Противоопухолевая активность лекарственных средств
В современной терапии онкологических заболеваний применяется значительное количество лекарственных препаратов, различающихся по механизмам действия и происхождению [1]. Фармакогенетические исследования показали, что эффективность и переносимость некоторых препаратов связаны с особенностями генотипа пациента [2]. В некоторых случаях опухоли оказываются нечувствительными к проводимому лечению или становятся к нему резистентными уже в процессе лечения. Большинство противоопухолевых препаратов, в частности алкилирующие агенты, антибиотики, антимитотики, относятся к мутагенам и обусловливают развитие у опухолевых клеток так называемой множественной лекарственной устойчивости, распространяющейся на разные группы цитостатиков. Кроме того, большинство противоопухолевых лекарственных средств воздействуют не только на опухолевые клетки, но и на нормальные, в первую очередь быстро пролиферирующие, чем определяется наличие практически у всех препаратов этой группы токсических эффектов. Поиск новых противоопухолевых агентов должен учитывать все эти особенности [3].
Природные соединения являются перспективным объектом исследований в области онкотерапии из-за возможности нахождения веществ с новым механизмом действия и меньшей токсичностью. В настоящее время на основании анализа структуры природных соединений, проявляющих антибластомные свойства, выделены наиболее перспективные вещества с полициклическим строением молекул (хиноны, алкалоиды, терпеноиды и др.) [4–8]. Многие из этих соединений уже используются в клинической практике, но одновременно продолжается дальнейшее исследование свойств природных соединений в целях выявления более эффективных противоопухолевых агентов.
К основным механизмам цитотоксического действия большинства веществ с хиноидным строением молекул относят нарушение вторичной спирализации ДНК вследствие интеркаляции в нее антрахинонового фрагмента хромофора с помощью водородных связей с азотистыми основаниями, образование свободных радикалов и арилирование SH-групп цистеинсодержащих белков, способность связываться с липидами клеточных мембран, изменение транспорта ионов, активности протеинкиназ, фосфатаз и транскрипционных факторов [8, 9]. Некоторые представители хинонов также обладают фермент-ингибирующим действием: ингибиторы топоизомераз I и II стабилизируют ДНК-топоизомеразный комплекс, участвующий в раскручивании двойной спирали ДНК, ингибиторы деацетилаз гистонов изменяют конформацию хроматина, вызывают гиперацетилирование, активацию транскрипции и деметилирование ДНК, что приводит к замедлению роста, гибели (апоптозу) опухолевых клеток [10].
К природным антрахинонам с самым выраженным противоопухолевым эффектом относятся антрациклиновые антибиотики, полученные из продуктов жизнедеятельности микроорганизмов (даунорубицин, доксорубицин, дактиномицин, митомицин и другие продуценты Streptomyces sр.). В настоящее время они являются препаратами первой линии при лечении мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, гемобластозов, мягкотканых опухолей, чаще всего при совместном введении с противоопухолевыми препаратами других классов [11, 12]. Однако применение антрациклиновых антибиотиков в большинстве случаев сопровождается выраженными органотоксическими проявлениями, особенно кардиотоксическими проявлениями, что приводит к развитию сердечной недостаточности и летальным исходам [13, 14]. Кроме того, показано, что введение доксорубицина вызывает дислипидемии [15, 16], что может существенно осложнять постхимиотерапевтический период.
Для повышения противоопухолевой активности антрациклиновых антибиотиков и уменьшения побочных эффектов используют их полусинтетические модификации, конъюгаты с антителами, комплексы с аминокислотами, глюкуроновой кислотой, липосомальные формы [11, 12]. Одновременно проводится дальнейший поиск активных соединений этого ряда среди природных продуктов [7]. Так, установлена значительная противоопухолевая активность in vitro нового антибиотика динемицина А (Micromonospora chersina) [17]. Резистомицин и тетраценомицин D, выделенные из морского актиномицета Streptomyces corchorusii, проявили значительное цитотоксическое действие in vitro на клеточных линиях аденокарциномы желудка НМ02 и гепатокарциномы Hep G2 [8].
