Производные бензола как лекарственные средства

Гетерофункциональные производные бензола как лекарственные средства

Последние десятилетия характеризуются появлением множества новых лекарственных средств и препаратов. Вместе с тем большое значение продолжают сохранять некоторые группы известных ранее лекарственных средств, в частности таких, структурную основу которых составляет бензольное ядро.

Сам бензол может быть причиной острых и хронических отравлений. Он оказывает раздражающее действие на кожу, пары его в большой концентрации вызывают возбуждение, расстройство дыхания. Монофункциональные производные бензола в большинстве случаев также обладают выраженными токсическими свойствами. Фенол, анилин, галогенопроизводные ароматического ряда служат исходными или промежуточными продуктами крупнотоннажной химической промышленности. В связи с этим необходимо учитывать их токсическое действие.

Среди монофункциональных производных бензола особое место занимает производное с карбоксильной группой — бензойная кислота, применяемая в медицине в виде натриевой соли (натрия бензоат) как отхаркивающее средство.

Бензойная кислота в свободном виде встречается в некоторых смолах и бальзамах, а также клюкве, бруснике, но чаще содержится в связанном виде, например, в виде N-бензоильного производного аминоуксусной кислоты C₆H₅CONHCH₂COOH, называемого гиппуровой кислотой. Гиппуровая кислота образуется в печени из бензойной и аминоуксусной кислот и выводится с мочой. В клинической практике по количеству гиппуровой кислоты в моче больных (после приема бензоата натрия) судят об эффективности обезвреживающей функции печени.

Как гетерофункциональное соединение п- аминофенол образует производные по каждой функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. п-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные – парацетамол, фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.

Парацетамол является N-ацетильным производным п-аминофенола. Фенацетин получается при ацетилировании этилового эфира п-аминофенола, называемого фенетидином.

п-Аминобензойная кислота (ПАБК) и ее производные.

Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством – способностью в той или иной степени вызывать местную анестезию, т.е. потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара- производных. В медицине используют анестезин (этиловый эфир ПАБК) и новокаин (b-диэтиламиноэтиловый эфир ПАБК). Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с необходимостью повышения его растворимости в воде.

Анестезин и новокаин несколько уступают по силе анестезирующего действия кокаину, широко употреблявшемуся ранее в медицинской практике. Однако замена кокаина на новокаин имела важное значение в связи с выведением из практики вещества, при хроническом применении которого развивается лекарственная зависимость (кокаинизм). Новокаин в основе своей структуры имеет те же фрагменты, что и кокаин.

п-Аминобензойная кислота является фактором роста микроорганизмов и участвует в синтезе фолиевой кислоты, при недостатке или отсутствии которой микроорганизмы погибают. Название кислоты связано с выделением ее из листьев шпината (от лат. folium – лист). Фолиевая кислота играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот и белков; в организме человека не синтезируется.

Фолиевая кислота (витамин В) включает три структурных фрагмента — ядро птеридина, п-аминобензойную и L-глутаминовую кислоты. Обе функциональные группы п- аминобензойной кислоты участвуют в образовании связей с двумя другими компонентами.

Антибактериальное действие сульфаниламидов основано на том, что они являются антиметаболитами по отношению к п-аминобензойной кислоте, участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты в микроорганизмах. Амид сульфаниловой кислоты имеет структурное сходство с п-аминобензойной кислотой. При наличии в бактериальной среде сульфаниламидов, они конкурируют с аминобензойной кислотой на стадии образования птероевой кислоты и связываются с птеридиновым фрагментом. Наличие сульфамидной группы препятствует дальнейшему взаимодействию с глутаминовой кислотой, и биосинтез фолиевой кислоты прекращается, что ведет к гибели бактерий. Избирательность бактериального действия сульфаниламидов основана на том, что фолиевая кислота в человеческом организме не синтезируется. Таким образом, сульфаниламиды блокируют метаболические реакции, существенные для определенных бактерий (пневмококки, стрептококки и др.), и в то же время не влияют на организм человека.

Салициловая кислота относится к группе гидроксибензойных кислот. Как о-гидроксибензойная кислота она легко декарбоксилируется при нагревании с образованием фенола.

