Прием некоторых лекарственных средств может спровоцировать начало патологического процесса

11%) тяжелой ( 3,0–3,5 ммоль/л, среднюю — 2,5–3,0 ммоль/л,
тяжелую — + в просвете канальцев (осмотические диуретики; см. табл. 1) [8, 9, 20].

Гипокалиемия, возникшая на фоне приема диуретиков, может приводить к повышению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Так, в исследовании Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [29] была обнаружена статистически значимая взаимосвязь между приемом диуретика хлорталидона с развитием гипокалиемии и обусловленным ею увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности через 3–7 лет: у 12,9% пациентов с изначально нормальным уровнем калия на момент включения в исследование, которые принимали хлорталидон, через 1 год лечения развилась гипокалиемия (уровень калия сыворотки крови 2 ), нарушая функцию ионных каналов миоцитов мышц и способствуя развитию почечного канальцевого ацидоза, может вызывать тяжелую гипокалиемию, сопровождающуюся транзиторным тетрапарезом [35]. Описано развитие тяжелого сочетанного дефицита электролитов (в т. ч. гипокалиемии), который сохраняется в течение нескольких недель после отмены препарата, требует длительной парентеральной заместительной почечной терапии на фоне лечения азацитидином (в дозе 75 мг/м 2 /сут парентерально с 1-го по 7-й день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов) [36, 37].

Следует также принимать во внимание, что ЛС для химиотерапии злокачественных новообразований могут вызывать рвоту и диарею, которые приводят к комбинированной потере электролитов (в т. ч. ионов водорода, калия, магния, натрия, хлора, фосфатов), развитию метаболического ацидоза и тяжелой гиповолемии, которые, в свою очередь, способствуют утяжелению гипокалиемии и гипомагниемии [38, 39].

Антибактериальные ЛС. Гипокалиемия, вызванная приемом антибактериальных средств, — редкое, но известное осложнение терапии диклоксациллином, ампициллином, амфотерицином В, аминогликозидами, пенициллинами и рядом других антибиотиков (см. табл. 1), которое наиболее часто встречается у пациентов с нарушением функции печени и почек [18].

В работе H.S. Rehan et al. [18] был проведен анализ спонтанных сообщений о гипокалиемии, ассоциированной с приемом ЛС, которые поступили в центр мониторинга нежелательных реакций в период с января 2015 г. по сентябрь 2017 г. В общей сложности 53 спонтанных сообщения содержали сведения о развитии гипокалиемии, в них в среднем сообщалось о 2,26 подозреваемых ЛС. Из общего числа сообщений 27 содержали информацию о 57 антибактериальных ЛС, т. е. антибактериальные ЛС являлись причиной гипокалиемии в 47,5% случаев (наиболее часто среди них: цефтриаксон — 24,5%, азитромицин — 10,5%). Наиболее тяжелая гипокалиемия (1,5–2 ммоль/л) среди всех антибактериальных препаратов отмечалась на фоне приема амфотерицина В и цефтриаксона [18].

Аминогликозиды за счет своей химической структуры стимулируют кальций-чувствительные рецепторы в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах нефрона, что приводит к развитию Барттер-подобного синдрома, сопровождающегося гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипокальциемией, гипомагниемией, повреждением проксимальных канальцев нефрона (острый канальцевый некроз, синдром Фанкони). Данное состояние может сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев после отмены препарата из группы аминогликозидов, ставшего причиной его развития. Пенициллины действуют как невсасывающиеся анионы, которые в просвете канальцев активируют внешние медуллярные калиевые каналы почек, что приводит к усилению выведения калия с мочой [9].

Тетрациклины также могут стать причиной повреждения почек, формирующего синдром Фанкони, которое при длительном применении указанных препаратов может носить необратимый характер [9].

Амфотерицин В создает поры, потенцирующие секрецию калия и обратный ток Н + в эпителиальных клеточных мембранах канальцев, что приводит к гипокалиемии и дистальному почечному канальцевому ацидозу. Как правило, данные эффекты амфотерицина В являются дозозависимыми и случаются до наступления почечной недостаточности [8, 9].