В экспериментальных исследованиях установлена противоопухолевая активность с ДНК-интеркалирующим механизмом действия и для других производные хинонов, выделенных из некоторых растительных и животных организмов [18]. Нафтохинон β-лапахон, полученный из коры Handroanthus impetiginosus, выраженно ингибирует in vitro топоизомеразы I и II человека, но в отличие от доксорубицина, который стабилизирует ковалентный комплекс топоизомеразы с ДНК и индуцирует дальнейшее расщепление ДНК, β-лапахон взаимодействует непосредственно с ферментом для ингибирования катализа и блокирует образование расщепляемого комплекса или с самим комплексом, вызывая повторное сшивание разрывов ДНК, задерживает клеточный цикл в фазе G1 и/или S, вызывает апоптоз клеток человеческой карциномы [19].
Нафтохинон плюмбагин из корней Plumbago sp. in vitro и in vivo влияет на клеточную пролиферацию и радиорезистентность, стимулирует апоптотическую гибель клеток, вызванную цитокинами и химиотерапевтическими средствами, превосходя по активности доксорубицин, тамоксифен и цисплатин; оказывает также антиметастатическое действие на модели рака легких человека [6]. Показано, что нафтохинон шиконин (Lithospermum erithrorizon Sieb. et Zucc) замедляет рост опухолевых клеток шейки матки и вызывает их апоптоз in vitro [20].
Растительные алкалоиды – еще один класс природных соединений, нашедший применение в онкологической практике. Они относятся к азотсодержащим органическим соединениям с гетероциклической структурой. Винкаалкалоиды винбластин и винкристин (Catharanthus roseus), колхамин и колхицин (Colchicum speciosum Stev.), таксаны паклитаксел и доцетаксел (Taxus baccata), камптотецин и его полусинтетические производные иринотекан и топотекан (Camptotheca acuminata) как цитотоксины и цитостатики применяются в терапии опухолей уже более 30 лет (паклитаксел был получен в 1971 г., иринотекан – в 1983 г., винбластин – в 1989 г.). Большинство из них по действию относятся к антитубулиновым (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны) и антитопоизомеразным (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан) химическим агентам [1]. Винбластин и винкристин рекомендованы при лечении быстропролиферирующих новообразований (гематосаркома, миеломная болезнь, острый лейкоз и др.), раке молочной железы, невробластоме, хорионэпителиоме, лимфогранулематозе. Колхамин, менее токсичный, чем колхицин, применяют местно в составе мазей – при раке кожи, а в сочетании с сарколизином – внутрь при раке пищевода и желудка; подофиллин разрешен при папилломатозах гортани, мочевого пузыря. Таксаны назначают в комплексном лечении рака молочной железы, яичников, немелкоклеточного рака легких, опухолей головы, шеи и др. Иринотекан используется для лечения рака толстой кишки, топотекан – при лечении рака легкого и яичников. Основными побочными эффектами известных противоопухолевых алкалоидов является миелодепрессия (лейкопения, анемия, реже – тромбоцитопения), мукозиты, поражения периферической нервной системы, алопеция, тахикардия, артериальная гипотония, гиперурикемия, гепатотоксичность [13]. Поиск новых алкалоидов с противоопухолевой активностью идет в направлении снижения токсичности по отношению к нормальным клеткам и преодоления резистентности к лечению. Алкалоид хелеритрин, полученный из чистотела большого (Chelidonium majus L.), является селективным ингибитором протеинкиназы С in vitro. Предварительная обработка им предотвращала индукцию множественной лекарственной устойчивости к цитозару, доксорубицину и тетрадеканоилкарболацетату в клетках Т-лимфоцитарного лейкоза Н9 [21].