Салициловая кислота растворима в воде, дает интенсивное окрашивание с хлоридом железа(III) (качественное обнаружение фенольной гидроксильной группы). Она оказывает антиспазматическое, жаропонижающее и антигрибковое действие, но как сильная кислота (рКа 2,98) вызывает раздражение пищеварительного тракта и поэтому применяется только наружно. Внутрь применяют ее производные – соли или эфиры. Салициловая кислота способна образовывать производные по любой функциональной группе. Практическое значение имеют салицилат натрия, сложные эфиры по СООН-группе (метилсалицилат, фенилсалицилат (салол)) и ОН-группе – ацетилсалициловая кислота (аспирин). Перечисленные производные (кроме салола) оказывают анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Метилсалицилат из-за раздражающего действия используется наружно в составе мазей. Салол применяется как дезинфицирующее средство при кишечных заболеваниях и примечателен тем, что в кислой среде желудка не гидролизуется, а распадается только в кишечнике, поэтому используется также в качестве материала для защитных оболочек некоторых лекарственных средств, которые не стабильны в кислой среде желудка.

Салициловая кислота впервые была получена путем окисления салицилового альдегида, содержащегося в растении таволге (род Spireae). Отсюда и ее первоначальное название — спировая кислота, с которым связано название аспирин (начальная буква «а» обозначает ацетил). Ацетилсалициловая кислота в природе не найдена.

Из других производных салициловой кислоты большое значение имеет п- аминосалициловая кислота (ПАСК) как противотуберкулезное средство. ПАСК является антагонистом п-аминобензойной кислоты, необходимой для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов. Другие изомеры таким действием не обладают. м-Аминосалициловая кислота является высокотоксичным веществом.

Контрольные задания

1. a-Гидроксикислоты получают при действии водным раствором щелочи на a- галогенокарбоновые кислоты. Синтезируйте молочную (2-гидроксипропановую) кислоту из соответствующей галогенкарбоновой кислоты. Каков механизм реакции? Является ли молочная кислота оптически активным соединением? Если да, изобразите оба энантиомера.

2. В метаболизме некоторых a-аминокислот участвует гомосерин (2-амино-4- гидроксибутановая кислота) и его лактон. Напишите уравнение образования лактона гомосерина.

3. Яблочная кислота НООС-СНОН-СН₂СООН при нагревании отщепляет воду. Напишите схему реакции дегидратации яблочной кислоты и объясните механизм. Чем объясняется легкость дегидратации яблочной кислоты?

4. Какое вещество можно распознать при помощи свежеосажденного гидроксида меди (II): а) глицерин; б) 1,3- бутадиен; в) этиловый спирт; г) бромбутан? К какому классу органических соединений относится выбранное Вами вещество? Обладает ли оно кислотными свойствами?

5. Наличие какой функциональной группы (групп) в молекуле салициловой кислоты подтверждает реакция декарбоксилирования:

а) карбоксильной; б) фенольного фрагмента; в) карбонильной; г) метильной; д) альдегидной.

6. Образование цикла при нагревании 4-гидроксипентановой кислоты это реакция:

а) дегидрирование; б) дегидратация; в) гидролиз; г) гидрирование; д) гидратация.

Приведите формулу соединения, образующегося при нагревании 4-гидроксипентановой кислоты.

Источник

3.6 Гетерофункциональные производные бензола как лекарственные средства

Бензойная кислота в свободном виде встречается в некоторых смолах и бальзамах, а также клюкве, бруснике, но чаще содержится в связанном виде, например, в виде N-бензоильного производного аминоуксусной кислоты C₆H₅CONHCH₂COOH, называемого гиппуровой кислотой. Гиппуровая кислота образуется в печени при взаимодействии бензойной и аминоуксусной кислот, выводится с мочой. В клинической практике по количеству гиппуровой кислоты в моче больных (после приема бензоата натрия) судят об эффективности обезвреживающей функции печени.

К ак гетерофункциональное соединение, п-аминофенол образует производные по каждой функциональной группе в отдельности и одновременно по двум функциональным группам. п-Аминофенол ядовит. Интерес для медицины представляют его производные — парацетамол, фенацетин, оказывающие анальгетическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.

п-Аминобензойная кислота (ПАБК) и ее производные.

Эфиры ароматических аминокислот обладают общим свойством — способностью в той или иной степени вызывать местную анестезию, т.е. потерю чувствительности. Особенно заметно это свойство выражено у пара-производных. В медицине используют анестезин (этиловый эфир ПАБК) и новокаин (-диэтиламиноэтиловый эфир ПАБК). Новокаин применяют в виде соли (гидрохлорида), что связано с необходимостью повышения его растворимости в воде.