ЛС, применяемые для лечения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Частота развития гипокалиемии, ассоциированной с приемом агонистов β₂-адренорецепторов (наиболее часто среди них — сальбутамол (100%)), составляет приблизительно 7,5% всех случаев нежелательных реакций [18].

Агонисты β₂-адренорецепторов (сальбутамол, салметерол, формотерол, орципреналин и др.) активируют Na + /K + -АТФазу — мембранный фермент из группы транспортных аденозинтрифосфатаз, отвечающий за перенос ионов К + внутрь клетки и одновременное выведение ионов Na + в соотношении 2:3, что приводит к уменьшению концентрации экстрацеллюлярного калия и увеличению его концентрации внутри клетки [20]. Данное состояние ухудшается вследствие расширения сосудов под действием β₂-адреномиметиков.

При этом тяжесть гипокалиемии возрастает при совместном применении агонистов β₂-адренорецепторов с ГКС, метилксантинами (эуфиллин, кофеин) и диуретиками. Так, предшествующий прием диуретиков у пациентов, принимающих альбутерол в виде ингаляций, может утяжелять гипокалиемию и вызывать соответствующие изменения на ЭКГ [40].

В проспективном госпитальном кросс-секционном исследовании, проведенном H.A. Mohammad et al. [41], изучались электролитные нарушения у пациентов с бронхиальной астмой стабильного течения (1-я группа) и у пациентов с обострениями бронхиальной астмы (2-я группа). В обеих группах гипокалиемия статистически значимо чаще выявлялась у пациентов, получающих комбинированную терапию, по сравнению с больными, лечившимися только β-агонистом (90,5% против 9,5% и 92,6% против 7,4% в 1-й и 2-й группах соответственно, р=0,0001 в обоих случаях). В 1-й группе среди всех больных, у которых была обнаружена гипокалиемия, в 19% случаев больные получали комбинированную терапию β-агонистом и ГКС, в 9,5% случаев — β-агонистом и теофиллином, во 2-й группе в 14,8% случаев гипокалиемия отмечена на фоне совместного использования β-агониста и ГКС, в 11,1% — β-агониста и тео­филлина.

ГКС вызывают гипокалиемию путем различных патофизиологических механизмов. Так, ГКС могут активировать Na + /K + -АТФазу в скелетных мышцах, вызывать усиление секреции инсулина, кроме того, они обладают минералокортикоидной активностью, в т. ч. при применении в низких дозах [42]. Метилксантины так же, как и ГКС, активируют Na + /K + -АТФазу и способствуют перемещению экстрацеллюлярного калия внутрь клеток, приводя к гипокалиемии. В исследовании M. Shannon et al. [43] гипокалиемия выявлена у 60% пациентов с острой или хронической интоксикацией теофиллином. Из них гипокалиемия на фоне острой интоксикации наблюдалась у 85% пациентов и лишь у 32% — на фоне хронической, что можно объяснить привыканием и десенсибилизацией рецепторов.

