Предпочтительный способ введения лекарственных средств при бронхообструктивных заболеваниях

Предпочтительный способ введения лекарственных средств при бронхообструктивных заболеваниях

О.А.Цветкова
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

Бронхообструктивный синдром (БОС) – симптомокомплекс, обусловленный нарушением проходимости воздуха по бронхам вследствие сужения дыхательных путей с последующим увеличением сопротивления потока воздуха при вентиляции. БОС является одним из патофизиологических нарушений, которые способны повлиять на исходы и прогрессирующее течение хронических бронхолегочных заболеваний. Основные проявления – одышка (заметно усиление напряжения при дыхании), удушье (чувство нехватки воздуха, сопровождающееся страхом). БОС отмечается при многих заболеваниях легких и сердца, приводящих к нарушению проходимости дыхательных путей. БОС сопровождает многие болезни дыхательной системы: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма (БА), ОРВИ, пневмонии, туберкулез, посттуберкулезные изменения и др. Все они требуют соответствующей медикаментозной коррекции.
Основными представителями БОС являются БА и ХОБЛ. Медико-социальную значимость данных заболеваний сложно переоценить. БА страдают в мире более 300 млн человек, при этом, по некоторым данным, это количество увеличится на 100 млн к 2025 г. [14]. Что касается ХОБЛ, то, по оценкам ВОЗ, к 2020 г. по распространенности ХОБЛ выйдет с 12-го на 5-е место, а среди причин смертности переместится с 6-го на 3-е место [13]. Таким образом, негативные тенденции в развитии БА и ХОБЛ заставляют искать новые и оптимизировать имеющиеся пути лечения данных заболеваний.
В формировании БОС выделяют разнообразные патогенетические механизмы:
• воспаление и отек слизистой оболочки бронхов;
• скопление в их просвете густого вязкого секрета;
• сокращение гладких мышц бронхов;
• утрата эластической тяги легочной ткани;
• фиброз и ремоделирование бронхов.

Первые три механизма составляют обратимый компонент бронхиальной обструкции, а остальные являются необратимыми. Необходимо отметить, что обратимость бронхиальной обструкции определяется степенью гиперреактивности бронхов (ГРБ). ГРБ определяется как реакция бронхов на различные химические, физические или фармакологические раздражители, когда бронхоспазм развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у здоровых лиц. Чем выше ГРБ и длительность экспозиции провокационного агента, тем тяжелее и опаснее для жизни пациента протекает БОС [3, 7].
В возникновении БОС принимают участие симпатический (b-рецепторы) и парасимпатический (Мт и М3-рецепторы) отделы нервной системы. В основе бронхиальной обструкции лежат обратимые (функциональные) и необратимые (органические) изменения. К функциональным механизмам бронхиальной обструкции относятся спазм гладкой мускулатуры, гиперсекреция слизи и отек слизистой оболочки бронхов. Спазм гладкой мускулатуры и гиперсекреция слизи происходят в результате воздействия раздражающих факторов (поллютанты, инфекционный агент) на слизистую дыхательных путей. В ответ на это выделяются медиаторы воспаления, которые раздражают окончания блуждающего нерва и способствуют выделению ацетилхолина, реализующего свое действие через мускариновые холинорецепторы. Активация этих рецепторов вызывает холинергическую бронхоконстрикцию и гиперсекрецию [9]. В стенке бронхов наблюдается резкое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла и повышение их проницаемости. Таким образом, развивается отек слизистой оболочки и подслизистого слоя, инфильтрация их тучными клетками, базофилами, эозинофилами, лимфоидными и плазматическими клетками [10, 17]. Утрата эластической тяги легочной ткани, развивающаяся вследствие деструкции эластических волокон, составляет морфологическую основу эмфиземы легких. Во многих случаях, особенно у пожилых больных, определить вклад обратимого и необратимого компонентов в развитие бронхиальной обструкции практически невозможно.
Проявление БОС, независимо от этиологии, требует от врача принятия неотложных мер по ликвидации бронхиальной обструкции посредством воздействия на обратимый ее компонент.
Основное место в комплексном лечении БОС занимает бронхолитическая терапия. С тех пор, как в 1956 г. создан индивидуальный дозирующий жидкостный ингалятор (ДЖИ), он прочно занял свое место в лечении БОС. Эффективность и надежность ингаляционного способа введения лекарственных средств доказана в многочисленных исследованиях при БА и ХОБЛ.
В современной пульмонологии существуют высокоэффективные способы доставки лекарственных средств непосредственно в бронхи. Такую технологию называют ингаляционной небулайзерной (от латинского nebulae – туман) терапией. Характерной ее чертой является высокая фракция (>80%) частиц размером от 0,5 до 5 мкм, способных легко достигать рецепторной зоны в мелких бронхах и быстро купировать бронхиальную обструкцию [17].
Неоспоримыми преимуществами ингаляционной терапии в целом являются:

Лечебная тактика при БОС достаточна понятна и логична [11]. Для купирования бронхиальной обструкции используют бронхолитики (бронходилататоры). Несмотря на различия в механизме действия различных бронходилататоров, самым важным их свойством является способность устранять спазм мускулатуры бронхов и облегчать прохождение воздуха в легкие.
Все современные бронхолитики, используемые для терапии БОС, можно разделить на несколько основных групп.

b2-Агонисты короткого и длительного действия
Ингаляционные b2-агонисты короткого действия. Эта группа включает два достаточно селективных b2-агониста – фенотерол и сальбутамол. Основными свойствами данной группы препаратов являются:

Достоинствами этих препаратов является быстрый (через 3-5 мин) и выраженный бронхолитический эффект. Продолжительность действия препаратов невелика, составляет от 3 до 6 ч, почему их относят к группе короткодействующих b2-агонистов (КДБА). Однако как и любые b2-агонисты, препараты этой группы обладают большим количеством побочных эффектов, особенно при частом (более 4 раз в сутки) их использовании.
Одним из серьезных побочных действий b2-агонистов является тремор вследствие прямого действия препарата на b2-адренорецепторы скелетной мускулатуры. Тремор чаще отмечается у пациентов пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия – либо в результате прямого действия на b-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилатации через b2-рецепторы. Особое внимание следует обращать на удлинение интервала Q-T, способное вызвать внезапную смерть у пациентов с кардиоваскулярной патологией. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность. Кроме того, b2-агонистам короткого действия свойственно явление тахифилаксии – быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении лекарственных препаратов [6].
Ингаляционные b2-агонисты длительного действия. Сальметерол и формотерол (для последнего также характерно быстрое начало действия) способны расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный клиренс, уменьшать сосудистую проницаемость и высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, обеспечивать длительную защиту от воздействия триггерных факторов, приводящих к бронхообструкции. Однако необходимо иметь в виду, что эти средства не рекомендуются для проведения монотерапии БА, а также существует определенный риск снижения их бронходилатирующего эффекта при длительном применении. Побочные эффекты при их использовании могут быть идентичными для b2-агонистов короткого действия.
Препараты данной группы имеют длительность действия от 12 до 24 ч и используются в составе базисной терапии заболеваний, наиболее часто сопровождающихся БОС, БА и ХОБЛ [5].
Холинолитики короткого и длительного действия
Ингаляционные М-холинолитики короткого действия. Основным представителем данной группы – короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ) – признается ипратропия бромид (ипратропий), обладающий выраженным бронхолитическим эффектом. Механизм бронхолитического действия обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов, и снижается тонус блуждающего нерва.
Практически во всех опубликованных руководствах, посвященных БА, холинолитики признаны «препаратами выбора» для лечения данного заболевания, а также в качестве дополнительных бронходилатирующих средств при БОС средней и тяжелой степени у лиц пожилого, старческого и детского возраста [8]. Неоспоримыми преимуществами М-холинолитиков являются:

Позитивные эффекты холинолитиков многогранны и не ограничиваются только бронходилатационным эффектом. Они выражаются в снижении чувствительности кашлевых рецепторов, изменении секреции вязкой мокроты, уменьшении потребления кислорода дыхательными мышцами. К числу положительных особенностей ипратропия бромида относится большая продолжительность действия – до 8 ч. Они способны также снижать чувствительность кашлевых рецепторов и секрецию вязкой мокроты, уменьшать потребление кислорода дыхательными мышцами.
Условным недостатком М-холинолитиков короткого действия является медленное начало действия (через 30-60 мин) после ингаляции, затрудняющее быстрое купирование проявлений БОС [1, 15].
Ингаляционные М-холинолитики длительного действия. Основным представителем данной группы – длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ) – признается тиотропия бромид (тиотропий), обладающий длительным и сильным бронхолитическим эффектом. Тиотропия бромид в последние годы прочно занял свое место наряду с b2-агонистами длительного действия в терапии БОС при ХОБЛ и тяжелых формах БА.

