Противоопухолевые лекарственные средства гормоны эстрогены

Приложение N 5. Перечень противоопухолевых лекарственных средств, гормонов (эстрогенов)

Приложение N 5
к Методике проведения специальной
оценки условий труда,
утвержденной приказом Министерства труда
и социальной защиты РФ
от 24 января 2014 г. N 33н

Перечень
противоопухолевых лекарственных средств, гормонов (эстрогенов)

N’-[3-[4 Аминобутил)амино]пропил] блеомицинамида гидрохлорид; блеомицетин гидрохлорид

Диэтиленимид 2-метилтиозолидо-3-фосфорной кислоты; имифос

2,2,6-Тридеокси-3-амино--ликсозо-4-

метокси-6,7,9,11 -тетраокси-9-ацето-7,8,9,10-тетрагидротетраценхинон; рубомицин

2-Хлор-N-(2-хлорэтил)-N-метилэтанамина гидрохлорид; эмбихин

* Агрегатные состояния устанавливаются в соответствии с ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны», введенными в действие постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30 апреля 2003 г. N 76 (зарегистрировано Минюстом России 19 мая 2003 г. N 4568), с изменениями, внесенными постановлениями Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 24 декабря 2003 г. N 160 «О введении в действие ГН 2.2.5.1827-03» (зарегистрировано Минюстом России 22 января 2004 г. N 5465), от 22 августа 2006 г. N 24 «Об утверждении ГН 2.2.5.2100-06» (зарегистрировано Минюстом России 14 сентября 2006 г. N 8248), от 30 июля 2007 г. N 56 «Об утверждении ГН 2.2.5.2241-07» (зарегистрировано Минюстом России 6 сентября 2007 г. N 10110), от 22 января 2009 г. N 3 «Об утверждении гигиенических нормативов ГН 2.2.5.2439-09» (зарегистрировано Минюстом России 17 февраля 2009 г. N 13378), от 3 сентября 2009 г. N 56 «Об утверждении гигиенических нормативов ГН 2.2.5.2536-09» (зарегистрировано Минюстом России 13 октября 2009 г. N 15014), от 25 октября 2010 г. N 137 «Об утверждении ГН 2.2.5.2730-10 «Дополнение N 6 к ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (зарегистрировано Минюстом России 11 ноября 2010 г. N 18939), от 12 июля 2011 г. N 96 «Об утверждении ГН 2.2.5.2895-11 «Дополнение N 7 к ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (зарегистрировано Минюстом России 28 сентября 2011 г. N 21913), от 16 сентября 2013 г. N 48 «О внесении изменений N 8 в ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (зарегистрировано Минюстом России 15 октября 2013 г. N 30186) (далее — ГН 2.2.5.1313-03): а — аэрозоль; п — пары и (или) газы; п+а — смесь паров и аэрозолей.

** Класс опасности устанавливается в соответствии с ГН 2.2.5.1313-03: 1 класс — чрезвычайно опасные; 2 класс — высокоопасные; 3 класс — опасные; 4 класс — умеренно опасные.

*** Особенности действия на организм человека устанавливается в соответствии с ГН 2.2.5.1313-03: К — канцерогены; О — вещества с остронаправленным механизмом действия, требующие автоматического контроля за их содержанием в воздухе; А — вещества, способные вызывать аллергические заболевания в производственных условиях; Ф — аэрозоль преимущественно фиброгенного действия.

Источник

СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ (ЧАСТЬ II)

Препараты различают в зависимости от содержания компонентов на эстроген–гестагенные, эстроген–андрогенные, эстроген–антиандрогенные. Эстроген–гестагенные препараты, в свою очередь, подразделяются на монофазные, двухфазные и трехфазные.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты

МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.

К монофазным препаратам относятся:

Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;

Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;

Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;

Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;

Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.

ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.

К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:

Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);

Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);

Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);

Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).

ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.

Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).

Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.

Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.

Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.

Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.

К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.

Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.

Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.

При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.

Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.

Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).

Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.

Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.

Источник

Выбор оптимального препарата для заместительной гормональной терапии у женщин в перименопаузе и постменопаузе

Повышение качества жизни женщин в пери- и постменопаузе, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, метаболических нарушений и остеопороза являются актуальными проблемами современной медицины во всех странах мира, независимо от уровня экономического развития. В настоящее время существует множество лекарственных и нелекарственных средств для коррекции менопаузальных осложнений, что значительно затрудняет выбор оптимального препарата, пути введения и режима дозирования. Однако гормонофобия, а также укоренившееся мнение о риске развития рака эндометрия и молочных желез на фоне приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ) значительно ограничивают назначение эстроген-гестагенных препаратов, которые в отличие от биологически активных добавок, эффективность которых приравнивается к плацебо, могут значительно повысить и качество, и продолжительность жизни женщин в климактерии. За 13 лет в России не увеличилось количество женщин, получающих ЗГТ. Так, если в 1997 г., по данным В.П.Сметник, менее 1% женщин в России получали препараты ЗГТ, то в настоящее время официальных статистических данных нет, но если поделить количество всех продаваемых препаратов ЗГТ на количество женщин, нуждающихся в этих препаратах, то получится тот же неутешительный 1%, несмотря на то что в последнее время был пересмотрен ряд аспектов безопасности и эффективности ЗГТ.