Лечение

В 2020 г. ввиду актуальности и важности проблемы гипокалиемии были опубликованы «Практические аспекты диагностики и коррекции калий- и магнийдефицитных состояний. Мнение экспертов» [2], согласно которым при уровне калия в сыворотке крови 2,5–3,9 ммоль/л необходимо назначить препараты калия перорально, при этом пациент может лечиться амбулаторно, а при концентрации калия в сыворотке крови ® , ОАО «Гедеон Рихтер»), т. к., например, раствор калия хлорида обычно хуже переносится и обладает неприятными органолептическими свойствами. Во избежание развития нежелательных реакций дозы обычно разделяют на несколько приемов вместо того, чтобы давать однократно большую дозу [2]. Данный препарат является оптимальным и наиболее рациональным в плане коррекции лекарственно-индуцированного дефицита электролитов, в т. ч. гипокалиемии, т. к. органические соли калия и магния характеризуются большей биодоступностью и меньшей токсичностью по сравнению с неорганическими солями (хлориды, сульфаты и др.). В нем аспарагиновая кислота выступает в роли «проводника ионов», обладая выраженной способностью повышать проницаемость мембран для К + и Mg 2+ , а также активно участвуя в синтезе АТФ в цикле Кребса [45]. Аспарагиновая кислота быстрее всего компенсирует дефицит калия и магния по сравнению с некоторыми другими популярными и активно используемыми органическими и неорганическими солями (пидолат, тауринат, глицинат, оротат, глутамат, цитрат, лактат) [46]. Панангин ® за счет оптимального макроэлементного состава в форме аспарагината стимулирует поступление ионов калия и магния внутрь клетки, значительно повышая ферментативную активность Na + /K + -АТФазы и синтез АТФ как в сравнении с плацебо, так и с неорганическими солями K + /Mg 2+ (CI – , SO₄ 2– ) [47]. Так, уже через 4 нед. приема больными артериальной гипертензией Панангина с целью коррекции дефицита калия и магния, ассоциированного с приемом диуретиков и антагонистов кальция, констатировали восстановление концентрации данных макроэлементов в сыворотке крови и эритроцитах [48].

Через 1 мес. после начала приема препаратов калия для оценки эффективности терапии и контроля функции почек необходимо проведение биохимического анализа крови с обязательным определением уровней креатинина и калия. При достижении целевого уровня повторный анализ следует выполнять через 3–6 мес., и если концентрация калия в крови составляет более 4 ммоль/л, то последующий контроль калия рекомендуется проводить 1 раз в год. Если же целевые уровни не достигнуты, то пациенту следует рекомендовать продолжить прием препаратов калия per os сроком до 6 мес. и провести коррекцию сопутствующих факторов риска развития гипокалиемии [2].

Специфических мер профилактики лекарственно-индуцированной гипокалиемии не существует. Для предотвращения снижения уровня калия можно рекомендовать следующие меры:

точно следовать инструкции по медицинскому применению ЛС;

учитывать возможные взаимодействия между ЛС, которые потенциально могут увеличивать риск гипокалиемии;

регулярно контролировать уровень калия, магния и альбумина в сыворотке крови, особенно при наличии у пациента заболеваний, которые потенциально могут приводить к развитию гипокалиемии, или терапии ЛС, способными вызывать дефицит калия [16].

Авторы и редакция благодарят ОАО «Гедеон Рихтер» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Прием некоторых лекарственных средств может спровоцировать начало патологического процесса

Симпатомиметические психостимуляторы (рацемическая смесь амфетамина, декстроамфетамин, метилфенидат и метамфетамин) имеют сходный механизм действия и, по-видимому, оказывают сходное влияние на сердце. Применение стимулирующих симпатомиметиков может повышать артериальное давление (АД) на несколько миллиметров ртутного столба, но заслуживают большего внимания сообщения о случаях внезапной смерти, развития острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и кардиомиопатии (КМП) при использовании таких средств [187—196]. Несмотря на такие сообщения и небольшие серии случаев, которые подтверждали связь между применением психостимуляторов и развитием токсического влияния на сердце, в ходе выполнения крупных эпидемиологических исследований, включавших детей и взрослых, которые применяли психостимуляторы, не было отмечено увеличение риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (таких как инсульт, ИМ и внезапная смерть) [197, 198]. Учитывая указанные клинические наблюдения и точно установленный риск, обусловленный стимуляцией симпатического отдела вегетативной нервной системы у больных с тяжелыми заболеваниями сердца, симпатомиметические стимуляторы обычно не используют у больных с сердечной недостаточностью (СН).

