Пути введения лекарственных препаратов при хсн
В конце прошлого века общепринятой стала нейрогормональная теория патогенеза СН, основанная на представлении о чрезмерной активации нейрогуморальных систем — ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой (САС). Биологически активные вещества, продуцируемые этими системами, а также вазопрессин и эндотелины, уровень которых возрастает при СН, ответственны за развитие вазоконстрикции и задержку натрия и воды в организме, неуклонную гиперплазию и пролиферацию кардиомиоцитов, нарушение синтеза коллагена и избыточную продукцию стромы. В результате этого происходит ремоделирование миокарда и сосудов. На этом фоне усугубляется систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка, что потенцирует повышение активности нейрогуморальных систем, замыкая патологический крут и поддерживая высокий потенциал повреждения миокарда и фатальных аритмий. Исследования последних лет показали важность цитокинов в развитии и прогрессировании СН. Провоспалительные цитокины стимулируют продукцию эндотелина и синтазы оксида азота, которые способствуют развитию окислительного стресса и апоптоза, прогрессии дисфункции миокарда.
Разработка новых ингибиторов ангиотензин(АТ)-превращающего фермента (иАПФ) идет в направлении поиска ЛС, обладающих оптимальными профилями эффективности и безопасности. В фазе клинических исследований находится имидаприла гидрохлорид — длительно действующий иАПФ. По сравнению с другими препаратами группы на его фоне редко развивается сухой кашель. Новые препараты — антагонисты АТ-рецепторов проходят исследования для терапии СН. Из них два — кандесартана цилексетил и ирбесартан уже успешно применяются для лечения АГ, а TCV-116 представляет собой новый длительно действующий препарат. Показана высокая эффективность и безопасность кандесартана у больных с хронической СН при непереносимости ингибиторов.
Активность РААС может подавляться за счет влияния на её другие звенья. На стадии клинических испытаний для лечения хронической СН находится активный ингибитор ренина
для приема внутрь — алискирена фумарат. Показано, что препарат при разовом и курсовом введении ингибирует РААС у пациентов, по частоте развития нежелательных явлений сравним с лозартаном. Эплеренон — селективный антагонист альдостероновых рецепторов по фармакологическим эффектам близок к спиронолактону, однако за счёт избирательной блокады рецепторов он меньше влияет на рецепторы половых гормонов (прогестерона и андрогена) и реже вызывает гинекомастию. Длительное лечение эплереноном, начатое в первые 3-10-е сутки ИМ у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка и клиническими признаками недостаточности кровообращения и/или сахарным диабетом, в добавление к стандартному лечению — аспирин, β-блокатор, иАПФ — снижало смертность и предотвращало осложнения. По-видимому, полученный результат может повлиять на современные рекомендации по лечению ИМ с СН, благодаря чему препарат займёт своё место в повседневной клинической практике.
Сейчас клинические исследования проходят неселективные антагонисты вазопрессиновых (VI и V2) рецепторов — кониваптана гидрохлорид и YМ-087, и селективные антагонисты V2-рецепторов — толваптан и SR121463. Неселективные антагонисты V-рецепторов, в отличие от селективных, не только проявляют свойства акваретиков, но и способствуют уменьшению вазоконстрикции. При внутривенном введении кониваптана больным с СН значительно уменьшалось давление в сосудистых капиллярах легких и правом предсердии, при этом нормальное системное АД и сердечный ритм не изменялись. При комбинированном применении кониваптана и толваптана внутрь с фуросемидом при СН антагонисты V-рецепторов усиливали мочегонное действие последнего, демонстрируя свойства акваретиков, не влияя на экскрецию натрия, калия и магния.
