Производные фурана как лекарственные средства

Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Глава 12. Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола, имидазола и индола

Нa основе гетероциклических систем создано множество современных ЛС. Получение многих из них стало возможным вследствие изучения биологической активности гетероциклических природных соединений. В свою очередь, изучение их синтетичес­ких аналогов служит основой для дальнейшего развития синтеза новых лекарств. В последнее время довольно широко применяется программа компьютерного моделирования лекарств.

ЛС, относящиеся к данной группе, представляют собой разно­образные химические соединения, в которых проявляются за­кономерности, присущие другим классам и группам химических соединений.

Фуран – пятичленный гетероцикл с гетероатомом кислорода; ему, как и бензолу, присущ ароматический характер. Лекарствен­ные вещества данной группы используют как антибактериальные средства. Строение большинства из них можно представить общей формулой:

По строению эти вещества можно рассматривать как продукт конденсации альдегида 5-нитрофурфурола с соответствующим аминопроизводным:

Таким образом, лекарственные вещества данной группы пост­роены по типу оснований Шиффа и содержат азометиновую связь – СН = И – (табл. 45).

Кислотно-основные свойства

Производные 5-нитрофурана являются веществами кислотного характера. У фурацилина кислотные свойства обусловлены подвиж­ным атомом водорода амидной группы в остатке семикарбазида.

Фурадонин проявляет кислотные свойства за счет кетоенольной и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом фрагменте:

Лактим-лактамная таутомерия обусловливает также возможность существования фурагина в 2 формах – кислотной (лактамной) и солевой (лактимной).

У фуразолидона кислотные свойства выражены слабее, чем у других лекарственных веществ данной группы.

Кислотные свойства лекарственных веществ группы 5-нитрофурана проявляются в следующих видах взаимодействия:

– с водными растворами щелочей;

– с протофильными растворителями (пиридин, диметилформамид);

– с ионами тяжелых металлов.

Все лекарственные вещества данной группы реагируют с раство­ром натрия гидроксида, при этом окраска становится более интен­сивной. Поэтому реакция со щелочью является общегрупповой для данных веществ. Фурацилин при растворении в 10% растворе на­трия гидроксида дает оранжево-красное окрашивание. Происходя­щее при этом депротонирование NH-кислотного центра вызывает перераспределение электронной плотности, что приводит к иони­зации вещества и образованию новой сопряженной системы двой­ных связей с интенсификацией в результате указанных факторов окраски:

Темно-красное окрашивание при действии раствора натрия гид­роксида на фурадонин обусловлено таутомерными превращениями в ядре гидантоина (см. выше), что также приводит к образованию дополнительных двойных связей и ионизации.

Фуразолидон дает бурое окрашивание с 30% раствором щелочи при нагревании, что связано с расщеплением лактонного цикла (ядро оксазолидона) и получением ионизированной соли:

Реакция с групповым реагентом — раствором натрия гидроксида — лежит также в основе количественного фотометрического определе­ния лекарственных веществ группы 5-нитрофурана и их препаратов.

За счет кислотных свойств производные 5-нитрофурана раство­ряются в протофильных растворителях (пиридин, диметилформамид) с образованием окрашенных анионов, которые с катионами щелочных металлов образуют соли разного цвета, что позволяет дифференцировать данные вещества.

Кислотный характер производных 5-нитрофурана дает возмож­ность проводить реакции комплексообразования с ионами тяже­лых металлов (Сu 2+ , Со 2+ , Аg + ) – Эти реакции неспецифичны.