Карбамазепин представляет собой противосудорожный препарат, первого поколения, по структуре сходен с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и также используется в качестве стабилизатора настроения и для лечения нейропатических болей. Считается, что карбамазепин стабилизирует перевозбужденные мембраны нервных волокон, подавляет повторные разряды нейронов и уменьшает распространение импульсов возбуждение в синапсах, возможно, за счет зависимой от напряжения блокады натриевых каналов. Применение препарата может сопровождаться развитием артериальной гипотонии, брадикардии и атриовентрикулярной блокады, а также признаками и симптомами СН у больных, не имевших ССЗ [199, 200]. Тяжелая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) со снижением фракции выброса (ФВ) менее 35% была подтверждена только в случаях передозировки [201, 202].

Прегабалин представляет собой аналог нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты, которая оказывает обезболивающее, противосудорожное и успокаивающее действие. В ходе выполнения контролируемых клинических исследований частота развития периферических отеков при использовании прегабалина достигала 6%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 2%. Возможный механизм развития такого побочного эффекта (ПЭ) может быть обусловлен антагонизмом к кальциевым каналам L-типа, которые также блокируются тиазолидиндионами и дигидропиридинами. Несмотря на то что данные о применении у больных с СН ограничены лишь описанием случаев, эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) считают обоснованным с острожностью использовать прегабалин у больных с СН, соответствующей функциональному классу (ФК) III или IV по классификации New York Heart Association (NYHA), особенно при его сочетании с тиазолидиндионами в связи с возможным развитием периферических отеков и утяжеления СН [203].

Применение нескольких препаратов, относящихся к типичным или нетипичным нейролептикам, сопровождается развитием ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему, включая статистически значимое увеличение риска внезапной смерти от осложнений заболевания сердца, а также риска развития аритмий, и в особенности двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (ДВЖТ), обусловленной удлинением корригированного интервала Q—T (Q—Tс); тахикардии и ортостатической артериальной гипертонии [204—207]. Развитие миокардита и КМП относят к редким, но потенциально смертельным осложнениям терапии нейролептиками. Оба осложнения были отмечены при использовании клозапина. По данным анализа сообщений о П.Э. Австралийского отделения учета ПЭ лекарственных средств, частота развития миокардита, обусловленного применением клозапина, составляла от 0,7 до 1,2% в течение 10 лет в целом для всех больных, принимавших клозапин. Такой тип миокардита развивается в течение первых 2 мес после начала терапии и, по-видимому, не зависит от дозы. В указанной когорте у 52% больных отмечалось выздоровление и 10% больных умерли [208].

В ходе выполнения исследования, включавшего 8000 больных, которые начали прием клозапина в период между 1993 и 1999 г., J. Kilian и соавт. [209] выявили 8 случаев развития КМП (у 1 больного со смертельным исходом) и 15 случаев миокардита. Развитие КМП отмечалось в среднем через 6—9 мес после начала лечения. У 1 больного прекращение приема клозапина привело к улучшению течения КМП. На основании данных сообщений в FDA L. La Grenade и соавт. [210] установили, что из 190 000 больных, принимавших клазапин в период между 1989 и 1999 г., миокардит развился у 28 (со смертельным исходом у 18 больных) и у 41— КМП (со смертельным исходом у 10 больных). Несмотря на то что механизм развития таких ПЭ полностью не установлен, считается, что токсическое влияние клозапина на сердце может быть обусловлено реакциями гиперчувствительности, которые опосредуется действием IgE [211]. Другими возможными механизмами могут быть повышение концентрации катехоламинов в крови, блокада зависимых от кальция ионных каналов и повышение образования медиаторов воспаления. Имеется несколько нетипичных нейролептиков, которые не дают таких эффектов.

По данным, представленным в описании серии случаев, у 3 из 5 больных с миокардитом, обусловленным приемом клозапина, отмечалось повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида, которая снижалась после прекращения применения клозапина, что сопровождалось уменьшением выраженности клинических проявлений [212]. Следовательно, измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида может быть использовано для наблюдения за больными, принимающими клозапин, с целью выявления миокардита на ранних стадиях его развития, которые не сопровождаются клиническими проявлениями, что позволит уменьшить потребность в регулярном выполнении эхокардиографии.

