Протокол анализа лекарственных препаратов

Клинические исследования лекарственных препаратов

Необходимость испытаний

Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.

Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.

Цель и задачи

Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.

Из цели вытекает ряд задач:

определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;

установить фармакокинетические показатели:

• способ введения вещества,
• скорость поступления из места введения в кровь,
• уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
• период достижения максимальной концентрации,
• время и способ выведения из организма;

получить фармакодинамические показатели:

• механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
• силу, длительность, вид воздействия вещества,
• реакцию организма на повторное введение,
• побочные реакции и осложнения,

составить перечень противопоказаний;

исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;

получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.

Нормативно-правовая база

Временные рамки

На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.

В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.

Место проведения

Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.

Участники

Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.

Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.

Важный принцип клинических испытаний – добровольность.

Он реализуется двумя положениями:

• пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
• участие пациента может быть только добровольным;

Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.

Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Этапы исследования

Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.

• 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
• 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
• 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
• 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.

Первая фаза

Приоритетная задача

Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.

Участники

Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.

Процесс

Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.

Учёные получают ответы на ряд вопросов.

• как усваивается лекарство в организме;
• сколько времени циркулирует в крови;
• как быстро достигает органа-мишени;
• когда достигает максимальной концентрации;
• как быстро концентрация вещества в крови снижается;
• каким образом вещество выводится наружу;
• какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.

По фармакодинамике:

• каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
• каковы общая и другие виды токсичности;
• есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.

Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.

Итог

По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.

Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.

Вторая фаза

Участники

Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.

Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.

Приоритетная задача

Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?

Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.

Процесс

На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.

Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).

Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).

Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.

Итог

Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.

Источник

Основные документы клинического исследования

Обзор основных документов клинических исследований лекарственных препаратов, которые наиболее часто приходится переводить в ходе проведения клинических исследований. Мы надеемся, что она окажется полезной всем тем, кто по роду деятельности сталкивается с переводами материалов клинических исследований.

Основные документы клинического исследования:

• брошюра исследователя
• протокол клинического исследования
• информация для субъекта исследования и форма информированного согласия
• отчёты о ходе клинического исследования
• индивидуальная регистрационная карта / форма испытуемого (ИРК / ИРФ)

Брошюра исследователя (Investigator’s Brochure)

Cодержит клинические и неклинические данные об исследуемом препарате. Информация должна быть изложена в лаконичной, доступной, объективной, взвешенной форме, что следует учитывать при переводе.

Брошюра исследователя включает титульный лист, на котором указываются название спонсора, идентификаторы исследуемого препарата (препаратов), номер и дата издания настоящей брошюры, а также номер и дата предыдущей версии. По желанию спонсора в брошюру исследователя может быть включено уведомление о конфиденциальности (Confidentiality Statement). Типовая брошюра исследователя обычно включает следующие разделы:

• Список аббревиатур и сокращений.
• Оглавление.
• Резюме — краткое описание наиболее значимых физических, химических и фармацевтических свойств изучаемого препарата, а также данные по его фармакологии, токсикологии, фармакокинетике, метаболизму и терапевтической активности в контексте соответствующей стадии клинического исследования.
• Введение — химическое название исследуемого препарата (а также традиционное и торговое названия, если они зарегистрированы), активные компоненты, фармакологическая группа, доводы в пользу дальнейшего изучения исследуемого препарата и потенциальные показания к его применению. В этом разделе должен быть сформулирован общий подход к изучению препарата.
• Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственного препарата.
• Доклинические исследования — данные по экспериментальной фармакологии, фармакокинетике, метаболизму и токсичности изучаемого препарата у животных
• Клинические исследования — данные по фармакокинетике и биотрансформации исследуемого препарата у человека, безопасность и эффективность у человека, постмаркетинговые данные, если исследуется препарат, уже одобренный к применению по другим показаниям.
• Заключение и рекомендации для исследователя.
• Ссылки (Ссылки приводятся в конце каждого раздела).

Брошюра исследователя пересматривается не реже одного раза в год и при необходимости исправляется и дополняется в соответствии со стандартными процедурами организации-разработчика.

Протокол клинического исследования (Clinical Trial / Study Protocol)

После того как сформулированы задачи и определена структура исследований лекарственного средства, необходимо документально отразить эти планы в Протоколе исследования. Протокол клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.

Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.

Разделы, которые должны быть включены в Протокол клинического исследования:

• Введение (краткое описание проблемы и схемы лечения)
• Цели и задачи исследования
• Длительность исследования
• Количество испытуемых
• Информированное согласие
• Рецензия Этического комитета
• Критерии отбора испытуемых:

— o критерии включения
— o критерии исключения

— план исследования
— календарный план (схема) исследования
— визиты для исследования
— оценки / процедуры исследования
— определение конечных показателей эффективности
— курсы лечения

• Отчётность по безопасности:

— случаи нежелательных явлений
— случаи серьёзных нежелательных явлений
— неправильные результаты лабораторных тестов
— неправильные результаты по другим параметрам безопасности
— исключение из исследования

• Клинические лабораторные параметры
• Другие параметры безопасности
• Сопутствующая терапия
• Анализ данных
• Приложения

Приложения, которые могут быть включены в Протокол исследования: Информационный листок пациента (Patient Information Sheet / Written Information) и/или Форма информированного согласия (Informed consent form). Листки с инструкциями (например, для испытуемых или для группы исследовательского центра).

При переводе вышеуказанных документов, содержащих информацию для испытуемых, следует избегать употребления терминов, сложных для понимания испытуемым, как медицинских, так и юридических. Если в документе встречаются специальные термины, их следует расшифровать или дать объяснение.