Гидролитическое расщепление

Данное свойство связано с наличием в структуре производных 5-нитрофурана азометиновой, амидной и сложноэфирной групп. Оно используется для отличия фурацилина от других веществ этого ряда. Являясь семикарбазоном, фурацилия подвергается гидролизу как в кислой, так и в щелочной среде при нагревании с образова­нием соответствующих продуктов:

Методы количественного анализа

1. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Как веще­ства кислотного характера производные 5-нитрофурана можно тит­ровать в среде протофильных растворителей (диметилформамид, пиридин, бутиламин) стандартами растворами метоксидов натрия или лития. Так, МФ (3 изд., т. III) рекомендует этот метод для фурадонина (среда – диметилформамид, титрант – 0,1 н. раствор лития метоксида), который титруется как одноосновная кислота.
2. Метод фотометрии основан на измерении поглощения света в видимой области спектра растворов производных 5-нитрофурана в протофильных растворителях (как окрашенных соединений, име­ющих собственные хромофорные группы). Иногда для лучшей иони­зации добавляют спиртовые или водные растворы щелочей.
3. Йодометрическое определение. Метод обратной йодометрии используется для количественного определения фурацилина, кото­рое основано на окислении остатка гидразина йодом в щелочной среде. Щелочь необходима для гидролиза фурацилина и освобож­дения остатка гидразина. При этом образуется натрия типойодит, который и окисляет фурацилин:

При дальнейшем добавлении кислоты серной идет реакция:

Выделившийся йод оттитровывают стандартным раствором на­трия тиосульфата:

При расчете М(1/z) фурацилина по данной методике z = 4.

Условия проведения методики (малое количество щелочи и ко­роткое время действия реактива – 1

2 мин) должны обеспечить окисление только гидразина, но не альдегида фурфурола.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА

Витамины группы В₁₂

К ЛС данной группы относятся цианокобаламин, гидроксоко- баламин, кобамамнд. По своей структуре витамин В₁₂ – это ко­бальтовый комплекс нуклеотида бензимидазола и макроцикличес­кой корриновой системы:

Нуклеотидная часть молекулы включает нуклеиновое основание (5,6-диметилбензимидазол), углеводный фрагмент (рибоза) и оста­ток фосфорной кислоты. Корриновая система состоит из 3 пирро­линовых циклов (А, В, С) и 1 пирроллидинового (цикл D):

В центре этой системы находится атом кобальта, который со­единен координационными связями с гетероатомами азота 3 пир­ролиновых циклов и 4-й ковалентной связью – с атомом азота пир­ролидинового кольца D.

Кроме того, кобальт соединен ковалентной связью с цианогруп­пой и координационной связью с гетероатомом азота 5,6-диметилбензимидазола нуклеотидной части молекулы. Связь кобальта с ос­татком кислоты фосфорной является электровалентной, т.е. положительный заряд кобальта частично нейтрализован отрицатель­ным зарядом кислоты фосфорной. Таким образом, цианокобала­мин представляет собой одновременно и хелат, и внутреннюю соль, где катионом является корриновый фрагмент, а анионом – нуклео­тидная часть.

В корриновой части имеются 3 ацетамидные группы (в положе­ниях 2,1, 18) и 4 пропионамидные (во положениях 3, 8, 13, 17), а также 8 метильных групп. Причем в 17

м положении амидная группа замещена остатком аминоспирта.

Таким образом, нуклеотидная и корриновая части молекулы со­единены между собой:

1. пептидной и сложной эфирной связью (через 1-аминопропа- нол-2, этерифицированный кислотой фосфорной). Поскольку пос­ледняя этерифицирована также рибозой, витамин В₁₂ можно рас­сматривать и как диэфир;
2. координационной связью атома кобальта с гетероатомом азо­та бензимидазола;
3. электровалентной связью между остатком фосфорной кисло­ты и атомом кобальта.

В молекуле цианокобаламина имеется несколько ассиметрических атомов углерода, поэтому лекарственные вещества этой группы оптически активны (левовращающие).

Оксикобаламин отличается от цианокобаламина тем, что атом кобальта связан не с CN-группой, а с оксигруппой. Кроме того, он является солью (гидрохлоридом).

В кобамамиде атом кобальта соединен ковалентной связью не с CN-группой, а с β-5’-дезоксиаденозильным остатком.

Физические и физико-химические свойства

По внешнему виду цианокобаламин, оксикобаламин и кобамамид-кристаллические порошки темно-красного цвета. Цианокоба­ламин умеренно и медленно растворим в воде, растворим в 95% спир­те, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне. Кобамамид трудно растворим в воде; оксикобаламин растворим в воде.

