Промышленное изготовление лекарственных средств

Химико-фармацевтическая промышленность

Химико-фармацевтическая промышленность – одна из отраслей химической индустрии, производящая лекарственные препараты.

Краткая характеристика

К отрасли относятся предприятия, занимающиеся выпуском фитохимических и синтетических медикаментозных средств:

• витаминов;
• антибиотиков;
• препаратов-кровезаменителей;
• мазей;
• аэрозолей;
• пластырей и т. п.

Также здесь производят дозированные лекарственные средства (таблетки, ампулы, пастилки и пр.). Качество конечного продукта обязано соответствовать определенным требованиям – стерильности и химической чистоте.

Номенклатура и объем продукции определяются исходя из показателей заболеваемости населения. Постоянный поиск новых, менее токсичных, но более эффективных препаратов приводит к тому, что обновление ассортимента происходит практически непрерывно.

История развития отрасли

В России эта область химии довольно молода: еще до 1917 года в стране были только мелкие частные предприятия, занимавшиеся изготовлением несложных препаратов, получаемых из растительного сырья путем вытяжки (например, настойки, мази, сиропы и проч.) Но даже эти мелкие кустарные «фирмы» принадлежали в основном иностранцам. Да и находились они только в крупных городах – Петербурге, Москве.

После Октябрьской революции положение изменилось. В 1920 году был создан научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИИХФИ). А затем еще несколько подобных организаций. И за последующие 20 лет (до 1940 года) был поставлен на поток производственный выпуск самых важнейших медикаментов. В 1950 году налажено производство инсулина, синтетического папаверина, кофеина и прочих препаратов (всего более 50 наименований).

Далее отрасль развивалась своеобразно: больше уделялось внимания экспорту сырья для медикаментов, а не собственному производству лекарств. После распада СССР ситуация еще ухудшилась: имеющиеся заводы выкупались частными лицами, собственное производство минимизировалось, а вот импорт вырос в разы.

Сейчас ситуация стабилизировалась: отрасль стала успешно развиваться. По статистическим подсчетам, «местные» лекарства удовлетворяют примерно 84% потребностей населения. Это рекордные цифры за всю историю России. Предполагается, что в ближайшие годы этот процент еще больше увеличится.

Крупнейшие российские производители:

Другие компании, работающие в данной отрасли, представлены в разделах Фармацевтические фабрики и Медицинские заводы.

Сырье

Из-за большого ассортимента лекарственных препаратов сырьевая база предприятий отрасли необычайно обширна. В нее включаются не только сами материалы – источники активных веществ, но и различные вспомогательные добавки, влияющие на структуру, цвет, плотность и другие параметры готового продукта.

Исходное сырье для производства синтетических препаратов в основном предоставляет коксохимическая промышленность, чуть меньше – нефтеперерабатывающая.

Минеральное сырье используется для производства неорганических солей. Речь идет о минералах, заключающих в себя элементы, входящие и в состав солей: к примеру, источником KMnO4 (перманганат калия, или «марганцовка») служит пиролюзит (минерал, диоксид марганца MnO2), сулемы – ртуть и хлор. Получается, что химико-фармацевтическая индустрия использует значительное количество веществ, поступающих с химической промышленности.

В этой отрасли применяется и животное сырье:

• холестерин, выделяемый из спинного мозга крупного рогатого скота, становится источником для производства стероидных гормонов;
• надпочечники – источник адреналина;
• кровь – гистидин (аминокислота).

Ресурсы растительного сырья в России практически безграничны. Оно используется для получения морфина, алкалоидов анабазина и прочих.

Стадии производства

Производству лекарственных средств сопутствует большое количество стадий, сопровождающихся химическими реакциями. Изначально сырье превращают в более сложное соединение, не имеющее свойств лекарства (промежуточный продукт). И далее по аналогичной цепочке до получения нужного вещества.

Кроме самих химических превращений техпроцесс включает различные виды обработки:

• фильтрование;
• кристаллизация;
• перегонка;
• сушка;
• осаждение;
• выпаривание;
• экстракция и прочие.

