Путями изыскания новых лекарственных веществ являются

Методология поиска новых биологически активных фармакологических веществ с рецепторной активностью

Проблема изыскания новых высокоэффективных фармакологических веществ по сей день не теряет своей актуальности. Причиной этому служит низкая эффективность или отсутствие таковой у широко известных лекарственных препаратов, применяемых для профилактики и терапии ряда патологических состояний, а также наличие побочных реакций, вызывающих дискомфортные ощущения у пациентов в период лечения.

Процесс создания лекарств требует колоссальных затрат времени и средств, не говоря о его трудоемкости. Крупные фармацевтические предприятия вкладывают миллионы, а иногда и миллиарды, долларов в исследования по разработке инновационного лекарственного препарата. В среднем, от идеи создания до внедрения препарата на рынок проходит от 5 до 15 лет. Конечный продукт является результатом объединения знаний в области медицины, химии, биологии и других наук, а также организации и создания всех условий для проведения необходимых экспериментальных исследований [1].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние пятьдесят лет средняя продолжительность жизни людей возросла. Не последнюю роль в этом сыграли достижения в области медицины и фармакологии. Причиной столь стремительного прогресса явилась интеграция новых технологий, в частности компьютерных, в научные исследования и разработку лекарственных препаратов, отвечающих современным фармакотерапевтическим стандартам и высоким требованиям к эффективности и безопасности [2, 5].

История фармакологии очень продолжительна и обширна. Древние люди, впервые столкнувшись с различными недугами, были вынуждены искать в окружающей среде вещества, способные в той или иной степени облегчить их состояние. Наиболее доступными оказались растительные объекты. Вещества природного происхождения не утратили свою необходимость и в настоящее время. На смену эмпирической терапии пришли синтетические препараты, что связано, в первую очередь, с бурным скачком в развитии химии во второй половине XIX в. Дальнейшее движение по пути развития привело ученых к открытию рецепторов и установлению их структуры. Данный факт является ключевым для рационального построения лекарственных средств, мощным способствующим фактором к которому послужило открытие учеными трехмерных структур белков-рецепторов и их комплексов с некоторыми лигандами.

Компьютерные технологии играют ведущую роль в конструировании лекарств, так как с их помощью можно ускорить процесс исследования, минимизировать ошибки и повысить результативность. Также активно используются достижения в области геномики и молекулярной биологии [4].

Целью настоящей статьи является обобщение и систематизация современных подходов к созданию новых лекарственных средств.

Компьютерное моделирование как метод конструирования лекарственных средств

Выбор типа моделирования зависит от имеющихся у исследователей сведений о пространственной структуре лиганда и рецептора-мишени.

Существует два основных типа моделирования: прямое и непрямое.

Прямое моделирование позволяет оценить степень сродства рецептора и лиганда. Комплементарность определенных структур активному центру рецептора можно оценить при помощи процедуры докинга. В этом случае на помощь ученым приходят специализированные базы данных, содержащие сведения об известных соединениях [3, 6].

Возможно также создание при помощи компьютерных программ гипотетической структуры молекул, которые в теории могут обладать высоким сродством к рецепторам того или иного типа. Это так называемые методы de novo. Их сущность заключается в подборе небольших фрагментов молекул с повышенной энергией связывания и минимальной энергией отталкивания в отношении активного центра рецептора. Путем постепенного присоединения фрагментов конструируется цельная молекула. Данный метод, несомненно, дает положительные результаты, однако, надежность оценки сродства не всегда высока.

Непрямое моделирование заключается в построении зависимостей «структура-активность» (QSAR) и фармакофорном моделировании. Фармакофорный анализ оценивает лиганд-рецепторное взаимодействие с позиции влияния на него функциональных групп молекул. Именно они отвечают за взаимосвязь структуры и активности.

Метод QSAR (Quantitative Structure – Activity Relationship) довольно успешно применяется уже на протяжении нескольких десятилетий. Он позволяет предсказать различные свойства соединений, исходя из их химической структуры. Для построения моделей в данном методе широко применяется математическая статистика [7].

