Проникновение лекарственных средств через биологические барьеры клиническое значение

Транспорт лекарственных средств через клеточную мембрану и биологические барьеры

Содержание

Транспорт лекарственных средств через клеточную мембрану и другие биологические барьеры [ править | править код ]

На всех этапах своего пребывания в организме — всасывания, распределения, метаболизма, экскреции — лекарственные средства проникают через клеточные мембраны. Поэтому очень важно понимать механизм мембранного транспорта, знать физико-химические свойства препарата и самой мембраны, от которых этот транспорт зависит. Так, решающее значение имеют размеры и форма молекулы лекарственного средства, степень ионизации, растворимость в жирах и связывание с белками тканей.

Клеточная мембрана — наиболее универсальный биологический барьер, который приходится преодолевать лекарственным средствам. Он входит в состав других биологических барьеров, таких, как слизистая кишечника, состоящая из одного слоя клеток, или кожа, состоящая из нескольких таких слоев. В большинстве случаев лекарственные средства переносятся через клетки, а не между ними, поэтому механизм проникновения через столь разные по строению барьеры во многом сходен.

Клеточная мембрана [ править | править код ]

Клеточная мембрана представляет собой двойной слой амфифильных липидов, гидрофобные углеводородные хвосты которых обращены внутрь, а гидрофильные головки — наружу. Мембраны разных клеток различаются по липидному составу. Перемещаясь вдоль поверхности, липидные молекулы придают мембране текучесть и эластичность. Кроме того, мембраны обладают высоким электрическим сопротивлением и плохо проницаемы для полярных молекул. Встроенные в двойной липидный слой мембранные белки выполняют функции рецепторов, ионных каналов и переносчиков, участвуя в восприятии и передаче химических и электрических сигналов. Эти белки служат мишенями для лекарственных средств.

Проникновение лекарственных средств через биологические барьеры [ править | править код ]

При преодолении биологических барьеров лекарственные средства могут проходить как сквозь клетки, так и между ними. Между эндотелиальными клетками большинства капилляров препараты транспортируются с током воды, происходящим путем фильтрации по градиенту гидростатического давления. Такой вид транспорта доступен только свободным лекарственным средствам, так как молекулы белков, с которыми они связаны, слишком велики. Транспорт веществ через межклеточные контакты осуществляется довольно легко. В капиллярах он зависит только от интенсивности кровотока (см. ниже). Этот вид транспорта играет важную роль в проникновении веществ через почечный фильтрационный барьер. В некоторых органах и тканях (капилляры ЦНС, многие эпителиальные ткани) клетки связаны плотными контактами, транспорт через которые ограничен (см. ниже). При прохождении сквозь клетки лекарственные средства должны переноситься через клеточную мембрану. Последняя хорошо проницаема для воды, которая проникает через мембрану путем диффузии по градиенту осмотического давления. Вместе с водой через мембрану могут проходить небольшие (молекулярная масса не более 100—200), растворимые в воде молекулы лекарственных средств. Большинство липофильных препаратов с высоким молекулярным весом транспортируются путем активного или пассивного транспорта.

Простая диффузия [ править | править код ]

Многие липофильные лекарственные средства проходят через клеточную мембрану посредством простой диффузии (разновидность пассивного транспорта) по градиенту концентрации. Скорость простой диффузии прямо пропорциональна величине трансмембранного концентрационного градиента, коэффициенту распределения препарата между липидной и водной фазами и площади диффузионной поверхности. Чем больше коэффициент распределения, тем выше концентрация препарата в мембране и тем выше скорость диффузии. В случае неионизированных веществ по достижении стационарного состояния концентрации свободного вещества по обе стороны мембраны выравниваются. Трансмембранное распределение ионизированных веществ зависит от электрохимических градиентов для ионов и от градиента pH между внутри- и внеклеточным пространством, так как величина pH влияет на степень ионизации.

Влияние pH на диффузию слабых электролитов [ править | править код ]

Большинство лекарственных средств представляют собой слабые кислоты или слабые основания, которые могут находиться в водном растворе как в ионизированной, так и в неионизированной форме. Неионизированные молекулы обычно липофильны и легко проходят через мембрану (неионная диффузия), в отличие от плохо растворимых в жирах ионизированных молекул.