То есть для переработки исходного материала в лекарство может потребоваться провести несколько десятков промежуточных операций.

Аппаратура

Ее выбор напрямую зависит от условий проведения химических процессов и свойств обрабатываемого «исходника». При подборе типа оборудования нужно учитывать:

• химические свойства веществ, задействованных в процессе;
• температуру проведения процесса;
• агрегатное состояние (жидкость, газ или твердые вещества);
• давление;
• время проведения стадии (ее длительность);
• интенсивность теплообмена;
• подверженность коррозии;
• тепловой эффект реакции и прочие.

Затраты на производство

Наибольшие затраты (70-80%) приходятся на сырье и промежуточные продукты, а также катализаторы или ингибиторы химических реакций. Поэтому основная задача – рациональное использование материала.

Безопасность персонала

Химико-фармацевтическая промышленность относится к группе экологически опасных производств. Кроме того, рабочие этих предприятий постоянно имеют дело с химическими веществами. И хотя концентрация вредных веществ там невысока, длительное взаимодействие с ними дает определенные последствия: так, одним из профзаболеваний сотрудников являются болезни органов дыхания. Поэтому вопросам охраны здоровья персонала уделяется достаточное количество внимания.

Трудности отрасли

Представители российских компаний из проблем отмечают «шероховатость» законодательного регулирования отрасли: административного, ценового, антимонопольного.

Кроме того, российские технологии все-таки уступают зарубежным. А переход к более инновационным требует значительных материальных вложений.

Перспективы развития

Российская фармотрасль практически полностью обеспечивает здравоохранение лекарственными препаратами. Большинство из них – дженериковые (или лекарства-синонимы, они имеют аналогичные действующие вещества, но торговое название у них другое). Одновременно с этим продолжают проводиться исследования, касающиеся поиска новых, более совершенных медикаментов.

Альтернативное применение

Речь идет об использовании продуктов отрасли в других областях – например, в ветеринарии и лечебной косметологии.

Ветеринарная фармация

Животные болеют так же, как и люди, поэтому создание и производство препаратов для их лечения важны. Кроме того, реализация этих лекарств тоже приносит прибыль.

Само же производство медикаментов для человека и животных имеет идентичные научные исследования, производственные процессы. Отличие заключается только в терапевтическом воздействии на живой организм, а также самом механизме одобрения лекарственного средства, его маркетинга и сбыта.

Ветеринарные врачи применяют медицинские препараты для контроля инфекционных заболеваний и организмов-паразитов у сельскохозяйственных и домашних животных. Для этой цели широко используются вакцины, противопаразитарные препараты.

Пищевые добавки, антибиотики и гормоны используются в сельском хозяйстве для усиления роста и улучшения здоровья сельскохозяйственных животных. Список производителей ветеринарных препаратов представлен по ссылке.

Примечание: научные исследования и разработка медикаментов для людей и животных часто ведутся совместно из-за совпадающих потребностей в контроле инфекционных агентов и болезней.

Лечебная косметология

Это еще одна «ветка» отрасли, специализирующаяся на разработке новых косметических продуктов, усовершенствовании уже имеющихся средств, обладающих лечебным и лечебно-профилактическим эффектом, а также на производстве парфюмерно-косметических средств гигиенического назначения (уход за кожей, волосами, полостью рта).

Успешность предприятий химико-фармацевтической отрасли зависит от многих факторов, включающих в себя общую экономическую ситуацию в стране, политическую, демографическую, уровень государственного финансирования, развитие экспорта, скорости адаптации к изменениям в этой сфере и прочих.

Если отечественные производители сумеют приспособиться к высокой отраслевой динамике и будут готовы к гибкости в принятии ключевых решений, то в ближайшие годы эта промышленность сможет подняться и на более высокий уровень.

Источник

Как создать препарат в лаборатории и перенести его в производство

Все мы ходим в аптеку и покупаем лекарства: таблетки, порошки, мази, растворы и многие другие формы лекарственных веществ. Но мало кто знает, как происходит создание лекарств и какой путь необходимо пройти от научной разработки в руках ученого до получения регистрационного досье на готовый препарат.