Оптимизация процесса создания лекарственных средств

В процессе разработки лекарственных средств выделяют две основные стадии – доклинические и клинические исследования. Как важнейшая составляющая, стадия доклинических испытаний включает в себя следующие этапы:

– выявление мишени для лекарственного средства;

– оптимизацию соединения лидера;

– доклиническую оценку фармакологических свойств.

Выбор мишени осуществляется на основании имеющихся данных о конкретном заболевании. В настоящее время преимущество отдается геномике и протеомике, позволяющим точно выявить мишени в организме, отвечающие за патологический процесс. Множество фармацевтических компаний уже пользуются достижениями геномики. Помимо секвенирования генома, ведущего к открытию новых мишеней, используется позиционное клонирование и другие современные методики. Следует отметить, что при наличии достаточного количества процедур по выявлению мишеней, выбор действительно верных из них, становится все сложнее. Для этого производят процедуру валидации (target validation) [8, 9].

Нельзя также не отметить перспективы применения хемоинформатики. Эта область науки, находящаяся на пересечении химии и информатики, позволяет прогнозировать физико-химические свойства соединений, токсическую и биологическую активность и разрабатывать новые лекарственные препараты [10].

Соединением-лидером считается вещество, обладающее сродством к определенному рецептору и проявляющее фармакологическую активность. Для поиска таких соединений используются обширные базы данных, содержащие информацию о зависимости фармакологического эффекта от особенностей химической и пространственной структуры исследуемых субстанций. Наиболее часто используемыми и эффективными считаются электронные библиотеки на основе de novo дизайна.

Все базовые соединения подвергаются тестированию на наличие определенного типа активности. Данный процесс достаточно длительный и трудоемкий. Эффективность тотального скрининга невелика, несмотря на его возможность анализировать большое количество соединений с высокой надежностью. В настоящее время ученые все чаще обращаются к инновационным методикам, среди которых следует особо выделить скрининг на основе ЯМР, фармакофорный анализ и виртуальный скрининг [11].

Магниторезонансные методики, являясь высокочувствительными, дают возможность анализировать сложные смеси веществ и получать данные о связи лигандов с рецепторами даже при отсутствии начальной информации [12].

Развитие компьютерных технологий позволяет более эффективно вести поиск соединений-лидеров в специализированных базах данных. Это во многом связано с сочетанием фармакофорного анализа и методов QSAR, позволяющих выявить требования, которым должны соответствовать искомые соединения [13].

Виртуальный скрининг как метод поиска соединений-лидеров объединяет в себе различные компьютерные технологии. Он особенно информативен в тех случаях, когда имеются сведения о химической структуре веществ в различных вариациях [14].

Таким образом, в арсенале ученых-исследователей имеется достаточное количество методов, охватывающих широкий круг проблем – от создания и совершенствования баз данных до анализа молекулярного подобия и построения моделей QSAR. Для анализа молекулярного подобия используются трехмерные дескрипторы молекулярной структуры. Актуальной на сегодняшний день является проблема поиска дескрипторов и обозначение границ их применимости.

После нахождения соединения-лидера проводится его оптимизация с целью усиления активности и избирательности действия, а также минимизации нежелательных побочных эффектов. Компьютерное моделирование помогает исключить заведомо бесперспективные соединения, что существенно ускоряет процесс оптимизации.

Важную роль в выборе метода оптимизации играет наличие сведений о пространственной структуре рецептора. Наличие такого типа информации дает возможность использования дизайна de novo. Дизайн лигандов, корректировка структуры комплекса вещество-рецептор приводят в дальнейшем к получению новых соединений-лидеров с заданными свойствами. Такие методики широко используются для создания лекарственных средств различных фармакологических групп, в том числе и препаратов терапии ВИЧ-инфекции [15].

При отсутствии сведений о пространственной структуре рецептора применяют метод QSAR, позволяющий установить зависимость между дескрипторами ряда близких по строению биологически активных соединений и их фармакологической активностью. Построение такого рода зависимостей помогает выявить и проанализировать факторы, обусловливающие возникновение того или иного эффекта в организме и дает возможность прогнозирования свойств новых соединений на основе общности химической структуры [16].

