Рациональная интерферонотерапия ОРВИ и COVID-19
В процессе биологической эволюции природа создала надежный инструмент внутривидовой борьбы с вирусами за счет эффективной системы интерфероновых белков. Интерфероновая реакция на чужеродный антиген имеет сложный молекулярно-биологический механизм. Антивирусное действие интерферонов проявляется в повышении активности ряда ключевых ферментов клеточного обмена, а именно, интерферон увеличивает продукцию протеинкиназы, которая фосфорилирует один из факторов инициации трансляции и ингибирует синтез белка. Под влиянием интерферона накапливается олигоаденилатсинтетаза, приводящая к образованию 2,5-олигоадениловой кислоты – она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной РНК [1].
Проведенными научными исследованиями установлена корреляционная зависимость между возрастом и уровнем интерфероногенеза в организме: наиболее низкие титры ИНФа были обнаружены у детей до 3-х лет и у лиц старше 60 лет. Этот факт свидетельствует о незрелости и неполноценности защитного интерферонового механизма у детей младших возрастных групп и большей их восприимчивости к ОРВИ. В период новорожденности в крови у детей циркулирует так называемый «ранний» ИФН, защитные свойства которого незначительны. Такой «незрелый» ИФН отличается по физико-химическим и биологическим свойствам от ИФНов, синтезируемых клетками взрослого организма: ИНФ новорожденного состоит из 1 субъединицы с молекулярной массой около 45 кД (килодальтон), тогда как ИНФ взрослого человека состоит из 2 субъединиц с молекулярными массами каждой 32—45 кД и 25—30 кД соответственно. ИФН новорожденного, по сравнению с ИФН взрослого человека обладает менее выраженными гидрофобными и антипролиферативными свойствами и качественно другой антивирусной активностью по отношению к разным вирусам. [2].
Интерферон является мощным генетически-детерминированным фактором иммунного ответа, проявляющим свою активность буквально с первых минут и часов от начала инфекционного процесса. Однако в норме депо интерферона в организме отсутствует, концентрация ИНФ в плазме низка 5.
Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 высокочувствителен к действию интерферона. Выявлена зависимость продукции ИФН-α от тяжести заболевания. У пациентов в легкой и средней степени тяжести наблюдался стабильный высокий уровень ИФН-α. Высокий, но короткий уровень ИФН-α наблюдается у тяжелых пациентов, у критических мы видим низкий уровень или полное отсутствие ИФН-α. У пациентов, находящихся в тяжелом и критическом состоянии также снижена экспрессия генов, кодирующих интерфероны I типа 8.
В процессе вирусной эволюции новый коронавирус научился использовать многочисленные механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунного ответа. Исследованиями установлено, что белок, экспрессируемый с гена ORF3b нового коронавируса SARS-CoV-2 сильно подавляет синтез интерферонов I типа у пациентов с COVID-19, а белок ORF9c, отвечающий за формирование нуклеокапсида вируса – также способствует уклонению коронавирусного патогена от иммунного ответа 11.
Таким образом, отсутствие «депо» эндогенного ИФН в виде постоянно присутствующей оптимальной концентрации в плазме крови в свободный от вирусной агрессии период, естественные молекулярно-биологические механизмы SARS-CoV-2 ингибирования синтеза эндогенного ИФН, а также снижение синтеза эндогенного ИФН у детей младших возрастных групп и лиц старше 65 лет послужили теоретическим обоснованием применения препаратов экзогенного интерферона в клинической практике.
Лечение препаратом ИФН-α в концентрации 50 международных единиц (МЕ) на миллилитр снижает титры вируса в клетках Vero соответственно на 3,4 log или более 4 log. При обработке клеток культуры pHAE интерферонами I или III типа за 24 часа до заражения приводило к снижению репликации вируса на 90%, а в Китае рекомендации по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить по 5 млн. МЕ ИФНa путем вдыхания его паров два раза в день в комбинации с рибавирином.
Создание и поддержание высоких концентраций экзогенного ИНФ в организме для снижения вирусной репликационной нагрузки этиопатогенетически оправдано, что подтверждено многочисленными исследованиями последнего времени.
Какую лекарственную форму выбрать? Известно, что при интраназальном введении водный раствор ИНФ сталкивается с муцинозной слизью носовой полости, при этом образуются капли раствора, которые слабо взаимодействую с несмачиваемой поверхностью муцинозной слизи, и под действием силы тяжести, при вертикальном положении пациента, эти капли скатываются за пределы носовой полости;
Применение же лекарственной формы ИНФ в виде геля позволяет дозированно вводить препарат, преодолевая гидрофобную слизь полости носа. Лекарственная форма ИНФ в виде ректальных суппозиториев позволяет ввести действующее вещество непосредственно в системный кровоток, минуя ферментативную функцию печени, поскольку липофильные неионизированные молекулы свободно проникают через слизисто-эпителтальный барьер ампулы прямой кишки к кровеносным сосудам, далее через систему геморроидальных вен в нижнюю полую вены и в большой круг кровообращения. Препаратом выбора, на наш взгляд является отечественный препарат рекомбинантного интерферона-α2b с антиоксидантами, выпускаемый под коммерческим наименованием Виферон® в лекарственных формах гель, мазь, ректальные суппозитории. Результаты проведенных научных исследований свидетельствуют о том, что комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон® свечи + Виферон® гель) обеспечивает положительную клиническую динамику к 3-му дню от начала лечения, отвечает современным требованиям эффективности и имеет благоприятный профиль безопасности при применении в комплексной терапии и профилактике ОРВИ, гриппа и COVID-19.
