Технология изготовления препаратов
В основе практической деятельности провизора-технолога в аптечной организации лежит технология изготовления препаратов — фармацевтическая технология.
Фармацевтическая технология — наука, которая определяет способы и методы изготовления лекарственных средств. В ее сферу входит изучение процессов и теоретических основ производства лекарств, определение перспектив разработки, создания и производства новых лекарственных форм.
Лекарственное средство — вещество или сочетание веществ синтетического, природного или биотехнологического происхождения. Имеет специфическую фармакологическую активность, которая позволяет применять его для диагностики, профилактики или лечения людей при внутреннем или внешнем применении.
Современная промышленность предлагает множество вариантов лекарственных форм жидкие, твёрдые и мягкие, газообразные. Они могут быть представлены в разных формах выпуска: капсулах, каплях, сиропах, экстрактах, настойках, растворах, гранулах, плёнках, таблетках, суспензий, аэрозолях и так далее. Все это требует использования разных способов производства.
Особенности фармацевтической технологии
Технологический процесс включает совокупность определенных действий.
Пример: при производстве таблеток технологический процесс включает стадии подготовки, гранулирования, таблетирования, упаковки и маркировки.
Процессы технологии изготовления лекарственных препаратов можно разделить на шесть групп:
- Механические. Встречаются при работе с твёрдыми материалами и включают такие действия как измельчение, дозирование, смешивание, прессование и другие;
- Гидромеханические. Встречаются при работе с газообразными веществами или жидкостями и включают такие действия как разделение жидких и твердых фаз, смешивание жидкостей, очистка газов от микроорганизмов или пыли и другие;
- Тепловые. Встречаются при работе с веществами, требующими изменения температурного режима. Включают такие действия как охлаждение, нагревание, приводящие к плавлению, испарению, конденсации и так далее;
- Массообменные. Встречаются в случаях, когда при проведении диффузии меняется состояние компонентов лекарственной смеси — из-за этого такие процессы иногда называют «диффузные». Включают такие действия как сушка, растворение, абсорбция, перегонка и другие;
- Химические. Предполагают образование новых химических соединений или изменение строения веществ, что приводит к изменению их химических свойств;
- Биотехнологические. Встречаются при производстве лекарственных средств с клеточными структурами животных или растений, микроорганизмов в составе.
Один технологический цикл может включать сразу несколько процессов разных типов, например, гранулирование может включать в себя механические, гидромеханические и массообменные процессы.
Два направления технологии изготовления ЛС
Технология изготовления лекарственных средств делятся на промышленную (заводскую) и аптечную технологию лекарственных средств и имеют общую теоретическую основу.
Заводская технология лекарств (ЗТЛ)
Применяется при массовом промышленном изготовлении лекарственных средств. Для целесообразности переноса производства в заводские условия должны присутствовать такие факторы как:
- Массовое потребление лекарств, делающее осмысленным внедрение комплексной механизации и автоматизации процесса производства, которое позволяет обеспечить высокое качество готовых препаратов;
- Длительная сохранность готового препарата, при которой лекарство сохраняет свои качественные характеристики на всем пути от производителя к больному человеку;
- Возможность стандартизации процесса производства с помощью машинной техники.
Производителей можно разделить на две категории: галеново-фармацевтические и химико-фармацевтические заводы. Между собой они различаются мощностью и номенклатурой производства, технологическим оборудованием, наличием нескольких линий производства и так далее.
Фармацевтическое производство функционирует в рамках системы менеджмента качества (СМК), а у передовых производителей есть свои подразделения исследования и разработки (R&D).
Аптечная технология лекарств (АТЛ)
Аптечное производство предполагает изготовление лекарств по индивидуальным прописям. Такие лекарства обычно имеют небольшой срок годности, что делает невозможным их массовое приготовление. Одним из преимуществ такого подхода является индивидуальность состава лекарства, которая позволяет учесть особенности организма больного при определении вида и количества компонентов.
Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в ст. 56 регламентирует, что аптеки могут изготавливать лекарственные препараты по рецептам по требованию медицинской организации. При этом процесс изготовления должен соответствовать правилам изготовления и отпуска лекарственных препаратов, которые определяют уполномоченные федеральные органы исполнительной власти.