Блокада ЕТ-рецепторов эндотелина может быть одним из новых путей лечения СН. Существуют неселективные антагонисты ЕТА и ЕТВ рецепторов. К 1-й группе относятся босентан, J-104132, энрасентан и тезосентан натрий, ко 2-й группе — амбрисентан, атрасентан, BSF-208075, BSF-302146, дарусентан, ситаксентан натрий и TBC-3711. Показано, что при АГ и СН они предотвращают развитие гипертрофии левого желудочка, увеличивают его фракцию выброса, способствуют нормализации АГ, не влияя при этом на частоту сердечных сокращений, увеличивают продолжительность жизни и имеют хороший профиль безопасности.
Блокада нейтральной эндопептидазы (НЭП) способствует увеличению жизни натрий-уретического пептида, который оказывает вазодилатирующее, диуретическое действие, тормозит клеточный рост и развитие фиброза. В исследовании находятся ингибиторы вазопептидаз омапатрилат, MDL-100240 и фазидотрил, одновременно блокирующие АПФ и НЭП. Показана их высокую эффективность для лечения СН: уменьшались ремоделирование сосудов и гипертрофия миокарда, развивались натрийуретическос, диуретическое и антипролиферативное действие.
Селективные антагонисты аденозиновых рецепторов А1 нормализуют ренальную функцию путем вазодилатации афферентной артериолы и разрушения обратной тубулогломерулярной связи. Показано, что у больных с хронической СН адентри увеличивает и гломерулярную фильтрацию, и объем диуреза, в то время как фуросемид увеличивает диурез, но уменьшает гломерулярную фильтрацию. Под влиянием комбинированной терапии диурез возрастает, а ухудшения гломерулярной фильтрации не происходит. Следовательно, антагонисты А1-рецепторов одновременно вызывают диурез и предохраняют от повреждения гломерулярную функцию при СН. Дополнительные исследования подобного механизма действия могут послужить основой для формирования нового подхода к лечению ренальной дисфункции при СН.
ЛС, частичные ингибиторы окисления жирных кислот, изменяют метаболизм миокарда, способствуя сдвигу от окисления жирных кислот к окислению глюкозы, за счёт чего утилизация кислорода происходит более эффективным путем, уменьшается потребность миокарда в кислороде, при этом работа миокарда не изменяется. На стадии исследований находятся два подобных ЛС — ранолазин и этомоксир. Два ингибитора ксантиноксидазы, оксипуринол и аллопуринол, зарегистрированные как средства лечения подагры, проходят сейчас испытания как средства терапии СН.
Итак, наиболее часто терапевтический эффект ЛС при СН сочетается с таковым при АГ. Главная цель применения всех ЛС при СН — увеличение продолжительности жизни пациентов. Эффективность ряда препаратов, уже зарегистрированных для лечения разнообразной кардиоваскулярной патологии, сейчас оценивается у больных с СН. Поиск ЛС, влияющих на различные звенья патогенетической цепи СН, продолжается.
Источник
Пути введения лекарственных препаратов при хсн
Симпатомиметические психостимуляторы (рацемическая смесь амфетамина, декстроамфетамин, метилфенидат и метамфетамин) имеют сходный механизм действия и, по-видимому, оказывают сходное влияние на сердце. Применение стимулирующих симпатомиметиков может повышать артериальное давление (АД) на несколько миллиметров ртутного столба, но заслуживают большего внимания сообщения о случаях внезапной смерти, развития острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и кардиомиопатии (КМП) при использовании таких средств [187—196]. Несмотря на такие сообщения и небольшие серии случаев, которые подтверждали связь между применением психостимуляторов и развитием токсического влияния на сердце, в ходе выполнения крупных эпидемиологических исследований, включавших детей и взрослых, которые применяли психостимуляторы, не было отмечено увеличение риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (таких как инсульт, ИМ и внезапная смерть) [197, 198]. Учитывая указанные клинические наблюдения и точно установленный риск, обусловленный стимуляцией симпатического отдела вегетативной нервной системы у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, симпатомиметические стимуляторы обычно не используют у больных с сердечной недостаточностью (СН).