Помимо QSAR исследователи активно используют метод CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis), позволяющий подобрать лиганд с определенным расположением радикалов, а также доноров или акцепторов водородной связи. Позже возникли такие методы как: CoMMA (Comparative Molecular Moment Analysis); WHIM (Weighted Holistic Invariant Molecular descriptors) [17].

Развитие компьютерных технологий, несомненно, внесло колоссальный вклад в создание инновационных лекарственных препаратов, однако, компьютерное моделирование не всегда гарантирует создание лекарственного средства.

Необходимо проведение доклинической оценки фармакологических свойств.

Наличие у вещества рецепторной активности далеко не во всех случаях приводит к его дальнейшему использованию в качестве лекарственного средства. Многие из веществ-кандидатов, успешно прошедших доклинические исследования, отсеиваются на этапе дорогостоящих клинических испытаний. Для минимизации затрат и сокращения сроков исследования необходимо научиться моделировать различные фармакокинетические и токсикологические свойства соединений. Моделирование свойств ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) позволяет из всего многообразия выделить только те вещества, которые обладают необходимыми фармакологическими характеристиками [18].

Серьезным этапом является перенос результатов исследований на человека. Существует ряд in silico методов оценки таких важнейших ADMET-свойств как биодоступность, степень связывания с белками плазмы крови, способность прохождения через барьеры и др. [19].

Сложность моделирования ADMET-свойств заключается в наличии множества взаимосвязанных физиологических процессов, протекающих в организме человека, и небольшом запасе экспериментальных данных. Однако, путем расширения научных знаний и перехода к построению моделей для предсказания тех или иных параметров возможно ускорение и улучшение процесса разработки лекарственных средств [20].

Подводя итог, следует отметить, что в настоящее время традиционный эмпирический синтез лекарственных средств отходит на второй план, уступая место инновационным технологиям. Широкое применение компьютерного моделирования, а также достижений в области геномики, протеомики, молекулярной биологии, фармакологии и медицины обусловливают переход науки на качественно новый уровень, что проявляется в возможности направленного синтеза лекарственных средств с заданными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями. Дальнейшее движение науки по пути прогресса позволит миниминизировать in vivo исследования и клинические испытания, сделав разработку лекарств более рациональной и эффективной.

Источник

Поиск новых лекарственных средств и их изучение

Лекция

Тема: «Введение. Общая рецептура».

План.

Понятие о фармакологии как науке. Ее задачи.
Принципы испытания и методы изыскания новых лекарственных средств.
Связь фармакологии с другими медицинскими науками.
История фармакологии, ее основные открытия.
Определение «лекарственное вещество», «лекарственное средство», «лекарственная форма».
Понятие о фармакопее.
Рецепт, его структура, формы рецептурных бланков, правила оформления рецепта.
Аптека, ее устройство, хранение и отпуск препаратов списка А и Б.

Фармакология– наука о действии лекарственных веществ на организм и о путях изыскания новых лекарственных средств. Название фармакологии произошло от греческого (Pharmacon – лекарство, яд и logia – наука). Фармакология занимается всесторонним изучением лекарств, тех изменений, которые они вызывают в организме, изысканием и исследованием новых лекарственных препаратов и доведением их до практической медицины.

Статистика успехов и неудач на путях изыскания новых лекарственных средств за последние 10-15 лет изменилась очень мало. Не изменились и задачи, которые ставит практическая медицина перед фармакологией как наукой.

Задачи фармакологии:

А. Направленный синтез.