Все указанные лекарственные вещества поглощают свет в УФ- и видимой областях спектра. Поэтому спектрофотометрия широко используется в их анализе: для идентификации, количественной оцен­ки, определения поглощающих примесей. Спектр поглощения циа­нокобаламина характеризуется 3 полосами поглощения с максиму­мами при 278, 361 и 550 нм. Поглощение при 278 нм обусловлено наличием фрагмента 5,6-диметилбензимидазола, при 361 нм – корриновой системой с 6 сопряженными двойными связями, при 550 нм – наличием атома кобальта.

Методы анализа

Кроме определения спектральных характеристик, при испыта­нии на подлинность проводят реакции на кобальт и цианогруппу.

Определение кобальта. Предварительно кобальт переводят в ионо­генное состояние, для чего лекарственное вещество сплавляют с ка­лия гидросульфатом. Затем плав нейтрализуют щелочью; добавляют кислоту уксусную и натрия ацетат (буферная смесь), а затем раствор нитрозо- R-соли (1 -нитрозо-2-нафтол-3,6-дисульфонат натрия):

Появляется красное окрашивание, сохраняющееся после при­бавления кислоты хлороводородной и кипячения. Последнее ука­зывает на прочность комплекса, образованного трехвалентным ко­бальтом с реактивом:

Определение цианогруппы. Навеску пиан о кобаламина нагрева­ют в пробирке с кислотой щавелевой, под действием которой вы­деляется кислота циановодородная. Последнюю обнаруживают с помощью фильтровальной бумаги, смоченной раствором бензиди­на и меди (II) ацетата, в результате чего образуется окрашенное в синий цвет комплексное соединение.

Цианокобаламин (а также оксикобаламин и кобамид) количе­ственно определяют спектрофотометрически с применением стан­дартного образца лекарственного вещества.

Стабильность и хранение

Цианокобаламин неустойчив в кислой и щелочной средах, так как при этом идет его инактивация как витамина. Наибольшая ус­тойчивость цианокобаламина наблюдается при pH 4,0—6,0. Оксико­баламин и кобамамид устойчивы в слабокислых буферных средах.

Микрофлора поглощает витамины В₁₂, поэтому необходимо пре­дусмотреть хранение в асептических условиях. Окислители, восстано­вители, соли тяжелых металлов также инактивируют эти вещества.

Цианокобаламин хранят в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре; кобамамид – при температуре не выше 5 °С, а оксикобаламин — при температуре не выше 10 °С (после­дние два лекарственных вещества являются термолабильными).

Источник

Производные бензопирана. Фармацевтический анализ бензопирана

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОПИРАНА

Данная группа включает ЛС различного фармакологического дей­ствия: производные кумарина (антикоагулянты), хромановые и фенилхромановые соединения (витамины).

Производные кумарина

Эта группа включает этилбискумацетат (неодикумарин), фепро- марон, аценокумарол (синкумар) (табл. 46).

В основе молекулы этилбискумацетата лежит ядро кумарина — лактона о-оксикоричной кислоты. С другой стороны, лекарствен­ное вещество является сложным эфиром (этиловым) замещенной кислоты уксусной и содержит 2 енольных гидроксила. Эти струк­турные фрагменты обусловливают химические свойства и методы анализа этилбискумацетата и близких к нему по строению фепро- марона и аценокумарола.

Кислотные свойства

Как енолэтилбискумацетат относится к ОН-кислотам. Поэтому он реагирует с раствором натрия гидроксида (эту реакцию приме­няют при количественном определении), а также дает окрашенную комплексную соль с железа (III) хлоридом (реакция подлинности).

Гидролитическое разложение

Как лактон и сложный эфир неодикумарин подвергается гидро­литическому разложению. Характер продуктов реакции зависит от условий ее проведения.