Имеется несколько подтвержденных побочных действий ТЦА на сердечно-сосудистую систему, включая синусовую тахикардию и постуральную артериальную гипотонию, которые обусловлены их антиаритмической активностью, характерной для препаратов, относящихся к Ia классу, а также периферическим антиадренергическим эффектом и отрицательным инотропным и α-адреноблокирующим действием [213]. ТЦА также влияют на атриовентрикулярную проводимость за счет удлинения времени проведения по пучкам Гиса и его ветвям, увеличивая комплекс QRS и продолжительность интервала Q—Tc [213]. Данные, представленные в описании случаев, позволяют предположить, что применение ТЦА может сопровождаться развитием КМП в течение от нескольких недель до нескольких лет после начала терапии [214, 215]. Результаты нескольких небольших исследований, включавших больных со сниженной ФВ ЛЖ, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния ТЦА на ФВ ЛЖ; однако информация о влиянии такой терапии на функцию желудочков и частоту развития новых случаев СН ограничена [216—219].

Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина сопровождается очень низкой частотой развития ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему. В ходе выполнения проспективных исследований, включавших больных с СН, а также больных, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию, применение флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксамина либо оказывало минимальное влияние на электрокардиографические и эхокардиографические показатели функции сердца, либо не оказывало на них никакого влияния [220—223]. Однако, как ТЦА, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать продолжительность интервала Q—Tc. В 2011 г. эксперты FDA опубликовали предупреждение о безопасности, в котором указывалось, что доза циталопрама не должна превышать 40 мг/сут в связи с риском зависимого от дозы увеличения продолжительности интервала Q—Tc, которое может приводить к развитию ДВЖТ; причем СН относится к факторам риска развития такого ПЭ [224]. Кроме того, эксперты FDA рекомендуют избегать использование препаратов, относящихся к такому классу, у больных с декомпенсированной СН.

Перголид, производное спорыньи, представляет собой агонист дофаминовых рецепторов, который оказывает мощное агонистическое действие на рецепторы 2 В 5-гидрокситриптамина. После опубликования нескольких клинических наблюдений были получены результаты сравнительных исследований, которые свидетельствовали о поражении клапанов сердца при использовании перголида [225—231]. В ходе выполнения крупного исследования случай—контроль, включавшего 155 больных с болезнью Паркинсона, R. Zanettini и соавт. [228] отметили статистически значимо более высокую частоту развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации на любом клапане, которая соответствовала 3-й или 4-й степени, у больных, принимавших перголид или каберголин, по сравнению с таковой у больных, не применявших агонисты дофаминовых рецепторов (частота развития такой регургитации при использовании указанных препаратов достигала 23,4 и 28,6% соответственно в отсутствие случаев регургитации у больных, не применявших эти средства). В группе приема перголида по сравнению с другими группами ОР развития умеренно выраженной или тяжелой митральной, аортальной и трикуспидальной регургитации достигал 6,3, 4,2 и 5,6 соответственно (p=0,008, 0,001 и 0,16 соответственно). Сходные данные были получены и J. Corvol и соавт. [232] в ходе выполнения мета-анализа 7 исследований (в группы приема перголида и группы контроля были включены 394 и 280 больных соответственно). В целом ОШ развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации у больных, принимавших перголид, были в 3 раза больше, чем у больных контрольных групп (ОШ=3,1 при 95% ДИ от 1,7 до 5,6; p Таблица 1. Препараты, которые могут вызывать удлинение интервала Q—T или ДВЖТ, с указанием категории риска [285] Примечание. * — известно о риске развития ДВЖТ: такие препараты удлиняют интервал Q—T и имеется отчетливая связь между их применением и риском развития ДВЖТ; причем даже в тех случаях, когда их используют в соответствии с клиническими рекомендациями. ** — изъят с рынка. *** — такие препараты могут вызывать удлинение интервала Q—T, но в настоящее время отсутствуют подтверждения риска развития ДВЖТ при их применении в соответствии с рекомендациями. # — имеется связь с развитием ДВЖТ, но только при определенных условиях (например, при передозировке, а также у больных с гипокалиемией или при взаимодействии с другими лекарственными средствами) или за счет создания условий, способствующих развитию либо обусловливающих развитие ДВЖТ (например, за счет подавления метаболизма препаратов, которые удлиняют интервал Q—T, или за счет развития электролитных нарушений, которые приводят к развитию ДВЖТ). ## — препараты, применение которых следует избегать у больных с врожденным удлинением интервала Q—T: применение таких средств сопровождается особенно повышенным риском развития ДВЖТ у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q—T; в эту категорию включены некоторые из средств, указанных в каждой из первых 3 категорий, а также дополнительные препараты, которые сами не приводят к удлинению интервала Q—T, но обусловливают увеличение риска в связи действием, сходным с таковым адреналина.