1.Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М.: Триада-Х, 2005.
2.Малиновская В.В. Онтогенез системы интерферона и принципы применения интерферона в практической педиатрической практике / Современные аспекты применения интерферонов и других иммунномодуляторов. – М., 1990. – С. 70–71.)
3.Mordstein M., Neugebauer E., Ditt V. et al. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastro-intestinal tracts resistant to viral infections // J. Virol. 2010. Vol. 84. № 11. P. 5670–5677;
4.Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2. № 3. P. 374–386
5.Wong H.H., Fung T.S., Fang S., Huang M., Le M.T., Liu D.X.Accessory proteins 8b and 8ab of severe acute respiratory syndrome coronavirus suppress the interferon signaling pathway by mediating ubiquitin-dependent rapid degradation of interferonregulatory factor 3. // Virology. 2018;515:165–175. doi:10.1016/j.virol.2017.12.028).
6.Абатуров А.Е. , Агафонова Е.А., Кривуша Е.Л., Никулина А.А Патогенез COVID-19// Zdorov’e Rebenka — 2020;15(2):133-144. doi: 10.22141/2224-0551.15.1.2020.200598
7.LokugamageK.G., , Hage A., Schindewolf1C., Ricardo Rajsbaum R.R., Vineet D. Menachery V.D. SARS-CoV-2 is sensitive to type I interferon pretreatment // BioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.07.982264
8.Yoriyuki Konno, et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179
9.Jérôme Hadjadj, et al. // Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. // Science 13 Jul 2020: eabc6027; DOI:10.1126/science.abc6027
10.Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. // Инфекция и иммунитет. 2020, Том 10, №2; https://doi.org/10.15789/2220-7619-III-1440;
11.Yoriyuki Konno, et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179;
12.Ana Dominguez Andres, et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776;
13.Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J. et al. Antiviral Research 179 (2020) 104811 https://doi.org/10.1016/j.ANTIVIRAL.2020.104811 Received 5 April 2020;
14.Zhou Q., Chen V., Shannon C.P., Wei X-S., Xiang X., Wang X., Wang Z-H., Tebbutt S.J., Kollmann T.R., Fish E.N. Interferon-2b Treatment for COVID-19.// Front. Immunol. — 2020, б11:1061.doi: 10.3389/fimmu.2020.01061;
15.Abigail Vanderheiden, et al. // Type I and Type III ИФН Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // BioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437;
Источник
Cобственный интерферон —
лучший из возможных
Как организм вырабатывает интерферон. Эффективность естественных интерферонов для иммунитета. Бактериальные лизаты как естественный активатор иммунной системы и стимуляции собственного интерферона.
Преимущество ИРС ® 19 заключается в том, что помимо активации выработки собственного интерферона, препарат естественным образом усиливает
и другие факторы иммунной защиты носоглотки и помогает в 2 раза ускорить процесс выздоровления 1 .
Человек борется с вирусами с незапамятных времен. За миллионы лет эволюции наш организм выработал универсальную стратегию борьбы с неприятелем. Одним из ключевых игроков этого противостояния являются интерфероны. Это вещества, помогающие организму в короткий срок справиться с вирусами. Сегодня существует большое количество препаратов, содержащих в своем составе те или иные интерфероны. Но так ли они эффективны как собственный интерферон, вырабатываемый организмом?
Что такое интерферон?
Интерфероны (IFN) – это группа белков, которые выделяются клетками в ответ на вирусную инфекцию.
В некоторых случаях интерфероны начинают выделяться в ответ на заражение некоторыми видами бактерий. Впервые об интерферонах узнали в 1957 году, когда ученые Алик Айзекс и Жан Линдеман обнаружили, что мыши, болеющие одним вирусом, не заражались другими вирусами. Ученым несложно было сделать вывод о том, что в ответ на вирусную инфекцию клетки вырабатывают некие универсальные вещества, обладающие противовирусной активностью 2 .
В настоящее время известно более 20 интерферонов, которые подразделяются на три типа 3,4 :
- Тип I – вирусные интерфероны. К ним относятся интерферон альфа (IFN-α), интерферон бета (IFN-β) и несколько других интерферонов. Вырабатываются интерфероны альфа и бета в ответ на вирусы, а также компоненты бактерий, стимулирующие не только выработку интерферона, но и другие иммунные механизмы.