п-Аминобензойная кислота является фактором роста микроорганизмов и участвует в синтезе фолиевой кислоты (витамин В), при недостатке или отсутствии которой микроорганизмы погибают.

Сульфаниловая кислота (п-аминобензолсульфокислота) легко получается при сульфировании анилина, существует в виде диполярного иона. Амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид), известный под названием стрептоцид, является родоначальником группы лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью и называемых сульфаниламидами (сульфамидами). Их антибактериальное действие основано на том, что они являются антиметаболитами по отношению к п-аминобензойной кислоте, участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты в микроорганизмах. Амид сульфаниловой кислоты имеет структурное сходство с п-аминобензойной кислотой и может мешать биосинтезу фолиевой кислоты, что ведет к гибели бактерий. Избирательность бактериального действия сульфаниламидов основана на том, что фолиевая кислота в человеческом организме не синтезируется. Таким образом, сульфаниламиды блокируют метаболические реакции, существенные для определенных бактерий (пневмококки, стрептококки и др.), и в то же время не влияют на организм человека.

Салициловая кислота растворима в воде, дает интенсивное окрашивание с хлоридом железа(III) (качественное обнаружение фенольной гидроксильной группы). Она оказывает анти-спазматическое, жаропонижающее и антигрибковое действие, но как сильная кислота (рКа 2,98) вызывает раздражение пищеварительного тракта и поэтому применяется только наружно. Внутрь применяют ее производные – соли или эфиры. Салициловая кислота способна образовывать производные по любой функциональной группе. Практическое значение имеют салицилат натрия, сложные эфиры по СООН-группе (метилсалицилат, фенилсалицилат (салол)) и ОН-группе – ацетилсалициловая кислота (аспирин). Перечисленные производные (кроме салола) оказывают анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Метилсалицилат из-за раздражающего действия используется наружно в составе мазей. Салол применяется как дезинфицирующее средство при кишечных заболеваниях и примечателен тем, что в кислой среде желудка не гидролизуется, а распадается только в кишечнике, поэтому используется также в качестве материала для защитных оболочек некоторых лекарственных средств, которые не стабильны в кислой среде желудка.

Типовые задачи и их решение

Задача ХVI. В качестве противовоспалительных средств используются ацетилсалициловая кислота и салициламид. При участии каких групп салициловой кислоты образуются эти производные?

Р ешение. Салициловая кислота – гетерофункциональное соединение, содержащее карбоксильную и гидроксильную группы. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — сложный эфир, образованный уксусной кислотой и фенольной гидроксигруппой салициловой кислоты. Синтезировать аспирин можно при взаимодействии салициловой кислоты и ангидрида уксусной кислоты в присутствии кислотного катализатора (например, H₂SO₄).

салициловая кислота уксусный ангидрид ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Салициламид (амид салициловой кислоты) можно получить путем взаимодействия карбоксильной группы салициловой кислоты с аммиаком. Сначала образуется аммониевая соль салициловой кислоты. Это связано с легкостью образования аммониевого иона NH₄ + . Перенос протона от кислоты к аммиаку (сильному основанию) осуществляется быстрее, чем нуклеофильная атака атома углерода карбоксильной группы молекулой аммиака (нуклеофилом). При нагревании аммониевой соли выделяется молекула воды и образуется амид салициловой кислоты.

салициловая кислота аммониевая соль салициловой кислоты салициламид

Задачи для самостоятельного решения:

3.1. В состав кетонных тел входит ацетондикарбоновая кислота: HОOC–CH₂–СО–CH₂–COOH. Находится ли карбонильная группа в сопряжении с карбоксильной группой? Напишите уравнение реакции этой кислоты с гидроксиламином и этанолом (в присутствии кислоты).

3.2. Какое из соединений: 2-гидрокси-5-метилгексаналь или 5- гидрокси-2-метилгексаналь — сосуществует в кислой среде со своей циклической формой? Напишите схему реакции.

3.3. Важное значение для медицины имеют производные 2- пирролидона – лактама ГАМК (-аминомасляной кислоты). Приведите схему образования этого циклического соединения.

3.4. Какое количество вещества (моль) этанола необходимо ввести в реакцию, чтобы получить полный этиловый эфир лимонной кислоты? Приведите соответствующее уравнение реакции.

3.5. Бензиловый эфир бензойной кислоты (бензилбензоат) С₆Н₅СООСН₂С₆Н₅ — противочесоточное средство. Какие продукты образуются в результате реакции гидролиза этого сложного эфира в щелочной среде? Напишите уравнение реакции.

Источник