Источник
При изготовлении лекарственных препаратов используются
Вспомогательные вещества выполняют важнейшую роль в рецептурах и технологии готовых лекарственных препаратов независимо от вида лекарственной формы. При производстве таблеток они способствуют обеспечению однородности дозирования лекарственных веществ, механической прочности, распадаемости, растворимости, стабильности таблеток в процессе хранения, локализации места действия, скорости высвобождения действующих веществ, а также технологичности процесса таблетирования. Современные исследования по созданию новых и совершенствованию используемых технологий таблеток носят многоплановый характер. При этом проблема трения при таблетировании, его влияния на технологичность процесса, качество таблеток и пути его нивелирования с помощью вспомогательных веществ (ВВ), затрагивается только в фрагментарных исследованиях. Это актуализировало осмысление и систематизацию накопленных знаний относительно применения антифрикционных ВВ в производстве таблеток.
Контактирующими материалами процесса трения являются частицы прессуемой массы, таблетка, рабочая поверхность питателя и пресс-инструмента, т.е. трение происходит при всех операциях таблетирования. При дозировании, силы сцепления, в том числе и трения скольжения, между частицами компонентов обычно превосходят гравитационные силы, что проводит к образованию устойчивых скоплений, препятствующих сыпучести материала, и, как следствие, нарушению однородности массы таблеток. При прессовании, кроме внутреннего, прогрессирует внешнее трение прессуемого материала с поверхностью канала матрицы. Часть давления прессования тратится на его преодоление, происходит перераспределение плотности таблеток по высоте. Потери усилия прессования на внешнее трение компенсируются увеличением давления и зависят от коэффициента трения в паре материал порошка — материал матрицы, размера поперечного сечения и качества обработки ее стенок, наличия смазки. Трение на операции выталкивания таблетки из матрицы зависит от дисперсности порошка, формы и состояния поверхности частиц, механических свойств материала, упругих свойств пресс-формы и давления прессования. Доказано их влияние на неоднородное, самопроизвольное увеличение размеров таблетки при снятии с неё давления, однородность боковой поверхности, наличие сколов, микротрещин и механическую прочность таблеток. Особенно эта зависимость проявляется при высокоскоростном таблетировании материала с упругими свойствами. Кроме этого, компенсация трения увеличением давления обусловливает и повышение силовых условий работы пресс-инструмента, снижая его эксплуатационные характеристики и повышая возможность загрязнения таблеток продуктами износа [3, 4].
С целью уменьшения величины трения при прессовании используют различные технологические приемы, которые условно можно разделить на косвенные и прямые. К косвенным относятся приемы, направленные на снижение усилия прессования и устранение шероховатости поверхности частиц материала. Они предусматривают:
К прямым приемам относится введение в состав рецептур антифрикционных ВВ, которые подразделяют на глиданты, смазывающие (лубриканты ) и антиадгезивы. Однако четкого разделения функций этих ВВ нет, одно и то же вещество может использоваться с разными целями. Так, широко используемый тальк, влияет как глидант и смазывающее. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоящих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями. Эффективность антифрикционного действия талька повышается по мере увеличения дисперсности. Об этом можно судить по меньшей силе выталкивания, требующейся в случае применения, например, высокодисперсного талька. Крахмал, кроме свойств глиданта, позволяет решать и другие производственные задачи при таблетировании, выполняя функции антиадгезива, дезинтегранта и связующего ВВ (в виде раствора).
Последние годы повышается обоснование применения в качестве глиданта (и антиадгезива) аэросила, связанное с вариабельностью лекарственных веществ (ЛВ) и соответственно их свойств. Путем химической модификации его гидрофильной поверхности получены и гидрофобные варианты, а механического воздействия на частицы — уплотненные и деструктурированные типы [9]. При этом все марки аэросила представляют собой белые мелкодисперсные аморфные порошки, состоящие из высокочистого кремния диоксида (не менее 99%) . Его широкое применение основано на таких свойствах, как чрезвычайно маленькие размеры частиц, их однородность и сферическая форма, высокая степень чистоты [5].Основой выбора марки аэросила для различных рецептур являются лиофильность и удельная поверхность (таблица).
Удельная поверхность некоторых марок аэросила
Удельная поверхность, м 2 /г
Удельная поверхность, м 2 /г
Аэросил R 812 S
Исследование влияния аэросила различных марок на снижение трения скольжения модельных ЛВ с различными свойствами позволило составить ряд предпочтительности — Аэросил R 972 (гидрофобный), 200W (уплотненный), 380 и 200 (гидрофильные).