Поправка к протоколу (Protocol amendment) cодержит существенные изменения первоначального протокола исследования. Поправка к протоколу вновь должна быть одобрена Этическим комитетом.

Информированное согласие (Informed consent form)

Информированное согласие является одним из важнейших элементов системы, гарантирующей этичность медицинских экспериментов и соблюдение прав субъектов исследования.

Информированное согласие — процесс добровольного подтверждения пациентом его согласия участвовать в том или ином исследовании после того, как он был ознакомлен со всеми аспектами исследования. Информированное согласие должно быть документировано с помощью письменной подписанной и датированной формы информированного согласия.

Потенциальные испытуемые должны быть информированы о целях и методах исследования, лекарственном средстве и курсе лечения, об имеющихся альтернативных курсах лечения, потенциальной пользе и риске, а также о возможных осложнениях и неудобствах, которые может принести участие в исследовании.

Основываясь на полученной и понимаемой информации, потенциальный испытуемый дает добровольное согласие на участие в исследовании. Согласие пациента не может быть получено путем какого-либо принуждения. Испытуемый должен знать, что в любое время он имеет право выйти из исследования и выход из исследования не окажет влияния на его дальнейшее медицинское обслуживание.

Основные принципы информированного согласия
Испытуемый информирован:

• o целях исследования
• о методах исследования
• о лекарственных средствах и режиме лечения
• об имеющемся альтернативном лечении
• о потенциальной пользе и риске, а также возможном дискомфорте

Испытуемый понимает, что:

• согласие дается добровольно
• согласие не может быть получено по принуждению
• он может выйти из исследования в любое время
• выход из исследования не повлияет на его дальнейшее медицинское обслуживание

Отчеты о ходе клинического исследования (Reports)

Исследователь обязан представлять комитету по этике письменные отчёты о ходе исследования. Это может быть промежуточный отчёт (Interim Report), о промежуточных результатах исследования и их оценке, основанный на анализе, выполненном в ходе исследования или заключительный отчёт (Final Report) — полное и исчерпывающее описание завершенного исследования, включающее описание экспериментальных материалов, дизайна, представление и оценку результатов статистического анализа.

Кроме этого, исследователь представляет письменные сообщения и отчёты обо всех изменениях, оказывающих существенное влияние на проведение исследования и/или увеличивающие риск для испытуемых. Это отчёты и уведомления о нежелательных явлениях (Adverse Event Report) или сообщения и отчёты о побочных реакциях на лекарственный препарат (Adverse Drug Reaction Report), формы включения и исключения пациентов из исследования (Patient Entry Form / Patient Entry Card / Patient Notification Form и Patient Withdrawal Form), отчёты об отклонениях от протокола (Protocol Deviation Report) и о нарушениях протокола (Protocol Violation Report), а также о прекращении исследования (Study Termination Report).

Отчётность о ходе исследования входит не только в обязанности исследователя. Монитор исследования также представляет письменные отчёты о каждом визите в исследовательский центр, так называемый мониторинг исследования/отчёт монитора (Monitor Report). Экспертный отчёт (Expert report) составляется для регуляторных органов экспертом в соответствующей области сотрудником компании или независимым лицом и касается различных аспектов разработки лекарственного препарата.

Индивидуальная регитрационная карта / форма (ИРК / ИРФ) (Case Record Form / Case Study Form / Data Collection Form)

Это бумажный или электронный документ, предназначенный для внесения в него информации по каждому испытуемому, предусмотренной протоколом клинического исследования.
Индивидуальные регистрационные карты служат выполнению нескольких задач:

• обеспечивают сбор данных в соответствии с Протоколом;
• обеспечивают удовлетворение требований органов контрольно-разрешительной системы для сбора информации;
• способствуют эффективной и полной обработке данных, их анализу и отчётности по результатам; способствуют обмену данными по безопасности среди проектной группы и других подразделений организации.

Данные, собранные во время проведения испытания в исследовательском центре, должны быть полными и точно отражать, что произошло с каждым испытуемым. Только в случае соответствия этим критериям исследование достоверно отвечает на вопросы об эффективности и безопасности изучаемого лекарственного средства.

Во всех ИРК должны быть указаны следующие данные:

• номер, название исследования
• фамилия исследователя
• идентификационные данные испытуемого/пациента (номер и инициалы)
• информация о критериях включения/исключения
• демографические данные
• детальное описание дозирования исследуемого препарата
• сопутствующий курс лечения
• случаи неблагоприятных реакций (побочные эффекты и интеркуррентные заболевания)
• заключение о состоянии здоровья испытуемого
• подпись исследователя и дата

Кроме того, в ИРК должны быть предусмотрены страницы для внесения информации по следующим позициям:

• история болезни
• данные физического обследования
• основной и сопутствующий диагноз
• предыдущий релевантный курс лечения
• характеристика исходного состояния, промежуточные исследования и измерения конечных показателей эффективности, лабораторные тесты, процедуры и т.д.

ИРК должны быть разборчивыми и годными для копирования и возможного дополнительного распространения.

• Глоссарий кокрановского сотрудничества.
• Мельков А. Ю. Алфавитный указатель русских терминов, используемых при проведении клинических испытаний лекарственных препаратов (приложение к англо-русскому словарю терминов). КИО «Иннофарм».
• Правила клинической практики в Российской Федерации. Министерство здравоохранения Российской Федерации.
• М. В. Леонова, И. Л. Асецкая. Разработка Протокола и Индивидуальной регистрационной карты исследования. РГМУ, Москва. Статья на русском языке.
• Т. К. Ефимцева, А. Л. Спасокукоцкий, О. В. Миронова. Надлежащая клиническая практика. Англо-русский глоссарий. Украiнський медичний часопис — № 2 (28) — III/IV 2002.

Источник