Карбамазепин представляет собой противосудорожный препарат, первого поколения, по структуре сходен с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и также используется в качестве стабилизатора настроения и для лечения нейропатических болей. Считается, что карбамазепин стабилизирует перевозбужденные мембраны нервных волокон, подавляет повторные разряды нейронов и уменьшает распространение импульсов возбуждение в синапсах, возможно, за счет зависимой от напряжения блокады натриевых каналов. Применение препарата может сопровождаться развитием артериальной гипотонии, брадикардии и атриовентрикулярной блокады, а также признаками и симптомами СН у больных, не имевших ССЗ [199, 200]. Тяжелая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) со снижением фракции выброса (ФВ) менее 35% была подтверждена только в случаях передозировки [201, 202].
Прегабалин представляет собой аналог нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты, которая оказывает обезболивающее, противосудорожное и успокаивающее действие. В ходе выполнения контролируемых клинических исследований частота развития периферических отеков при использовании прегабалина достигала 6%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 2%. Возможный механизм развития такого побочного эффекта (ПЭ) может быть обусловлен антагонизмом к кальциевым каналам L-типа, которые также блокируются тиазолидиндионами и дигидропиридинами. Несмотря на то что данные о применении у больных с СН ограничены лишь описанием случаев, эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) считают обоснованным с острожностью использовать прегабалин у больных с СН, соответствующей функциональному классу (ФК) III или IV по классификации New York Heart Association (NYHA), особенно при его сочетании с тиазолидиндионами в связи с возможным развитием периферических отеков и утяжеления СН [203].
Применение нескольких препаратов, относящихся к типичным или нетипичным нейролептикам, сопровождается развитием ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему, включая статистически значимое увеличение риска внезапной смерти от осложнений заболевания сердца, а также риска развития аритмий, и в особенности двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (ДВЖТ), обусловленной удлинением корригированного интервала Q—T (Q—Tс); тахикардии и ортостатической артериальной гипертонии [204—207]. Развитие миокардита и КМП относят к редким, но потенциально смертельным осложнениям терапии нейролептиками. Оба осложнения были отмечены при использовании клозапина. По данным анализа сообщений о П.Э. Австралийского отделения учета ПЭ лекарственных средств, частота развития миокардита, обусловленного применением клозапина, составляла от 0,7 до 1,2% в течение 10 лет в целом для всех больных, принимавших клозапин. Такой тип миокардита развивается в течение первых 2 мес после начала терапии и, по-видимому, не зависит от дозы. В указанной когорте у 52% больных отмечалось выздоровление и 10% больных умерли [208].
В ходе выполнения исследования, включавшего 8000 больных, которые начали прием клозапина в период между 1993 и 1999 г., J. Kilian и соавт. [209] выявили 8 случаев развития КМП (у 1 больного со смертельным исходом) и 15 случаев миокардита. Развитие КМП отмечалось в среднем через 6—9 мес после начала лечения. У 1 больного прекращение приема клозапина привело к улучшению течения КМП. На основании данных сообщений в FDA L. La Grenade и соавт. [210] установили, что из 190 000 больных, принимавших клазапин в период между 1989 и 1999 г., миокардит развился у 28 (со смертельным исходом у 18 больных) и у 41— КМП (со смертельным исходом у 10 больных). Несмотря на то что механизм развития таких ПЭ полностью не установлен, считается, что токсическое влияние клозапина на сердце может быть обусловлено реакциями гиперчувствительности, которые опосредуется действием IgE [211]. Другими возможными механизмами могут быть повышение концентрации катехоламинов в крови, блокада зависимых от кальция ионных каналов и повышение образования медиаторов воспаления. Имеется несколько нетипичных нейролептиков, которые не дают таких эффектов.
По данным, представленным в описании серии случаев, у 3 из 5 больных с миокардитом, обусловленным приемом клозапина, отмечалось повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида, которая снижалась после прекращения применения клозапина, что сопровождалось уменьшением выраженности клинических проявлений [212]. Следовательно, измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида может быть использовано для наблюдения за больными, принимающими клозапин, с целью выявления миокардита на ранних стадиях его развития, которые не сопровождаются клиническими проявлениями, что позволит уменьшить потребность в регулярном выполнении эхокардиографии.