Целью данного обзора литературы являлась оценка влияния разных компонентов, входящих в состав препаратов для ЗГТ, на сердечно-сосудистую систему, риск развития рака молочных желез (РМЖ) у женщин в климактерии, поскольку препаратов ЗГТ крайне много и они существенно отличаются по эффективности и безопасности.

Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую заболеваемость

Поскольку ССЗ являются основной причиной смертности женщин старше 50 лет, оценка влияния любых препаратов и особенно ЗГТ на сердечно-сосудистую систему является крайне важной. Однако в известных исследованиях, таких как HERS [1] (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), WHI [2, 3] (Women’s Health Initiative) и WISDOM [4] (Women’s International Study of long Duration OESTROGEN after Menopause), направленных на оценку отдаленных результатов ЗГТ, был доказан ранее предполагаемый кардиопротективный эффект экзогенных эстрогенов (конъюгированных эквинных эстрогенов – КЭЭ). Более того, исследование WHI, предпринятое с целью изучения эффективности эстроген-гестагенной терапии в профилактике болезни сердца и переломов шейки бедра, а также определения риска развития РМЖ и толстого кишечника, связанного с гормональным лечением, было досрочно прекращено в связи с повышением риска инвазивного рака груди и получением данных, свидетельствующих о том, что в целом риск, связанный с лечением, превышает пользу от него.

Однако в многочисленных исследованиях показана кардиопротективная роль эндогенных эстрогенов в отношении ряда органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы, как у приматов, так и у людей.

В исследовании WHI [5] при общем повышении сердечно-сосудистых событий на фоне ЗГТ (средний возраст женщин, включенных в исследование, – 63 года) показано снижение сердечно-сосудистого риска у женщин в возрастной группе 50–60 лет, что наглядно демонстрирует необходимость более раннего назначения препаратов ЗГТ.

Основной целью исследования WHI была оценка пользы и риска от применения наиболее распространенного в США режима комбинированной гормонотерапии. При этом в первую очередь оценивали эффект лечения с точки зрения предупреждения ишемической болезни сердца. План исследования разрабатывали в 1991–1992 гг., набор участниц начали в 1993 г. Всего были отобраны 16 608 женщин в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой, согласившихся на участие в исследовании. Отбор проводили в 40 клинических центрах на территории США. Участницы принимали либо конъюгированные эстрогены (КЭ) по 0,625 мг в сочетании с медроксипрогестероном ацетатом (МПА) по 2,5 мг ежедневно по непрерывной схеме (8506 женщин) либо плацебо (8102 женщины). Через некоторое время значительное число женщин перестали принимать лекарственные препараты (42% – в группе КЭ/МПА и 38% – в группе плацебо). Третью группу испытуемых составили 10 739 женщин с удаленной маткой, которые принимали только КЭ по 0,625 мг (без прогестина). Несмотря на то что план исследования разрабатывали видные специалисты в области статистики, эпидемиологии и клинических исследований, критериям отбора испытуемых не было уделено должного внимания. В результате выборка не была в достаточной степени репрезентативной и не соответствовала тому контингенту женщин, для которых обычно рассматривается возможность назначения ЗГТ. Авторы WHI сообщают, что в исследование включали «здоровых женщин в постменопаузе». Однако при включении в исследование не учитывались такие показатели, как наличие тяжелой гипертонии с артериальным давлением выше 200/105 мм рт. ст., перенесенные ранее переломы, связанные с остеопорозом, РМЖ в анализе, включая локализованные и инвазивные формы рака или маммограммы с отклонениями от нормы, а также проявления ССЗ ранее чем за 6 мес до начала исследования. Возраст испытуемых варьировал от 50 до 79 лет (в среднем 63,3 года; 33% – в возрасте 50–59 лет, 45% – в возрасте 60–69 лет, 21% – в возрасте 70–79 лет). Таким образом, 66% участниц были старше 60 лет и 21% старше 70 лет. При этом 2/3 из них гормональная терапия была назначена впервые. Такой сдвиг в сторону пожилых женщин, впервые принимающих препараты половых гормонов, при отборе испытуемых ведет к искажению результатов и занижению положительных эффектов ЗГТ в связи с увеличением частоты возрастных сердечно-сосудистых, тромбоэмболических и неопластических отклонений. В относительно большой популяции женщин такого возрастного состава наиболее вероятен атеросклероз. Данные исследования подтверждают это предположение. Действительно, инфаркт миокарда отмечен в анамнезе у 1,7%, инсульт– у 0,8%, тромбоэмболические явления – у 0,9%, шунтирование коронарной артерии и чрескожная коронарная реваскуляризация – у 1,3%, транзиторные ишемические приступы – у 2,8%, диабет – у 4,4%, гипертония – у 36%, гиперхолистеринемия – у 12,7% случаев. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% ацетилсалициловую кислоту.