Так, при нагревании с 10% раствором натрия гидроксида идет раскрытие лактонного цикла с образованием фенолокислоты:

Продукт реакции (уже как фенол) можно идентифицировать с помощью реакций электрофильного замещения – образования азок­расителя (путем сочетания с солями диазония) и индофенолевого красителя (с хинонимином):

При гидролизе в жестких условиях (сплавление с кристалличес­ким натрия гидроксидом) происходит деструкция молекулы с об­разованием натриевой соли кислоты салициловой, которую иден­тифицируют с железа (III) хлоридом:

Гидроксамовая реакция

За счет лактонного цикла и сложно-эфирной группы неодикумарин вступает в гидроксамовую реакцию, что используют для его качественной и количественной оценки. Реакция не является спе­цифичной, так как ее дают и другие сложные эфиры, лактоны, ами­ды, лактамы.

Для проведения реакции лекарственное вещество нагревают со щелочным раствором гидроксиламина. При этом образование гид­роксамовой кислоты идет ио 3 фрагментам молекулы: сложно-эфир­ной группы и 2 лактонным циклам. Затем получают окрашенную соль — гидроксамат железа (III) или гидроксамат меди (II).

Реакция ацетилирования

Енольные гидроксилы обусловливают способность неодикума- рина давать сложные эфиры: при действии ангидрида уксусного идет реакция ацетилирования с образованием диацетата, который идентифицируют по Т_пл. Данная реакция используется также для количественного определения (см. ниже).

Методы количественного определения

1. Алкалиметрия. За счет кислотных свойств неодикумарин пос­ле растворения в ацетоне титруют водным раствором натрия гидро­ксида. В этих условиях этилбискумацетат ведет себя как одноос­новная кислота, образуя однозамещенную соль (енолят). M_1/z в данном случае равна М лекарственного вещества.
2. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Навеску этил­бискумацетата растворяют в протофильном растворителе (бутила- мине) и титруют стандартным раствором лития гидроксида. Здесь лекарственное вещество ведет себя как двухосновная кислота и М_(1/z) равна 1/2 М этилбискумацетата.
3. Ацетилирование. Метод основан на реакции этерификации. На 1-й стадии неодикумарин нагревают с ангидридом уксусным в присутствии пиридина. При этом образуется диацетат и выделяет­ся кислота уксусная, связываемая пиридином:

На 2-й стадии избыток ангидрида уксусного подвергают гидро­лизу, в результате чего образуется кислота уксусная:

На 3-й стадии выделившуюся кислоту уксусную оттитровывают стандартным 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Содержание этилбискумацетата (в %) определяют по формуле:

где V_k.o. – V_o.o — разница объемов (О,1 М раствора натрия гидроксида. пошедшего на титрование в контрольном и основном опытах), мл;

k — коэффициент поправки к титрованному раствору;

Т — титриметрический фактор пересчета;

Хромановые соединения (Токоферола ацетат, витамин Е)

Токоферола ацетат — 6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4’,8’,12’- триметилтридецил)-хроман:

Светло-желтая прозрачная вязкая маслянистая жидкость со сла­бым запахом. На свету окисляется и темнеет. Практически нера­створим в воде, растворим в 95% спирте, очень легко в эфире, хло­роформе и растительных маслах.

В основе молекулы токоферола лежит ядро хромана (бензоди­гидропирана). Применяется в виде сложного эфира (ацетата), ко­торый более устойчив.

Токоферол имеет характерное поглощение в УФ-области спект­ра с максимумом при 285 нм в абсолютном спирте.

Восстановительные свойства

Характерным свойством токоферола ацетата является способ­ность к окислению из-за наличия в молекуле лекарственного ве­щества фенольного гидроксила. Химическая структура продуктов окисления и их окраска зависят от характера окислителя. При действии хлорида железа (III), церия сульфата (IV) образуется п- токоферилхинон желтого цвета. Взаимодействие токоферола с сильными окислителями (например, с кислотой азотной концен­трированной) приводит к образованию красного цвета о-токоферилхинона:

Слабые окислители действуют на токоферола ацетат только пос­ле гидролиза. При взаимодействии лекарственного вещества с же­леза (III) хлоридом ион Fе 3+ восстанавливается до иона Fе 2+ , кото­рый с о-фенантролином или α,α-дипиридилом образует хелатные комплексы оранжево-красного цвета.