Трансмембранное распределение слабых электролитов зависит от показателя кислотной диссоциации pКа (рКа соответствует pH, при котором половина всех молекул слабой кислоты или слабого основания ионизирована) и градиента pH. На рис. 1.2 представлено распределение слабой кислоты (рКа 4,4) между плазмой (pH 7,4) и желудочным соком (pH 1,4). Слизистая желудка выполняет функцию липидного барьера, проницаемого только для неионизированных, липофильных молекул. Соотношение неионизированной и ионизированной форм препарата легко вычислить с помощью уравнения Гендерсона—Гассельбальха. В плазме это соотношение равно 1:1000, а в желудочном соке — 1:0,001 (на рисунке эти данные приведены в квадратных скобках, а смещение равновесия в сторону ионизированной или неионизированной Формы указано толстыми горизонтальными стпелками). Таким образом, в стационарном состоянии соотношение концентраций препарата в плазме и желудочном соке составит 1000:1. Для слабого основания с рКа 4,4 указанные соотношения обратные, и равновесие между ионизированной и неионизированной формами также смещено в обратную сторону. Итак, в стационарном состоянии слабая кислота накапливается преимущественно с той стороны мембраны, где среда более щелочная, а слабое основание — с той стороны, где среда более кислая (так называемая ионная ловушка). Эти закономерности во многом определяют всасывание и экскрецию лекарственных средств (см. ниже). Разность концентраций слабого электролита по обе стороны биологических барьеров устанавливается без затрат энергии, за счет избирательной проницаемости мембраны для неионизированных молекул и трансмембранного градиента pH. Последний, впрочем, создается активным транспортом ионов.

Облегченная диффузия и активный транспорт [ править | править код ]

Хотя наиболее распространенный механизм мембранного транспорта лекарственных средств — простая диффузия, препараты могут проходить через клеточную мембрану с участием белков-переносчиков — путем облегченной диффузии или активного транспорта. Облегченная диффузия (разновидность пассивного транспорта) идет по концентрационному или электрохимическому градиенту без затрат энергии, но, в отличие от простой диффузии, осуществляется с помощью белка-переносчика. Активный транспорт идет против концентрационного либо электрохимического градиента и требует затрат энергии. Облегченная диффузия и активный транспорт характеризуются насыщением, специфичностью и конкурентным ингибированием. Белки-переносчики участвуют в переносе через мембрану эндогенных веществ, скорость простой диффузии которых слишком мала, и могут обладать высокой специфичностью к определенной конформации молекулы лекарственного вещества. Кроме того, с помощью белков-переносчиков из клетки выводятся токсичные вещества.

От локализации переносчика в той или иной части клетки часто зависит направление переноса (в клетку или из нее), что во многих случаях обеспечивает направленный транспорт лекарственных средств через клеточные слои. Так, переносчики в базолатеральной мембране гепатоцитов транспортируют желчные кислоты и амфифильные органические ионы в клетку, а системы активного транспорта в апикальной мембране — из клетки в желчь. Сходные механизмы действуют в кишечнике и почечных канальцах. Во всех этих органах, а также в эндотелии капилляров головного мозга присутствует Р-гликопротеид — мембранный белок-переносчик, отвечающий за выведение лекарственных средств из клетки. Этот белок кодируется геном ABCВ1 (старое название MDR- 1) и обусловливает устойчивость опухолевых клеток к химиотерапии (гл. 52). В кишечнике Р-гликопротеид транспортирует лекарственные средства из энтеропита обратно в просвет кишечника, уменьшая их всасывание.

Источник

7. Биобарьеры и их проницаемость для лекарств.

Из крови лекарства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гемато-офтальмический и плацентарный барьеры.

Капилляры легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, во­дорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кис­лота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5-6 кДа). При луче­вой болезни и воспалении происходит активация гиалуронидазы с рос­том проницаемости капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представлен капиллярной стен­кой с плотными контактами между эндотелием, а также основным межу­точным веществом и астроглией головного и спинного мозга. Глиальные клетки выстилают примерно 85% поверхности капилляров. Через ГЭБ простой диффузией проникают только липидорастворимые вещества (нар­козное средство тиопентал-натрий, противопаразитарный препарат мет-ронидазол), меньшую роль играет активный транспорт. Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) ГЭБ не проницаем. Осмоти­чески активные средства (маннит) могут вызывать повреждение ГЭБ (осо­бенно у детей) с последующим усилением отека мозга и поступлением в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

ГЭБ гипоталамуса, гипофиза, эпифиза отличается повышенной про­ницаемостью для лекарств.