Разработка и создание лекарственных препаратов проходят при финансовой поддержке различных государственных и коммерческих структур (фондов) в соответствии с утвержденными приоритетными направлениями развития науки, технологий и техники в Российской Федерации, согласно перечню (указ президента России от 7 июля 2011 года №899). Одним из таких направлений являются «Технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний».

Терапия и диагностика онкологических заболеваний — одно из приоритетных направлений. Многие ученые работают над созданием новых низкомолекулярных веществ для химиотерапии, получением новых аналогов уже существующих препаратов для преодоления возникающей резистентности опухолевых клеток, а также созданием новых лекарственных форм препаратов для улучшения биодоступности активного компонента и уменьшения побочных эффектов. В последние годы широко развивается направление адресной доставки препаратов — например, на основе антител.

Нашей научной группой под руководством члена-корреспондента РАН, профессора, доктора химических наук Евгения Северина разработан универсальный подход к созданию препарата для адресной доставки в злокачественные новообразования. Данный метод заключается в синтезе наночастиц, содержащих активное вещество, с последующей конъюгацией векторной молекулой — белка, способного связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Предварительные исследования показали многообещающие результаты, проведенные доклинические испытания подтвердили, что разработанный прототип препарата обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с аналогом, представленным на рынке. Суммируя опыт проведения таких исследований, мы можем описать стандартный протокол проведения исследований при разработке нового препарата и оформления нормативной документации.

Каков же общий путь исследований, позволяющих провести доказательную базу эффективности и безопасности нового препарата, и какое количество времени для этого необходимо? После проведения этапов разработки подхода создания препарата и проведения предварительных экспериментов для доказательства его эффективности коллективом оформляется заявка для участия в конкурсе для предоставления финансирования на проведение доклинических испытаний. Стандартный грант предоставляется на три года, по результатам выполнения которого у группы исследователей, выполняющих данную работу, будет готовый прототип препарата, изучена его эффективность, безопасность и оформлены все необходимые нормативные документы, на основе которых формируется досье и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России.

Первое, что необходимо сделать при разработке нового препарата,— проведение обширного литературного и патентного поиска в близких и смежных областях, чтобы избежать «изобретения велосипеда». Если патентная чистота подтверждена, можно приступать к экспериментальной работе.

В полученном гранте на проведение доклинических испытаний прописан календарный план и список этапов, которые необходимо выполнить, а затем подготовить отчетную документацию. Все этапы регламентированы соответствующими нормативными документами. Настольными книгами для специалистов являются «Государственная фармакопея Российской Федерации» и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А. Н. Миронова. В фармакопее прописаны все требования и нормы к разрабатываемым препаратам, какие виды исследования необходимо провести для подтверждения состава, структуры и свойств будущего лекарства или новой лекарственной формы (порошки, таблетки, растворы и пр.). В руководстве по проведению доклинических исследований подробно изложено, как необходимо проводить доклинические испытания, чтобы исследование было стандартизировано: выбор вида животных, их количества, кратность введения, дозы и пр.

Для проведения такого широкого спектра исследований необходимо соответствующее количество будущего препарата. В лабораторных условиях обычно отрабатывают технологические режимы и оптимальные параметры получения — от температурного режима до масштабирования процесса — и изучают влияние этих параметров на свойства получаемого продукта. По оптимизированным условиям пишут лабораторный регламент, где четко описано, как именно и при каких условиях необходимо проводить каждый этап получения препарата и что должно быть на выходе, вплоть до учета потерь производства. Лабораторный регламент является официальным нормативным документом, на его основе составляют опытно-промышленный и промышленный регламенты. Для последних двух необходима специальная производственная площадка, аттестованная под изготовление похожего продукта, как и разработанный препарат (рекомбинантные белки, вакцинные препараты, противоопухолевые препараты и т. д.). Необходимо перенести лабораторную технологию получения продукта в больший масштаб на промышленное оборудование, отработать регламентированный процесс получения и оптимизировать технологию с учетом новых объемов. Таким образом, на промышленных производственных площадках по опытно-промышленному и промышленному регламенту получают опытные партии препарата, которые затем необходимо проверять на соответствие всем показателям, которые были установлены разработчиками после получения оптимальной партии по лабораторному регламенту. Все требования к полученному препарату описаны в нормативном документе — фармацевтической статье предприятия (ФСП).