При конденсации продукта окисления токоферола кислотой азот­ной – о-токоферилхинона – с о-фенилендиамином образуется фе­назиновый краситель красно-оранжевого цвета с желто-зеленой флтооресценцией:

Количественное определение

Токоферола ацетат количественно определяют периметрически, используя выраженные восстановительные свойства лекарственно­го вещества. После предварительного гидролиза токоферола ацета­та (нагревание с раствором кислоты серной) образовавшийся токо­ферол титруют стандартным раствором церия (IV) сульфата. При этом токоферол окисляется до n-токоферилхинона:

Как видно из уравнения реакции, M_1/z равна 1/2 М токоферола ацетата.

В качестве индикатора применяют дифениламин (бесцветный), который в точке эквивалентности окисляется избыточной каплей титранта до окрашенного в синий цвет дифенилдифенохинондиимина сульфата:

Легкая окисляемость токоферола ацетата, особенно на свету, является причиной его нестабильности при хранении.

Фенилхромановые соединения

К данной группе лекарственных вешеств относятся флавоноиды (витамины группы Р) – рутозид (рутин), кверцетин и дигидроквер­цетин.

Рутозид (Rutosidum) – 3-рутинозид кверцетина или 3-рамногликозил- 3,5,7,3 ’,4 ’ – не> пентаоксифлавон:

Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок. Практичес­ки нерастворим в воде, мало растворим в 95% спирте, практически нерастворим в растворах кислот, эфире, хлороформе, ацетоне и бензоле, растворим в разбавленных растворах едких щелочей.

По химическому строению рутозид является гликозидом. Сахар­ная часть (дисахарид рутиноза) включает D-глюкозу и L-рамнозу, Агликон — квернетин, относится к флаваноидам, содержащим ядро хромана (дигидробензпирана).

Для рутозида характерно поглощение в УФ-области спектра при 2 максимумах — 259 и 362,5 нм. Это свойство используется для определения подлинности, доброкачественности (при идентифи­кации примеси кверцетина) и количественного анализа.

Кислотные свойства

Наличие фенольных гидроксилов придает соединению кислотные свойства и, как следствие, способность растворяться в разбавленных щелочах с углублением окрашивания до желто-оранжевого цвета.

Образование азокрасителей

Как фенол рутозид способен вступать в реакцию азосочетания с образованием азокрасителя. Для этого необходимо сначала полу­чить соль диазония и добавить ее к щелочному раствору рутина. При этом появляется темно-красное окрашивание.

Реакции на сахарный компонент

Являясь гликозидом, рутозид дает положительную реакцию на сахарный компонент с реактивом Фелинга, что позволяет отли­чить его от кверцетина (агликона). Для этого рутозид предвари­тельно подвергают кислотному гидролизу при нагревании, в ре­зультате чего разрушается гликозидная связь и освобождаются сахара, обладающие восстановительными свойствами. Далее при кипячении с реактивом Фелинга образуется красный осадок меди (I) оксида.

Образование пирилневых солей (цианидиновая проба)

Специфической реакцией подлинности на рутозид и кверцетин является цианидиновая проба. Она основана на образовании окра­шенных пирилневых солей при восстановлении водородом флаво­ноидного фрагмента. Для этого на спиртовой раствор рутозида дей­ствуют кислотой хлороводородной концентрированной и порошком магния. Появляется красное окрашивание, присущее цианин-хлориду, — соли бензопирилия или бензопироксония:

Количественное определение

За счет ароматичности системы и наличия сопряженных двой­ных связей в сочетании с карбонильной группой для рутозида ха­рактерно поглощение в УФ-области спектра. Измеряют оптичес­кую плотность спиртового раствора лекарственного вещества при определенной длине волны.

Источник