Комбинированные препараты
В настоящее время в России фиксированная комбинация ипратропия бромида и фенотерола (Беродуал H) представлена в двух лекарственных формах: ДЖИ, содержащего в 1 дозе 50 мкг фенотерола гидробромида и 20 мкг ипратропия бромида, и раствора для ингаляций, в 1 мл которого содержится 500 мкг фенотерола гидробромида и 250 мкг ипратропия бромида. Данная комбинации ипратропия бромида и фенотерола позволяет соединить в себе все преимущества b2-агонистов и холинолитиков. Действие лекарственных средств в этой комбинации синергично. Наличие этих двух форм позволяет использовать Беродуал как при стабильном течении БА и ХОБЛ, так и при обострениях, когда необходимо увеличить интенсивность терапии, применяя раствор для небулайзера. Клиницистами накоплен большой опыт применения фиксированной комбинации короткодействующих бронхолитиков фенотерола и ипратропия бромида (Беродуала) при лечении хронических обструктивных заболеваний легких.
Полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности применения Беродуала, что делает целесообразным его использование как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике.
Назначение комбинированных бронхолитических препаратов позволяет воздействовать на разные рецепторы, усиливая эффект каждого из компонентов, а также уменьшить дозу некоторых из них и тем самым снизить риск НЯ [4].
Наиболее часто развитие БОС в таких случаях связано с респираторно-синтициальным вирусом (около 50%), реже вирусом парагриппа и еще реже с вирусами гриппа и аденовирусами. Основной причиной развития БОС при вирусной инфекции считается блокирующее воздействие вирусов на М2-рецепторы, в результате чего развивается гиперреактивность бронхов и бронхоспазм. Кроме того, нарушения контроля со стороны вегетативной нервной системы также могут способствовать бронхиальной гиперреактивности и сопровождаться усилением холинергической и ослаблением адренергической активности. В связи с этим основу бронхолитической терапии при данной форме БОС составляют b2-агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол), антихолинергические препараты (ипратропия бромид) и особенно их комбинация.
Назначение препарата Беродуал для купирования БОС при БА обоснованно в следующих случаях:

Интерес представляют рандомизированные клинические исследования, изучающие эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией одним из компонентов. Так, в рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании N.Gross и соавт. [12] включавшем 863 больных, Беродуал превосходил по эффективности каждый из компонентов в отдельности. Количество побочных эффектов при комбинированной терапии не отличалось от такового при монотерапии каждым из препаратов. Беродуал следует считать терапией первой линии у больных с обострением ХОБЛ: ее применение (предпочтительнее через небулайзер или спейсер) должно предшествовать назначению любых других бронхолитиков. Поскольку бронхолитическая терапия у больных ХОБЛ должна проводится постоянно, особое значение приобретает выбор оптимального для данного пациента препарата с учетом его эффективности, безопасности, простоты и удобства использования [2].
Исследование, проведенное E.J.Weber и соавт.,
1999 г. (3-месячные исследования у 1067 больных), продемонстрировало преимущество комбинированной терапии БОС у пациентов хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [17]. Установлено, что при монотерапии сальбутамолом частота обострений ХОБЛ (18%) и число дней обострений (770 человеко-дней) были достоверно выше, чем при комбинированной терапии (12% и 554 человеко-дня) (р
Заключение
БОС сопровождает многие болезни, в особенности заболевания дыхательной системы, такие как бронхиальная астма, ХОБЛ, ОРВИ, пневмонии и др. Все они требуют соответствующей медикаментозной коррекции.
Таким образом, Беродуал Н рассматривался как препарат, обладающий высоким соотношением стоимость/эффективность. На сегодняшний день фиксированная комбинация b2-агониста короткого действия и ипратропия бромида (Беродуал Н) внесена в международные клинические рекомендации по лечению пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ.
Неоспоримыми доказанными преимуществами Беродуала Н и Беродуала раствора для ингаляций являются:

Эффективное купирования острого БОС (при БА) и хронического БОС (при ХОБЛ). Не всегда клинически можно определить, что преобладает в механизме бронхообструкции: недостаточная адренергическая стимуляция или чрезмерная вагусная иннервация. В таком случае оптимальным является назначение комбинации b2-агониста короткого действия и холинолитка ипратропия бромида (Беродуал Н). Беродуал Н показан для профилактики и симптоматического лечения хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Как отмечалось, при ХОБЛ и БА существуют некоторые различия в назначении бронхолитических препаратов. Однако у ряда пациентов эти заболевания сосуществуют. Так, показано, что у пожилых больных с бронхообструктивной патологией более чем в половине случаев имеется сочетание БА и ХОБЛ [12]. В этой связи с целью бронхолитической терапии целесообразным является назначение комбинации b2-агониста и М-холинолитика.
Во многих исследованиях продемонстрировано, что добавление ипратропия бромида к короткодействующему b2-агонисту при обострениях БА приводит к значимому улучшению функции легких и снижает риск госпитализации [15]. Таким образом, за счет сочетанного применения бронхолитиков с разным механизмом действия достигается большая бронходилатация, и создается возможность для применения меньших дозировок каждого из препаратов, что снижает риск развития побочных эффектов. Основные требования к бронхолитическому препарату, особенно при длительном применении, должны быть сформулированы следующим образом:

Стандартом лечения БОС можно с уверенностью считать ингаляционные препараты и небулайзерный способ их доставки, позволяющий создать максимальную концетрацию лекарственного вещества в рецепторной зоне и вызывающий максимальный бронходилатационный ответ при отсутствии системного действия лекарства. C уверенностью можно сказать, что Беродуал Н в форме дозированного аэрозольного ингалятора и Беродуал раствор для ингаляций через небулайзер показаны для профилактики и симптоматического лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом, таких как острый и хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.
Беродуал оптимален для борьбы с обструкцией любой этиологии, высокоэффективен, риск развития осложнений/побочных эффектов терапии максимально низок.

Источник