В опытах на приматах продемонстрировано, что эстрогены через некоторое время после развития эстрогенного дефицита теряли свой защитный эффект, а при наличии атеросклеротических изменений сосудов способствовали увеличению сердечно-сосудистых событий [6, 7]. Поэтому обсуждение влияние ЗГТ на сердечно-сосудистые события должно включать и обсуждение оптимального времени назначения данных препаратов и индивидуальный подход к их выбору. Очевидно, что ЗГТ должна быть начата во время менопаузального перехода [6, 8, 9], поскольку есть основания полагать, что эстрогены эффективны для профилактики коронарной болезни сердца только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза. На это указывалось в ходе объединенного семинара по ССЗ и заместительной гормонотерапии Международного общества по проблемам менопаузы. Исследования, проводившиеся с участием женщин в постменопаузе с гиперхолестеринемией, показали, что эстрадиол в дозе 1 мг (без гестагенов) преду­преждает развитие атеросклероза в той же степени, что и статины.

Несмотря на переоценку главных критических замечаний WHI [10–12], нельзя отрицать, что стандартные дозы эстрогенов действительно увеличивают риск развития тромботических осложнений, главным образом в течение 1-го года применения ЗГТ [13]. Частота инсульта также выше у женщин старших возрастных групп [3, 14, 15]. Однако в датском исследовании Danish Nurse Study отмечено, что увеличенный риск инсульта очевиден только у женщин в климактерии с гипертонической болезнью (при этом риск не повышался у женщин с нормальным артериальным давлением) и получавших эстроген-гестагенную терапию, в которой в качестве гестагенного компонента использовался норэтистерона ацетат [16]. В систематическом обзоре и метаанализе Magliano и соавт. показано, что ЗГТ не повышает риск смертности от ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [17]. Поскольку риск инсульта повышается с возрастом и при наличии гипертонии, необходимо учитывать, что у большинства пациенток в исследованиях WHI была нелеченая гипертензия [18]. Распространенность артериальной гипертензии у женщин в климактерии увеличивается приблизительно с 35% во время менопаузального перехода до 75% к 75-летнему возрасту [19]. Дефицит эстрогенов и снижение эластичности стенок артерий вероятно способствует возрастному прогрессивному увеличению систолического кровяного давления и в конечном счете к вероятности развивающейся гипертензии [20]. Кроме того, менопауза связана с повышением активности симпатической нервной системы [21] и активацией системы ренин–ангиотензин. В сочетании с другими факторами, такими как ожирение и оксидативный стресс, это может способствовать высокой распространенности гипертонии у женщин в пери- и постменопаузе.

Большое влияние на сердечно-соcудистую систему имеет гестагенный компонент, входящий в состав ЗГТ. Исследования на приматах показали, что МПА может ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию. Частично это может объясняться глюкокортикоидным эффектом МПА, в результате которого активизируются рецепторы тромбина в стенках артерий.

Натуральный прогестерон обладает слабой антиминералокортикоидной активностью. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) отмечено увеличение артериального давления у женщин, получавших КЭЭ в сочетании с МПА уже в течение 1-го года применения, в то время как у пациенток, получавших КЭЭ в сочетании с микронизированным прогестероном, повышения артериального давления не отмечалось. Другой гестаген, не оказывающий негативного влияния на артериальное давление, – дидрогестерон, являющийся D-изомером прогестерона и не обладающий эстрогенными и андрогенными свойствами. Дидрогестерон, входящий только в препарат Фемостон®, является абсолютно метаболически нейтральным гестагеном, в связи с чем данный препарат не оказывает негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосудистую систему. Более того, показано его позитивное влияние на все компоненты метаболическиго синдрома – ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, дидрогестерон эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном.

Половые гормоны и менопаузальный метаболический синдром

Метаболический синдром и сахарный диабет – главные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. Частота сахарного диабета увеличивается с возрастом и в период менопаузы. Дефицит эстрогенов, возникающий в перименопаузе, в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью является одним из факторов риска развития сахарного диабета у женщин. В 2006 г. в метаанализе, основанном на 107 исследованиях, показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и уменьшает число эпизодов впервые выявленного сахарного диабета [23]. У относительно здоровых женщин в пери- и постменопаузе, получающих КЭЭ, ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влиял на уровень глюкозы. Однако отмечено разное действие КЭЭ и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину: в то время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, КЭЭ ее уменьшали [24]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как МПА и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [24], поэтому препараты, в состав которых входит дидрогестерон (Фемостон®), следует назначать женщинам с ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также тем, кому показана длительная ЗГТ.