Тристетрагидроизохинолиновый алкалоид трабектедин (основа препарата Йонделис), выделенный из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata, действует как интеркалятор ДНК, при совместном применении с доксорубицином усиливает эффект последнего при лечении диссеминированных сарком мягких тканей. Также при использовании трабектидина не отмечено проявлений кардио- и нейротоксичности [22]. Изохинолиновые алкалоиды хемантамин и хемантидин из растений семейства Amaryllidaceae блокируют синтез белков рибосомами, что замедляет рост опухолевых клеток, вызывает апоптоз p53-негативных Jurkat-клеток человеческой лейкемии. Апоптотический эффект гемантамина и гемантидина на лейкемические клетки более выражен, чем у гамма-излучения [23, 24].
Достаточно много исследований посвящено противоопухолевой активности растительных терпеноидов [4, 5, 25]. Структурная схожесть с терпеноидами клеток млекопитающих объясняет их способность снижать активность фарнезилтрансферазы и участвовать в регуляции сигналов белков семейства Ras [26]. Монотерпеноиды α- и β-пинены, лимонен и его производные, гераниол, борнеол, цитраль подавляют размножение опухолевых клеток путем торможения их перехода в S-фазу клеточного цикла [27]. Обнаружена способность этих химических соединений ингибировать транскрипционный фактор NF-kB [28].
Цитотоксический и противоопухолевый эффекты сесквитерпеноидных лактонов обусловлены способностью экзоциклической метиленовой группы в их структуре алкилировать цистеин в составе белков, участвующих в делении клетки, а также селективно ингибировать активность фарнезилпротеинтрансферазы. На основе лактона арглабина из полыни гладкой (Artemisia glabella) разработан препарат Арглабин [29]. Доклинические испытания показали его выраженный ингибирующий эффект по отношению к ряду солидных перевиваемых опухолей (лимфосаркома Плисса, карциносаркома Уокера, карциносаркома Герена, саркома-45, -М1, рак молочной железы RMC-1, альвеолярный рак печени, лейкемии Р-388 и Д-1210), а также по отношению к опухолевым штаммам, устойчивым к стандартным химиопрепаратам (фторурацил, сарколизин, проспидин, руболицин циклофосфамид и др.). В опытах in vitro на моделях человеческой эпителиальной карциномы А431 и рака легких А549 показано, что абиетиновая кислота (дитерпеноид) обладает антипролиферативными свойствами, тормозит развитие множественной лекарственной устойчивости [30]. Токотриенолы – изомеры витамина Е, содержащие дитерпеноидные компоненты, проявляют синергизм с ловастатином и аторвастатином в подавлении HMG-CoA-редуктазы [31]. Следует отметить, что способность подавлять активность ферментов HMG-CoA-синтазы, HMG-CoA-редуктазы, скваленсинтазы, фарнезилпирофосфатсинтазы, синтезирующих стеролы, сочетается у токотриенолов с противоопухолевым действием [32]. Ретиноиды третиноин и трансретиноевая кислота (дифференцирующие агенты) активируют начальное созревание примитивных промиелоцитов и их замещение в костном мозге и периферической крови нормальными гемопоэтическими клетками. Препараты на основе ретиноидов в настоящее время используются при лечении острого промиелоцитного лейкоза, плоскоклеточного рака шейки матки. У тритерпеновых гликозидов некоторых растений (Panax ginseng, Rhodiola rosea, Glycirrhiza glabra) противоопухолевая активность и способность усиливать действие цитостатиков при совместном применении связаны с их иммуномодулирующими и адаптогенными свойствами, нормализацией нарушенного на фоне цитостатической терапии уровня гормонов гипофизарно-адреналовой системы, ингибированием активности протеинкиназы С и пролиферации опухолевых клеток [33, 34].
Имеются сведения, что тритерпеноиды ингибируют белки сигнального пути транскрипционного фактора NF-kB [35]. Растительный тетратерпен ликопин, изомер β-каротина и самый сильный из каротиноидов антиоксидант, может использоваться для профилактики раковых заболеваний (как и β-каротин). В экспериментах на различных видах опухолей также установлена собственно противоопухолевая активность ликопина и β-каротина [36]. Представители полимерных терпеноидных соединений – полипренолы – помимо адаптогенного, регенераторного, иммуномодулирующего действия, проявляют и противоопухолевые свойства. Долихолы, метаболиты полипренолов в человеческом организме, влияя на активизацию P-гликопротеинов, могут снижать устойчивость злокачественных клеток к химиотерапии [37].