Ú совершенствование лекарственных веществ в уже известных классах химических соединений с целью приближения к идеальному препарату в каждой из таких групп. Современная синтетическая химия позволяет получить огромное число вариантов каждого из существующих препаратов с задачей повысить избирательность их действия на органы-мишени, отсечь нежелательные побочные эффекты, изменить (в основном, увеличить) время действия препарата, добиться его превращения в неактивные метаболиты, изменить растворимость в воде для получения удобных лекарственных форм и др. Этот путь позволяет улучшить то, что уже известно, но не открывает принципиально новых подходов к лечению заболеваний,

Ú изыскание лекарственных средств с принципиально новыми точками приложения в организме, неизвестными или не используемыми в прошлом. Это трудный рискованный, но самый плодотворный путь достижения прогресса в медицине. Результативность его намного меньше предыдущего, и по статистике лишь 5% вновь создаваемых лекарств отвечают этой задаче,

Ú перспективным и плодотворным является получение синтетических аналогов гормонов, медиаторов, местных тканевых регуляторов обмена и других функций. На этом пути удается получить вещества с действием, подобном естественному, а также антагонисты, блокирующие избыточный или нежелательный эффект естественных регуляторов,

Ú анализ многовекового опыта растительной медицины в области фитотерапии. Лекарственные растения, полезность которых устанавливают эмпирически, подвергают фитохимическому изучению, из них выделяют действующие вещества, которые подвергают оценке методами современной фармакологии.

Б. Эмпирический путь.

Ú случайные находки

Ú метод скрининг

В. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:

Ú растительного происхождения

Ú животного происхождения

Г. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов.

Создание лекарственного препарата – сложный много ступенчатый процесс, в котором принимают участие химики, патофизиологи, микробиологи, фармацевты и представители различных специальностей. В связи с резким ростом в мире заболеваемости и загрязнением окружающей среды, ростом числа осложнений, требования к доклиническому исследованию лекарственных средств существенно возросли.

Путь лекарственного вещества от химической лаборатории до постели больного можно представить в виде схемы:

— химическая лаборатория (создание нового химического соединения)

— фармакологическая лаборатория (доклинический этап исследования нового лекарственного средства методом «скрининг»)

— передача материалов в ФК МЗ РФ, который разрешает или запрещает дальнейшее исследование

— клинический этап (проводится в крупных клиниках на человеке методом «плацебо»)

— передача материалов в ФК МЗ РФ, который разрешает или запрещает новое лекарственное средство

— поступление на химико-фармацевтический завод, а затем в аптеки.

Затраты на создание нового лекарственного средства от 0 стадии до стадии клинических испытаний оцениваются зарубежными фирмами в 60-80 млн.долларов, а затраченное время 8-12 лет. Естественно, что новые лекарства дороги и лишь по мере их утверждения начинают дешеветь. Многие лекарства удерживаются на прилавках аптек лишь 5 лет, если же препарат пережил 10-15 летний срок широкого применения и продолжает интересовать больных и врачей, то он входит в «золотой фонд» фармакотерапии.

Фармакология тесно связана с другими медицинскими науками:

Анатомия	Фармакология	Терапия
Физиология	Хирургия
Латинский язык	Педиатрия
Зоология	Кожные болезни
Патология	Психические болезни
Математика	Онкология
Ботаника	Эндокринные болезни
Химия	Стоматология
Физика	Болезни глаз
Генетика	ЛОР болезни

По меткому выражению Павлова «Фармакология знакомит врача с его главным оружием, ибо первое по универсальности лечебное воздействие – введение в организм больного лекарственных препаратов».

История фармакологии также продолжительна, как и история человечества. Основные ее этапы связаны с развитием общественно-экономических формаций.

1 период – эмпирический. Во времена первобытнообщинного строя в качестве лекарств использовали, преимущественно, лекарственные растения, подражая животным или случайно наблюдая за действием растений.

2 период – эмпирикомистический. При рабовладельческом строе врачевание становится привилегией служителей религии, которые стали приписывать лекарствам божественную силу.

3 период – религиозно-схоластический. Феодальный строй приостановил прогресс в области лекарствоведения. Медицина перешла в руки монахов, которые связывали действие лекарств с положением луны, планет, созвездий. Астрология стала неотъемлемой частью медицины. Приобрела популярность алхимия.