Половые гормоны и функция эндотелия

Эндотелиальная дисфункция является фактором риска гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилатации и считается предиктором последующих сердечно-сосудистых осложнений. Эндотелиальная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза NO и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на этот процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез NO в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола, натуральный прогестерон не уменьшал активности NO-синтазы или даже потенцировал эффекты эстрадиола. В отличие от этого МПА не способствовал синтезу NO и ухудшал вазодилатацию, вызванную эстрадиолом [26]. JY-P.Ho и соавт. [27] показали, что эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии также значительно увеличивается (от 5,9 до 13,9%) после трансдермального и перорального эстрадиола (6,0–14,7%) у здоровых женщин в климактерии. Нормальное состояние эндотелия – залог нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление синтетических прогестинов, таких как МПА, может снижать вазодилатирующий эффект эстрогенов [28–30]. Sorensen и соавт. показали, что норэтистерона ацетат уменьшал благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазодилатацию [31]. Также отмечено, что МПА ухудшал вызванную эстрогенами вазодилатацию коронарных артерий [32] и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии [33, 34]. В то же время показано, что дидрогестерон в качестве монотерапии или в сочетании с эстрадиолом обладал нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, тогда как его устойчивый метаболит – дигидродидрогестерон увеличивал синтез NO, так же как и натуральный прогестерон [35].

ЗГТ и РМЖ

Влияние эстрогенов и их комбинации с прогестинами на молочные железы у женщин в постменопаузе представляет особый интерес. Эстрогены, как полагают, играют главную роль в развитии быстрого увеличения как нормального, так и злокачественного эпителия молочных желез [36]. Прогестерон также оказывает действие на пролиферативные процессы, хотя его роль еще изучена недостаточно. Влияние эстрогенов и прогестерона на рост эпителия молочных желез остается предметом дискуссии. Ассоциация между РМЖ и эстрогенами отмечена в эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных, хотя существует много противоречий [37]. Так, если эстрогены приводят к развитию РМЖ, то почему частота РМЖ увеличивается у женщин в постменопаузе, несмотря на то что уровень эстрогенов в этот период драматически снижается? Таким образом, половые гормоны возможно и усугубляют течение РМЖ, но, скорее всего, не определяют их развитие, которое происходит прежде всего из-за накопления большого количества мутаций и хромосомных отклонений [38] и является генетически обусловленным.

Эпидемиология РМЖ в исследованиях у женщин в постменопаузе, получающих ЗГТ

Исследования HERS и WHI, которые считаются «золотым стандартом», показали, что сочетанное применение КЭЭ и МПА приводило к незначительному увеличению риска развития агрессивного РМЖ. Так, в исследовании WHI прирост увеличения риска РМЖ составил 8 случаев на 10 тыс. женщин ежегодно. В связи с чем публикация предварительных результатов этого исследования в 2002 г. привела к скандальным заявлениям в прессе, что заставило многих женщин отказаться от приема ЗГТ или не начинать его, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности от РМЖ [40]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был РМЖ, а 10% никогда не рожали – у таких женщин риск РМЖ был крайне высоким.

В исследованиях ЕЕ/ЕЕ II (6,8 года) повышение риска развития РМЖ было статистически недостоверным [39]. Учитывая последовательность развития РМЖ от carcinoma in citu до агрессивного рака, на фоне ЗГТ теоретически должно было бы увеличиваться число новых случаев злокачественных новообразований. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев РМЖ у женщин, ранее не получавших ЗГТ, на фоне ЗГТ не увеличивалось. Подробный анализ показал, что за 5,6 года исследования значительно увеличивался риск РМЖ только у ранее получавших ЗГТ [41].

Влияние типа прогестина на развитие РМЖ

В группе эстроген + прогестин (КЭЭ+МПА) в исследовании WHI наблюдали увеличение случаев агрессивного РМЖ, в то время как у получавших только эстрогены уровень заболеваемости снижался. Хотя эти две группы были не совсем сопоставимы, это навело исследователей на мысль, что причиной такого различия может быть применение МПА. Как было показано Kenemans, добавление к эстрогену MPA или андрогенного, полученного из тестостерона, прогестина действительно немного увеличивало риск развития РМЖ [44]. По данным Schairer и соавт. [45], увеличенный риск РМЖ отмечался главным образом у худощавых пациенток (BMI

Кафедра эндокринологии была основана в 2008 году на Факультете повышения квалификации медицинских работников Российского Университета Дружбы Народов.

Источник