Препараты, содержащие натрий

Ограничение употребления натрия часто рекомендуют больным с С.Н. Обычно учитывают количество натрия, употребляемого с пищей, но непищевые источники натрия могут не учитываться. В качестве растворителя внутривенно вводимых препаратов используется не только хлорид натрия, но многие средства, применяемые в стационаре, могут также содержать большое количество натрия. Результаты ретроспективного анализа данных о 82 больных, госпитализированных в кардиологическое отделение интенсивной терапии одного центра в связи с утяжелением СН, свидетельствовали о том, что среднее количество вводимого каждому больному натрия (без учета употребляемого натрия с пищей) достигало 4±5 г/сут; причем отмечалась связь между количеством вводимого натрия и продолжительностью пребывания в стационаре [286]. Введение 1,2 г натрия, не обусловленного приемом пищи, было связано с увеличением продолжительности пребывания в стационаре до 5 дней, а введение 2,6 г — до 10 дней [286]. В табл. 2 представлены данные о содержании натрия в препаратах как для внутривенного введения, так и принимаемых внутрь, которые назначают больным во время пребывания в стационаре и амбулаторным больным [287—301].

Таблица 2. Данные о содержании натрия в препаратах для внутривенного введения и принимаемых препаратах

Препараты, отпускаемые без рецепта

Около 35% жителей США регулярно применяют препараты, отпускаемые без рецепта (ПОБР). По данным исследования, выполненного в 2011 г. (n=1880), наиболее часто в качестве средств для устранения таких нарушений состояния здоровья, как головная боль, изжога, аллергические реакции и кашель/простуда, используют ПОБР. К сожалению, примерно 30% американцев признают, что применяют ПОБР в дозах, превышающих рекомендуемую, и только 50% лиц сообщают о том, что знакомятся с содержанием инструкции по применению препарата до начала использования ПОБР [302]. Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), отпускаемых без рецепта, как и соответствующих НПВС, отпускамых по рецепту, может утяжелять клинические проявления СН и увеличивать риск госпитализации по поводу утяжеления СН, особенно при использовании более высоких доз [18]. Многие ПОБР содержат большое количество натрия и оказывают эффекты, которые могут приводить к утяжелению СН или распространенных сопутствующих заболеваний. Например, многие препараты, применяемые по поводу кашля, простуды и аллергии, а также воспаления придаточных пазух носа, могут содержать НПВС (например, ибупрофен) или сосудосуживающие средства (например, фенилэфрин или псевдоэфедрин). Поскольку фенилэфрин и псевдоэфедрин оказывают свое действие за счет влияния на адренергические рецепторы, при использовании высоких доз таких средств или их длительном и чрезмерном использовании может отмечаться токсическое влияние на сердце, которое выражается в развитии ишемии миокарда, ИМ, инсульта и аритмий [303, 304]. В таблетке препарата пепто-бисмол содержится 261, 30 или 99 мг салицилата [305]. Назальные противоотечные средства обычно содержат оксиметазолин или фенилэфрин, а противоо

Источник