью действия относятся лекарственные формы:
1 — с продленным действием;
2 — с повторным действием;
3 — с поддерживающим действием.
() К формам с модифицированной выраженностью действия относятся лекарственные формы:
1 — форте;
2 — семи;
3 — мите.
NB: Для лекарственных форм инсулина модификация продолжительности действия обозначается терминами лонг, семилонг, ультралонг; сочетание модификации скорости наступления эффекта и продолжительности действия — ленте, семиленте, ультраленте.
() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВРЕМЕНЕМ НАСТУПЛЕНИЯ ЭФФЕКТА
Лекарственные формы рапид (от лат. rapidus — скорый, быстрый, сильный) — лекарственные формы с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного средства.
() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ
Лекарственные формы с продленным действием (син.: лекарственные формы дюрантные, от франц. durant — длящийся) — лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной пролонгированным высвобождением лекарственного вещества. Продолжительность действия лекарственного средства — от 12 часов до нескольких суток, недель, месяцев. Современная номенклатура лекарственных форм с продленным действием включает как энтеральные (в основном пероральные), так и парентеральные (в основном инъекционные и имплантационные) формы. (см. лекарственные формы пролонгированные).
Лекарственные формы с повторным действием — лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной периодическим высвобождением лекарственного вещества. (см. лекарственные формы с периодическим высвобождением).
Лекарственные формы с поддерживающим действием — лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной непрерывным и равномерно продленным высвобождением лекарственного вещества (см. лекарственные формы с непрерывным высвобождением).
() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ
Лекарственные формы форте (от лат. fortis — сильный) — лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся максимальной дозировкой лекарственного вещества и максимально выраженным терапевтическим действием.
Лекарственные формы семи — лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся средней дозировкой лекарственного вещества и средне выраженным терапевтическим действием.
Лекарственные формы мите (от лат. mitis — тихий) — лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся минимальной дозировкой лекарственного вещества и минимально выраженным терапевтическим действием.
Источник
Таблетка с двойным дном
Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core
Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.
Где действующее вещество, Лебовски?
Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.
Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.
Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].
Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением
| Аббревиатура (англ.) | Вид лекарственной формы | |
| Английское название | Русское название | |
| ER, XR | Extended release | Длительное высвобождение |
| SR | Sustained (slow) release | Пролонгированное (замедленное) высвобождение |
| CR | Controlled release | Контролируемое высвобождение |
| CD | Controlled delivery | Контролируемая доставка |
| СС | Coat-core system | Система «оболочка-ядро» |
| LA | Long-acting | Длительное действие |
| PF | Prolonged action | Пролонгированное действие |
| SL | Short-long form | Двухфазное высвобождение |
| XL | Extra-long | Экстрадлительное высвобождение |
| ZOK | Zero-order kinetics | Кинетика нулевого порядка |
| OROS | Oral osmotic system | Пероральная осмотическая система |
| L-OROS | Liquid oral osmotic system | Жидкостная пероральная осмотическая система |
| GITS | Gastrointestinal therapeutic system | Желудочно-кишечная терапевтическая система |
Технологии модифицированной доставки
Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].
Таблица 2: Методология модификации высвобождения
| Физические методы | Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее |
| Химические методы | Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем |
| Технологические методы | Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование |
| Применение таргетных инновационных препаратов | Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта |
При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:
- Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
- Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.
В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:
- гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
- ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
- восковые матрицы;
- полимерные матрицы и т. д.
В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.
Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.
Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:
- защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
- защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
- целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
- повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.
Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.
Первые осмотические системы появились на фармацевтическом рынке в начале 80‑х годов прошлого века — они использовались для создания препаратов индометацина. Этот опыт нельзя назвать успешным. Из-за зарегистрированных случаев выраженного раздражения слизистой ЖКТ и перфорации пищеварительного тракта препарат был отозван из обращения. Тем не менее, осмотические насосы получили широкое распространение и стали одним из самых востребованных инновационных способов контроля высвобождения лекарственного вещества.
Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.
В некоторых современных осмотических системах используются несколько слоев-оболочек: наружный, имеющий поры, и внутренний, «толкающий». Он состоит из материала, расширяющегося в присутствии воды и за счет этого выталкивающего слой лекарственного вещества из отверстия с контролируемой скоростью.
Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.
Системы множественных микрогранул, или пеллет
Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы.
Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:
- гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
- размер 600–1000 мкм;
- строго выверенная дозировка лекарственного вещества.
Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].
Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.
Типы модифицированного высвобождения
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:
- По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
- По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
- По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.
Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:
- процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
- высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
- высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.
При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.
Из лекарственных форм с пульсирующим или прерывистым высвобождением лекарственное вещество высвобождается в определенное время или через определенный период времени в необходимом месте и требуемой дозировке. Как правило, такие формы имеют резервуарный тип устройства, а механизм высвобождения обеспечивают оболочки, осмотические системы и другие технологические приемы. Период высвобождения регулируется толщиной, пористостью оболочки или свойствами полимерной «пробки».
В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.
Модифицированные формы: день сегодняшний
Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.
Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением
| Лекарственная форма | Препараты (МНН) |
| Форма с замедленным высвобождением |
|
| Форма с двухфазным высвобождением (short-long) |
|
| Форма с контролируемым высвобождением (coat-core) |
|
| Форма с контролируемым высвобождением (система с множественными пеллетами) |
|
| Формы с контролируемым отсроченным высвобождением |
|
| Пероральные осмотические системы |
|
Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.
- Сысуев Б. Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2014. № 4. С. 52.
- Robinson J. R., Gauger L. J. Formulation of controlled-release products //Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1986; 78 (4): 676–681.
- Леонова М. В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 2 // Лечебное дело, 2009. № 3. С. 18–26.
- Malaterre V. et al. Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009; 73 (3): 311–323.
- Ахметалимова А. М. и др. Пеллеты как лекарственная форма для антиоксидантного средства оксима пиностробина // Мир науки и молодежь: традиции и инновации, 2014. С. 39–41.
- Prajapati S. T., Patel A. N., Patel C. N. Formulation and evaluation of controlled-release tablet of zolpidem tartrate by melt granulation technique //International Scholarly Research Notices. 2011.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Источник