Имеется несколько подтвержденных побочных действий ТЦА на сердечно-сосудистую систему, включая синусовую тахикардию и постуральную артериальную гипотонию, которые обусловлены их антиаритмической активностью, характерной для препаратов, относящихся к Ia классу, а также периферическим антиадренергическим эффектом и отрицательным инотропным и α-адреноблокирующим действием [213]. ТЦА также влияют на атриовентрикулярную проводимость за счет удлинения времени проведения по пучкам Гиса и его ветвям, увеличивая комплекс QRS и продолжительность интервала Q—Tc [213]. Данные, представленные в описании случаев, позволяют предположить, что применение ТЦА может сопровождаться развитием КМП в течение от нескольких недель до нескольких лет после начала терапии [214, 215]. Результаты нескольких небольших исследований, включавших больных со сниженной ФВ ЛЖ, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния ТЦА на ФВ ЛЖ; однако информация о влиянии такой терапии на функцию желудочков и частоту развития новых случаев СН ограничена [216—219].
Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина сопровождается очень низкой частотой развития ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему. В ходе выполнения проспективных исследований, включавших больных с СН, а также больных, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию, применение флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксамина либо оказывало минимальное влияние на электрокардиографические и эхокардиографические показатели функции сердца, либо не оказывало на них никакого влияния [220—223]. Однако, как ТЦА, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать продолжительность интервала Q—Tc. В 2011 г. эксперты FDA опубликовали предупреждение о безопасности, в котором указывалось, что доза циталопрама не должна превышать 40 мг/сут в связи с риском зависимого от дозы увеличения продолжительности интервала Q—Tc, которое может приводить к развитию ДВЖТ; причем СН относится к факторам риска развития такого ПЭ [224]. Кроме того, эксперты FDA рекомендуют избегать использование препаратов, относящихся к такому классу, у больных с декомпенсированной СН.
Перголид, производное спорыньи, представляет собой агонист дофаминовых рецепторов, который оказывает мощное агонистическое действие на рецепторы 2 В 5-гидрокситриптамина. После опубликования нескольких клинических наблюдений были получены результаты сравнительных исследований, которые свидетельствовали о поражении клапанов сердца при использовании перголида [225—231]. В ходе выполнения крупного исследования случай—контроль, включавшего 155 больных с болезнью Паркинсона, R. Zanettini и соавт. [228] отметили статистически значимо более высокую частоту развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации на любом клапане, которая соответствовала 3-й или 4-й степени, у больных, принимавших перголид или каберголин, по сравнению с таковой у больных, не применявших агонисты дофаминовых рецепторов (частота развития такой регургитации при использовании указанных препаратов достигала 23,4 и 28,6% соответственно в отсутствие случаев регургитации у больных, не применявших эти средства). В группе приема перголида по сравнению с другими группами ОР развития умеренно выраженной или тяжелой митральной, аортальной и трикуспидальной регургитации достигал 6,3, 4,2 и 5,6 соответственно (p=0,008, 0,001 и 0,16 соответственно). Сходные данные были получены и J. Corvol и соавт. [232] в ходе выполнения мета-анализа 7 исследований (в группы приема перголида и группы контроля были включены 394 и 280 больных соответственно). В целом ОШ развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации у больных, принимавших перголид, были в 3 раза больше, чем у больных контрольных групп (ОШ=3,1 при 95% ДИ от 1,7 до 5,6; p 
Таблица 1. Препараты, которые могут вызывать удлинение интервала Q—T или ДВЖТ, с указанием категории риска [285] Примечание. * — известно о риске развития ДВЖТ: такие препараты удлиняют интервал Q—T и имеется отчетливая связь между их применением и риском развития ДВЖТ; причем даже в тех случаях, когда их используют в соответствии с клиническими рекомендациями. ** — изъят с рынка. *** — такие препараты могут вызывать удлинение интервала Q—T, но в настоящее время отсутствуют подтверждения риска развития ДВЖТ при их применении в соответствии с рекомендациями. # — имеется связь с развитием ДВЖТ, но только при определенных условиях (например, при передозировке, а также у больных с гипокалиемией или при взаимодействии с другими лекарственными средствами) или за счет создания условий, способствующих развитию либо обусловливающих развитие ДВЖТ (например, за счет подавления метаболизма препаратов, которые удлиняют интервал Q—T, или за счет развития электролитных нарушений, которые приводят к развитию ДВЖТ). ## — препараты, применение которых следует избегать у больных с врожденным удлинением интервала Q—T: применение таких средств сопровождается особенно повышенным риском развития ДВЖТ у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q—T; в эту категорию включены некоторые из средств, указанных в каждой из первых 3 категорий, а также дополнительные препараты, которые сами не приводят к удлинению интервала Q—T, но обусловливают увеличение риска в связи действием, сходным с таковым адреналина.