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом проникновение антибиотика рифампицина в головной мозг составляет 26% от дозы, при менингите средней тяжести — 14,3%, при легком менингите — 5,2%. При менингите концентрация антибиотика канамицина в головном мозге в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.

Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого спле­тения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внут­риглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые лекарства.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникно­вение через этот барьер зависит от физико-химических характеристик лекарств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают несвязанные с белками и липидорастворимые лекарства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, белки). Основными типами транспорта через пла­центу являются простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности в результате истончения плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличе­ния количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными средствами. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через во­ротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулез­ный препарат фтивазид — концентрируются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие лекарства — антибиотики, кофе­ин, витамин Е — обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия многие лекарства противопоказаны при беременно­сти. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% — отрица­тельным влиянием факторов внешней среды, в 65% — нежелательными эффекта­ми лекарств.

Источник

8) Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных веществ (капиллярная стенка, гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер).

1) Капиллярная стенка – имеет хар-р пористой мембраны, пора=2нм. Белки плазмы и их комплексы с препаратами не проходят. Гидрофильные и липофильные соед-я хорошо проходят.

2) ГЭБ – эндотелий капилляров мозга не имеет пор, практически отсутствует пиноцитоз. Глиальные элементы (астроглия) выстилают наружную поверхность эндотелия, играют роль дополнительной липидной мембраны.

Плохо проходят полярные соед-я, липофильные – хорошо. Путем диффузии и активного транспорта.

В эпифизе, задней доле гипофиза, продолговатом мозге ГЭБ практически отсутствует. При воспалении оболочек ГМ, проницаемость ГЭБ увеличивается. Прохождение ч/з ГЭБ регулируется Р-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

3) Плацентарный барьер – липофильные соед-я проходят путем диффузии. Ионизированные поляр­ные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту про­никают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый транспортер.

9) Распределение лекарственных средств по органам и тканям: факторы,

влияющие на распределение; фазы распределения; депонирование.

Распределение зависит от: растворимости ЛС в воде и липидах, связи ЛС с белками крови, особенностей регионарного кровотока и биологических барьеров.

Распределение з/т от сродства препаратов к тем или иным тканям. Значительное кол-во в-в накапливается на путях их выведения. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабже­ния органа или ткани. Лекарственные средства, циркули­рующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особен­но альбумины). Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно (более чем на 90%). Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые поляр­ные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо.

Депонируют ЛС за счет обратимых связей. В жировых депо задерживаются липофильные соед-я (некот ср-ва для наркоза).

Кажущийся объем распределения – отражает предположительный объем жидкости, в кот распределяется в-во. Vd=общ кол-во в-ва в орг-ме/концентр в-ва в плазме крови. Объём распределения даёт представление о фракции вещества, находящейся в крови. Для липофильных соединений, проникающих в ткани, Vd – высокий, для циркулирующих в крови – низкий.

10) Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций.

В био­трансформации лекарственных средств при­нимают участие многие ферменты, из ко­торых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизи-руют чужеродные для организма липофильные соединения, превра­щая их в более гидрофильные.

2 вида превращений:

1)метаболическая трансформация – превращение в-в за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Окислению подвергаются: имизин, аминазин, гистамин, кодеин за счет микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода, Цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются: левомицетин, нитразепам под влиянием системы нитро – и азоредуктаз.

Гидролизуются: сложные эфиры (новокаин, атропин, дитилин) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз.

2)конъюгация — биосинтетический процесс, сопровождающийся при­соединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химичес­ких группировок или молекул эндогенных соединений.

Метилирование в-в (гистамин, катехоламины), ацетилирование (сульфаниламиды), взаимод-е с глюкуроновой кислотой (морфин), с сульфатами (левомицетин).

В процессах конъюгации участвуют ферменты: гдюкоронилтрансфераза, метилтрансферазы, сульфотрансфераза.

В результате биотрансформаций ЛС теряют свою биологическую активность.

Ингибиторы микросомальных ферментов: левомицетин, немикросомальных: антихолинэстеразные ср-ва. Они пролонгируют эффекты препаратов.

Индукторы синтеза микросомальных ферментов: фенобарбитал.

Эндобиотики — аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты.

Ксенобиотики — природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например, лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды.

Источник