ФСП пишут по тем методам, с помощью которых анализируют полученный препарат в соответствии с государственной фармакопеей. Для включения метода в ФСП необходимо использовать либо стандартизированные методы, приведенные в фармакопее, либо валидированные методы, которые были использованы, но отсутствуют в фармакопее или отличаются по условиям проведения от описанных. Чем больше активных (целевых) и вспомогательных компонентов в препарате, тем больше методов содержит ФСП. Необходимо провести количественный анализ активного компонента и примесей, полный качественный анализ, а также подтвердить сохранение функциональной активности основного компонента.

Зачем нужна фармацевтическая статья предприятия? В технологическом процессе получения препарата могут возникнуть непредвиденные неполадки на какой-либо стадии производства. Для выявления несоответствия продукта (брака производства) необходимо проводить анализ каждой партии. Если была получена бракованная партия, ее можно будет легко выявить, проведя все анализы и сравнив с установленными нормами в ФСП.

После получения опытных партий необходимо изучить стабильность полученного препарата, чтобы доказать, что за указанный промежуток времени (срок годности) не происходит никаких существенных изменений и свойства будущего лекарства остаются неизменными. Стандартный срок хранения лекарственных средств — от полугода до трех лет. Для противоопухолевых препаратов — два года. Для конкурентоспособности и рентабельности будущего лекарства необходимо придерживаться таких же сроков годности, а также ориентироваться на аналоги. Однако ждать два года, чтобы узнать, стабилен ли препарат и проходит ли он по всем нормам и стандартам, нет необходимости. Существуют протоколы, описанные в фармакопее (ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств»), позволяющие сократить период исследования до года и даже шести месяцев, используя более агрессивные условия исследования. Если препарат по всем показателям сохраняет количественные, качественные и функциональные характеристики, указанные в ФСП, следующий этап — проведение доклинических исследований на животных. На все перечисленные стадии оформляют нормативные документы: регламенты на производство, отчеты о валидации, акты наработки, ФСП, протоколы анализа партий, подтверждающие соответствие полученного продукта описанному в документах.

Для изучения безопасности и эффективности полученного препарата на лабораторных животных утверждается план доклинических исследований, в котором перечислены все этапы исследования и их последовательность. План и модели проведения исследований составляются в зависимости от типа разработанного препарата и описаны в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Для оформления регистрационного досье необходимо провести полные доклинические исследования: исследование нескольких видов токсичности (общетоксическое действие, аллергизирующие свойства, иммунотоксическое действие, репродуктивная токсичность и др.), эффективности действия (например, противоопухолевый эффект нового препарата в сравнении с аналогами), изучить фармакокинетику. Все полученные данные обрабатывают статистически и оформляют в нормативный документ — отчет о доклинических исследованиях с прикреплением первичных результатов. На основании полученных данных, в случае если препарат обладает эффективностью и при этом безопасен для применения, разработчики пишут план проведения первой стадии клинических испытаний, проект инструкции по применению и проект брошюры исследователя. Из составленных документов формируется регистрационное досье, которое и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России с другими сопутствующими документами.

До последнего этапа, описанного в данной статье, доходят немногие разработки. Путь от научной идеи до регистрации может занимать от трех лет до десятилетий. При наличии оформившейся идеи, прошедшей предварительные фундаментальные исследования, все описанные этапы исследования можно провести за три-пять лет. А дальше препарат ждет еще более сложный, но не менее интересный путь: клинические испытания, регистрация, производство и выход на рынок — при условии наличия хороших результатов на этапе клинических испытаний.

Елена Никольская, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБХФ РАН

Источник