Препараты, содержащие натрий
Ограничение употребления натрия часто рекомендуют больным с С.Н. Обычно учитывают количество натрия, употребляемого с пищей, но непищевые источники натрия могут не учитываться. В качестве растворителя внутривенно вводимых препаратов используется не только хлорид натрия, но многие средства, применяемые в стационаре, могут также содержать большое количество натрия. Результаты ретроспективного анализа данных о 82 больных, госпитализированных в кардиологическое отделение интенсивной терапии одного центра в связи с утяжелением СН, свидетельствовали о том, что среднее количество вводимого каждому больному натрия (без учета употребляемого натрия с пищей) достигало 4±5 г/сут; причем отмечалась связь между количеством вводимого натрия и продолжительностью пребывания в стационаре [286]. Введение 1,2 г натрия, не обусловленного приемом пищи, было связано с увеличением продолжительности пребывания в стационаре до 5 дней, а введение 2,6 г — до 10 дней [286]. В табл. 2 представлены данные о содержании натрия в препаратах как для внутривенного введения, так и принимаемых внутрь, которые назначают больным во время пребывания в стационаре и амбулаторным больным [287—301].
Таблица 2. Данные о содержании натрия в препаратах для внутривенного введения и принимаемых препаратах
Препараты, отпускаемые без рецепта
Около 35% жителей США регулярно применяют препараты, отпускаемые без рецепта (ПОБР). По данным исследования, выполненного в 2011 г. (n=1880), наиболее часто в качестве средств для устранения таких нарушений состояния здоровья, как головная боль, изжога, аллергические реакции и кашель/простуда, используют ПОБР. К сожалению, примерно 30% американцев признают, что применяют ПОБР в дозах, превышающих рекомендуемую, и только 50% лиц сообщают о том, что знакомятся с содержанием инструкции по применению препарата до начала использования ПОБР [302]. Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), отпускаемых без рецепта, как и соответствующих НПВС, отпускамых по рецепту, может утяжелять клинические проявления СН и увеличивать риск госпитализации по поводу утяжеления СН, особенно при использовании более высоких доз [18]. Многие ПОБР содержат большое количество натрия и оказывают эффекты, которые могут приводить к утяжелению СН или распространенных сопутствующих заболеваний. Например, многие препараты, применяемые по поводу кашля, простуды и аллергии, а также воспаления придаточных пазух носа, могут содержать НПВС (например, ибупрофен) или сосудосуживающие средства (например, фенилэфрин или псевдоэфедрин). Поскольку фенилэфрин и псевдоэфедрин оказывают свое действие за счет влияния на адренергические рецепторы, при использовании высоких доз таких средств или их длительном и чрезмерном использовании может отмечаться токсическое влияние на сердце, которое выражается в развитии ишемии миокарда, ИМ, инсульта и аритмий [303, 304]. В таблетке препарата пепто-бисмол содержится 261, 30 или 99 мг салицилата [305]. Назальные противоотечные средства обычно содержат оксиметазолин или фенилэфрин, а противоо
Источник