При исследовании влияния количества Аэросила-200 и Аэросила-380 на снижение величины трения скольжения модельных порошкообразных ЛВ, нами подтверждены данные литературы, что эффективность применения аэросила тем выше, чем хуже сыпучесть модельной смеси. Показано, что чрезмерно малое, так и большое количество не эффективно влияет на сыпучесть смеси. Малое количество ведет к неравномерному обволакиванию прочих частиц коллоидным кремния диоксидом. Это, в свою очередь, ведет к недостаточному ослаблению сил притяжения между частицами и к плохой сыпучести. Слишком большое количество аэросила ведет к почти полному обволакиванию частиц коллоидным кремния диоксидом. При этом существенно возрастают силы притяжения между отдельными частицами аэросила, что не способствует снижению трения скольжения. Показано, что обоснованное количество аэросила позволило улучшить сыпучесть модельных порошкообразных смесей от 8 до 13%.
Согласно доступным данным литературы, исследования отечественных ученых по расширению ассортимента глидантов носят эпизодический характер. Одним из примеров этих немногочисленных работ является обоснование криопорошка, представляющего собой вещество природного происхождения,содержащего водоросли, и/или оболочки семян культурных растений, и/или глину.
Исследования смазывающих ВВ показывают, что универсальной смазки не существует. Их выбор зависит от свойств материала, метода производства таблеток, знаний и опыта разработчика. В качестве смазывающих веществ применяются жиры, жирные кислоты и их соли (кислота стеариновая, кальция и магния стеараты), тальк, углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых регламентируется нормативными документами [8].
Полиэтиленгликоль 4000 и 6000, также известные как Carbowax 4000 и 6000, являются водорастворимыми смазочными материалами. Как правило, полиэтиленгликоль используют при влажном гранулировании в виде водных, спиртовых или водно- спиртовых растворов с различными связующими ВВ.
Минеральные масла очищенных нефтепродуктов являются эффективными смазывающими и антиадгезивами. Однако их применение ограничено, во-первых в связи с образующейся пятнистостью на поверхности таблеток после прессования и, во-вторых, с необходимостью прессования гранулята в течение 24 часов после приготовления, т.к. масло имеет тенденцию проникать в гранулы и терять эффективность смазывающего действия.
Основными представителями смазывающих ВВ остаются кислота стеариновая и ее соли, последние применяют в порошкообразном и гранулированном состоянии. Гранула стеарата представляет собой агломерат тонких первичных частиц, которые благодаря действию сдвига, постепенно, слоями распределяются по стенке матрицы, в результате образующаяся пленка обеспечивает смазывающий эффект достаточно долго. При изучении параметров влагосодержания, гигроскопичности и термической десорбции кальция стеарата и магния стеарата было установлено, что в отличие от кислоты стеариновой, они являются гигроскопичными соединениями и в условиях повышенной относительной влажности способны поглощать из воздуха влагу, находящуюся в соединениях в связанном и свободном состоянии. Данная влага испаряется в диапазоне температур 40-105°C. В зависимости от фирм производителей изученные образцы ВВ различаются по содержанию влаги и сорбционной емкости, что делает важным изучение этих параметров. Эндотермические эффекты для кальция стеарата (Тmax = 125,7°C) и магния стеарата (Тmax = 113°C) вызваны плавлением кристаллической структуры соединений и переходом ее в аморфное состояние. Следует учитывать, что по форме и размерам эти ВВ, в зависимости от производителя, тоже отличаются [1].
При разработке рецептуры рекомендуется обращать внимание на совместимость ВВ с активными компонентам. Несмотря на то что, как правило, лубриканты вводятся в сухую смесь в количестве 1-3%, в ряде случаев их металлосодержащие представители взаимодействуют с ЛВ. В качестве примера можно привести вещества, которые несовместимы с часто используемым магния стеаратом: аспартам, ацетилсалициловая кислота, некоторые витамины, большинство алкалоидов. В таких рецептурах используют лубриканты растительного происхождения, например — Sterotex, порошкообразная смесь триглицеридов жирных кислот соевого или хлопкового масел и зарегистрированная под торговой маркой Abitec Corporation.
Фармацевтическим концерном MERCK KGaA выпускаются растворимые в воде стеараты растительного происхождения под торговой маркой Parteck® LUB: CST — кальция стеарат; МST — магния стеарат и STА — кислота стеариновая. Стабильные размер частиц и площадь поверхности стеаратов марки Parteck® LUB способствуют формированию устойчивой смазки, а их эффективные смазывающие свойства гарантируют последовательные результаты. В фармацевтических рецептурах в Европе, США используется лубрикант французской компании Gattefosse Compritol® 888 ATO, (Glyceroli dibehenas), представляющий собой сложный эфир глицерина и остатков С22 жирных кислот. Compritol® 888 ATO характеризуется температурой плавления 69-74°С и частицами, близкими к сферической форме с размерами 30 мкм
Источник