- Тип II – иммунный интерферон, включающий гамма интерферон (IFN-γ). В отличие от интерферонов первого типа, которые первыми реагируют на вирусную инфекцию, гамма интерферон вырабатывается уже на последующих стадиях инфицирования.
- Тип III – интерферон лямбда (IFN-λ). Этот тип интерферонов открыли недавно, и по механизму действия он напоминает первый тип интерферонов.
Как работают собственные интерфероны человека?
Усиленная выработка интерферонов начинается при инфицировании клетки вирусом. Отметим, что интерферон не действует на вирус напрямую. В первую очередь, интерферон является сигнальной молекулой, которая влияет на соседние клетки, запуская в них процессы, мешающие размножению вируса. Под влиянием интерферонов в клетках синтезируются специфические ферменты, мешающие сборке вирусных частиц. Соответственно, вирус не может дальше размножаться, поражая наш организм. Второе основное свойство интерферонов заключается в стимуляции иммунной системы. В частности, некоторые виды интерферонов представляют антигенные (чужеродные) агенты специальным клеткам иммунной системы Т-хелперам, которые дальше по цепочке передают его следующим звеньям иммунного пути, уничтожая, в конечном итоге, патоген 5 .
Противовирусные свойства интерферонов вызывали у исследователей большой интерес с точки зрения терапии ряда заболеваний. И со временем благодаря различным медицинским и технологическим возможностям удалось получить лекарственные препараты, которые содержат в своем составе интерферон.
Использование препаратов интерферона в медицине
Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа 6,7 :
- Лейкоцитарный интерферон получают из крови доноров.
- Лимфобластный интерферон получают из культуры лимфобластных клеток.
- Рекомбинатный интерферон получают из бактериальных или грибковых культур, куда ранее был вставлен человеческий ген, отвечающий за выработку интерферона. Чаще всего препараты интерферона содержат именно рекомбинантный интерферон.
- Пегилированные интерфероны получают путем соединения рекомбинатного интерферона с полиэтиленгликолем. Делается это для более продолжительного действия препарата в организме.
Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов
К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.
Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.
Вместе с тем, наряду с преимуществами, у таких препаратов имеются и свои недостатки. Часто чрезмерное количество интерферона 1-го типа ассоциировано с подавлением механизмов врожденного противобактериального иммунитета 8 , а также может спровоцировать снижение выработки собственного интерферона 9 .
Экстренная иммунозащита от вирусов
Эффективность естественных интерферонов (вырабатываемых в организме) была доказана не раз 10 .
По этой причине, учитывая недостатки препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, целесообразнее стимулировать выработку собственного интерферона в организме. С этой задачей справляются индукторы интерферона. Это препараты, которые стимулируют выработку собственного (эндогенного) интерферона. Индукторы интерферона, в отличие от привнесенных интерферонов, слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную выработку эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов 11 .
Естественным активатором иммунной системы и, в частности, стимуляции собственного интерферона являются бактериальные лизаты, которые стимулируют местный иммунитет, не влияя на работу общей иммунной системы. Одним из таких является спрей ИРС®19, содержащий лизаты 18 бактерий, которые чаще всего вызывают респираторные заболевания. В отличие от системных иммуномодуляторов, ИРС®19 действует локально, не вмешиваясь в работу общей иммунной системы. Примечательно, что лизаты бактерий – это разрушенные микроорганизмы, которые не могут вызвать заболевание, но при этом вызывают иммунный ответ 14 . ИРС®19 можно использовать как взрослым, так и детям с 3-х месяцев 12 , что говорит о его профиле безопасности. Это особенно важно, поскольку еще не окрепшая детская иммунная система хуже справляется с респираторными инфекциями, из-за чего дети чаще болеют 13 .
Преимуществом ИРС®19 является то, что помимо активации выработки собственного интерферона препарат естественным образом усиливает и другие факторы местной иммунной защиты слизистой носоглотки: фагоцитоз, повышает уровень лизоцима и выработку локальных антител, в частности, секреторного иммуноглобулина А, что позволяет справляться как с вирусами так и с бактериями. Такое комплексное воздействие на местный иммунитет помогает в 2 раза ускорить процесс выздоровления 1 . ИРС®19 действует на причину заболевания, не дает инфекции проникать внутрь организма и снижает риск развития осложнений, активируя противовирусные и противобактериальные механизмы экстренной иммунозащиты во входных воротах инфекции 13 . При распылении ИРС®19 образуется мелкодисперсный аэрозоль, который покрывает слизистую оболочку носа, что приводит к быстрой мобилизации защитных механизмов 12,14 .
Еще одним немаловажным преимуществом ИРС®19 является возможность использования препарата в профилактических целях. Иммунологическая память после курса применения ИРС®19 в среднем длится около 4 месяцев 13 . Подобная профилактика особенно актуальна в сезон вирусных атак как для взрослых, так и для детей.
Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.
Источник