4 период – развитие научной фармакологии, которая начала развиваться в конце 18 – начале 19 века. Для анализа лекарств стали применять экспериментальные методы. Успешно развивалась химия. Синтезировались новые лекарственные препараты.

Основоположником отечественной фармакологии называют Кравкова Н.П. Он изучал вопросы общей фармакологии, фармакологии ССС, эндокринной системы, обмена веществ, токсикологии и др.

Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику:

1865 г. – установлено влияние сердечных гликозидов на сердце

1879 г. – открытие нитроглицерина

1921 г. – открытие инсулина

1939 г. – открытие пенициллина

1942 г. – открытие первых противоопухолевых препаратов

1952 г. – открытие психотропных средств

1955 г. – оральные контрацептивы

1958 г. – первые в-адреноблокаторы

1987 г. – группа статинов (гиполипидемические средства)

1992 г. – ингибиторы АПФ

1994 г. – ингибиторы протонного насоса

Лекарственное вещество – вещество, применяемое для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Лекарственное сырье – это сырье растительного, животного и микробного происхождения, применяемое для получения лекарств.

Лекарственная форма – форма лекарственного вещества, удобная для применения.

Лекарственный препарат (средство) – препарат, включающий одно или несколько лекарственных веществ в определенной лекарственной форме.

Официальным изданием, регламентирующем качество лекарственных средств, способы аптечного приготовления лекарств, ВРД и ВСД ядовитых и сильнодействующих средств, методы анализа лекарств и ряд других стандартов и положений, является Государственная Фармакопея. Она включает лишь те лекарства, которые выпускаются отечественной промышленностью и носит законодательный характер.

Рецепт – это письменное, составленное по определенным требованиям, обращение врача к фармацевту об изготовлении и отпуске лекарства больному с указанием способа его применения.

Правила выписывания рецептов регламентирует приказ № 328 от 23.08.99г. и носит законодательный характер.

Основные требования, предъявляемые к рецепту.

— рецепты на лекарства выписываются с учетом возраста больного, характера действия входящих в него компонентов, при наличии соответствующих показаний,

— рецепт выписывается четко и разборчиво с обязательным заполнением всех граф. Исправления в рецепте не допускаются. На одном рецептурном бланке выписывают 1 лекарственное средство, подлежащее предметно-количественному учету, отпускаемое на льготных условиях или бесплатно или 2-3 средства, отпускаемых за плату,

— состав лекарства, обозначение лекарственной формы и обращение врача к фармацевту пишут на латинском языке по правилам латинской грамматики. Допускаются лишь общепринятые рецептурные сокращения,

— при необходимости экстренного отпуска лекарства в верхней части рецептурного бланка пишут cito (срочно),

— фельдшер или акушерка могут выписывать за своей подписью с указанием звания лекарства, необходимые для оказания экстренной медицинской помощи.

Существуют 3 формы рецептурных бланков:

— форма 107/у – предназначена для выписывания лекарств, опускаемых за плату,

— форма148-1/у-88 – предназначена для отпуска лекарственных средств бесплатно и на льготных условиях, а также препаратов предметно-количественного учета,

— розовый бланк предназначен для выписывания наркотических средств.

Аптека – учреждение здравоохранения, снабжающее население и лечебно-профилактические учреждения лекарственными средствами, предметами санитарии и гигиены, перевязочным материалом, минеральными водами, лекарственными травами. Очковой оптикой и другими товарами аптечного ассортимента.

В настоящее время существуют аптеки государственной, муниципальной, формы собственности, больничные и частные аптеки. Существуют также гомеопатические аптеки, аптеки для детей, пожилых людей и др.

Хранение лекарственных средств списка А и Б.

Все лекарственные средства, имеющиеся в аптеке подразделяются на ядовитые, сильнодействующие и прочие. Ядовитые называются «venena» и относятся к списку А. Они хранятся в сейфе под замком, ключ находится у ответственного лица. Сильнодействующие средства называются «heroica» и хранятся в специальных закрытых шкафах. Прочие средства хранятся в обычных шкафах под замком.

Источник