Естественные комплексы биологически активных веществ часто проявляют множественные фармакологические эффекты, воздействуют на различные стороны патологического процесса. Терпеноидсодержащая фармацевтическая композиция Абисилин на основе моно-, сескви-, ди- и тритерпеноидов хвойных деревьев проявила цитотоксическое действие in vitro в отношении клеток Т-клеточного лимфобластозного лейкоза, В-клеточного лейкоза, миелолейкоза U937 и рака предстательной железы РС-3 [38]. В опытах in vivo на перевиваемых опухолях мышей и крыс под воздействием Абисилина выявлено торможение роста аденокарциномы молочной железы, эпидермоидной карциномы легкого Льюис, меланомы В-16, рака шейки матки и саркомы М-1. При аденокарциноме толстой кишки АКАТОЛ применение Абисилина совместно с цисплатином усиливало противоопухолевое действие последнего. В опытах in vitro и in vivo обнаружены антиангиогенные свойства Абисилина [39]. В настоящее время проводятся клинические испытания Абисилина у пациентов при диссеминированных опухолях легкого, желудка, поджелудочной и молочной желез, толстой кишки и меланомы.
Из хвои сосны и ели также были получены биологически активные соединения Феокарпин и Фитопрен, действующими веществами которых являются различные терпеноиды (моно- и дитерпеноиды, фитостерины, сквален, полипренолы). В эксперименте они эффективно ингибировали развитие опухолей молочной железы, легких, кожи, шейки матки, что предположительно связано с их антимутагенными, антиоксидантными, иммуностимулирующими свойствами, активацией детоксифицирующих ферментов, индукцией апоптоза, ингибированием протеаз и медиаторов воспаления [39]. Феокарпин и Фитопрен рекомендованы как онкопрофилактические средства у пациентов, прошедших противоопухолевую терапию, в процессе лечения предраковых заболеваний (мастопатии, полипоза толстого кишечника и некоторых других), пациентам с раком молочной железы.
Кроме веществ с хиноидной, алкалоидной и терпеноидной структурами, как потенциальные противоопухолевые активно изучаются соединения, относящиеся к флавоноидам [40], полисахаридам [41], белкам [42]. Некоторые факторы роста, гормоны, антитела, гликопротеины, онкофетальные белки, а также коллоидные вещества естественного происхождения (хитозан, желатин, альгинат натрия и др.) могут быть использованы в качестве полимерных наночастиц и молекулярных векторов для доставки цитотоксических препаратов в опухолевые клетки.
Адресная доставка химиопрепаратов к клеткам-мишеням системами направленного транспорта позволяет повысить селективность их действия и преодолеть резистентность опухолевых клеток [43]. В этих целях применяются липосомальные формы антибластомных препаратов [44–47]. Использование иммунолипосом, содержащих антитела, повышает эффективность противоопухолевых препаратов при одновременном снижении побочных эффектов [48, 49]. Например, противоопухолевый эффект иммунолипосомального паклитаксела выше, чем у препарата Таксол и липосом без антител, содержащих этот препарат [50].
Таким образом, использование природных соединений в лечении онкологических заболеваний – самостоятельно или в комплексе со стандартными химиотерапевтическими препаратами синтетического происхождения – одна из стратегий современной онкотерапии. Исследования в этом отношении направлены на оптимизацию воздействия уже существующих препаратов, снижение их токсического влияния на здоровые ткани и органы, создание новых лекарств, возможно, с иными механизмами действия, отличными от уже известных. При этом большое значение приобретают преодоление лекарственной устойчивости опухолевых клеток, разработка препаратов с адресной доставкой к специфическим мишеням, индукция клеточного противоопухолевого иммунитета с учетом особенностей генотипа больного, снижение общего токсического эффекта противоопухолевой терапии. Изучение новых терапевтических подходов сопровождается расширением представлений о механизмах возникновения и развития малигнизации, что позволит добиться стабильных результатов в лечении онкозаболеваний различного генеза.
Источник
