Пострегистрационные исследования безопасности лекарственных средств
После того, как фармацевтическая компания получает регистрационное удостоверение на лекарственный препарат, клинические исследования продолжаются. В данной статье мы расскажем о пострегистрационных исследованиях, а именно о пострегистрационном исследовании безопасности лекарственного препарата.
Для начала определим, что же такое «Пострегистрационные исследования безопасности»?
Согласно правилам Надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС пострегистрационное исследование безопасности (ПРИБ) представляет собой исследование, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками. При проведении ПРИБ также анализируются возможные риски особых, специфичных популяций пациентов. Пострегистрационное исследование безопасности может иметь как интервенционный, так и неинтервенционный дизайн.
С какой целью проводят ПРИБ?
Одной из важнейших целей ПРИБ является оценка соотношения «польза-риск» применения лекарственного препарата.
Держатель РУ самостоятельно выполняет работу по контролю данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение «польза—риск» соответствующего лекарственного препарата. Если появляется информация, способная повлиять на оценку соотношения «польза—риск» лекарственного препарата, о ней незамедлительно сообщается уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводится ПРИБ и зарегистрирован исследуемый лекарственный препарат. На оценку соотношения “польза-риск” могут повлиять данные, полученные в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.
Какие задачи и особенности проведения ПРИБ?
Пострегистрационные исследования безопасности лекарственного препарата инициируются, контролируются или финансируются держателем РУ добровольно, либо по требованию уполномоченного органа, если появляется предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путём проведения исследования. Исследователь, привлечённый держателем регистрационного удостоверения для проведения ПРИБ, должен обладать необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для проведения ПРИБ.
Задачи ПРИБ могут включать в себя оценку:
- возможных рисков применения ЛП (появление НЯ, СНЯ);
- рисков применения лекарственного препарата по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на этапе клинических исследований 1-3 фаз;
- рисков, связанных с длительным применением лекарственного препарата;
- стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений по безопасности медицинской продукции;
- эффективности мер по минимизации риска приема лекарственного препарата.
ПРИБ должно проводиться согласно Протоколу, который будет передан в уполномоченный орган страны, на территории которой запланировано проведение исследования. Если ПРИБ планируется на территории других стран, уполномоченным органам этих государств будет предоставлено краткое описание Протокола.
Также до утверждения Протокола с целью выполнения Правил Надлежащей практики фармаконадзора держатель РУ назначает уполномоченное лицо по фармаконадзору (УЛФ), а в случае проведения ПРИБ на территории других стран назначается контактно лицо, которое также получает копию Протокола Исследования.
Любые существенные изменения, которые вносятся в Протокол после начала исследования, фиксируются в Протоколе, в целях отслеживания и проверки, включая даты внесения изменений. Во время проведения инициированных держателем РУ ПРИБ, рекомендовано передать Протокол исследования с обновлениями или изменениями в уполномоченный орган страны, на территории которой проводится исследование.
Кроме того, уполномоченные органы страны, на территории которой проводится ПРИБ могут запросить промежуточный отчет по данному исследованию. Причиной запроса может послужить появление информации в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также появление информации по безопасности лекарственного препарата. Время представления Промежуточных отчётов должно быть согласовано с уполномоченными органами государств-членов и указано в Протоколе исследований.
Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в Периодических отчетах по безопасности лекарственного препарата (ПООБ) и в обновлениях Плана Управления Рисками (ПУР), если применимо. После рассмотрения отчетов, уполномоченный орган может также запрашивать и дополнительную информацию.
Любые пострегистрационные исследования по безопасности должны включаться в ПУР вместе с Протоколом. Во все соответствующие разделы и модули ПУР вносятся соответствующие изменения с учётом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, План фармаконадзора и План минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска.
В случае поступления требования от уполномоченного органа о проведении ПРИБ, исследование проводится в обязательном порядке. Для вынесения данного требования, необходимо обоснованное экспертное заключение относительно отсутствия данных, характеризующих профиль безопасности данного лекарственного препарата. Для получения таких данных требуется выполнения активных методов изучения безопасности по причине невозможности надлежащего изучения или оценки рисков при помощи рутинных методов фармаконадзора в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Требование уполномоченного органа должно быть:
- надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности;
- зафиксировано в письменном виде;
- включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования.
Согласно Правилам Надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС в течение 30 календарных дней после получения письменного уведомления от уполномоченных органов об обязательном проведении пострегистрационного исследования безопасности, держатель РУ имеет право запросить возможность представления письменных наблюдений относительно безопасности лекарственного средства взамен проведения ПРИБ.
Однако в случае неинтервенционных ПРИБ ответственность за обеспечение соответствия критериям неинтервенционного исследования несёт держатель РУ. Держатель РУ обязан обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность проведения аудита, проверки и верификации пострегистрационного исследования безопасности.
Старт исследования возможен только после письменного утверждения Протокола Локальным Этическим Комитетом. После запуска исследования любые существенные изменения в Протокол подаются в уполномоченный орган до их введения. Уполномоченный орган в течение 30 календарных дней после подачи изменений к Протоколу исследования рассматривает предложенные изменения и сообщает держателю РУ об их утверждении или отклонении.
Итоговый отчёт, который включает резюме исследования для публикаций, передается держателем РУ после завершения исследования в уполномоченный орган не позднее 365 календарных дней после окончания сбора данных. Уполномоченный орган имеет право предоставить держателю РУ письменное разрешение для увеличения периода на представления отчёта. Итоговый отчет рассматривается Уполномоченным органом, результаты оценки отчета, в дальнейшем, представляются держателю РУ. По результатам рассмотрения данного отчёта и оценки влияния полученных данных на соотношение «польза—риск» препарата уполномоченный орган должен разработать рекомендации по изменению статуса регистрации лекарственного препарата, или же выявляет необходимость применения других надлежащих мер, чтобы обеспечить применение лекарственного препарата в условиях превышения пользы над риском.
Источник
Пострегистрационные исследования
Цель иследований
Главная цель пострегистрационных испытаний — выявление новых свойств, подтверждения безопасности и эффективности, фиксация незарегистрированных ранее нежелательных реакций, взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
После получения регистрационного удостоверения и вывода препарата на рынок и применения в рутинной клинической практике, появляются необходимые для основательного изучения условия — массовое использование лекарственного средства, так как возникает возможность исследования широких популяционных групп.
Хотя на предыдущих стадиях клинического исследования действенность препарата и доказали, для многочисленных популяций это остаётся неподтверждённым. Редкие нежелательные реакции могут быть выявлены при лечении массового количества больных.
Задачи исследований
Среди задач, которые необходимо решить в процессе пострегистрационных исследований, можно выделить следующие:
- получить более полную информацию, касающуюся безопасности и эффективности лекарства;
- выявить новые свойства препарата;
- изучить возможные новые показания лекарственного средства;
- обнаружить и изучить не выявленные на предыдущем этапе побочные действия;
- получить новые показатели значимости изучаемого препарата в сравнении с имеющимися.
Таким образом, задачи IV фазы клинических испытаний касаются разрешения тех вопросов и предположений, на которые невозможно было ответить на III фазе испытаний из-за недостаточного количества пациентов и ограничения во времени.
Среди подобных вопросов:
- определение долгосрочного благоприятного или неблагоприятного действия;
- изучение влияния препарата на дополнительные показатели;
- исследование возможных комбинаций с лекарственными препаратами;
- пути оптимизации применения препарата;
- определение влияния видов сопутствующего лечения.
Объект исследования
Пострегистрационные исследования проводятся на различных группах людей, но только с вовлечением большего количества пациентов. Это имеет неоспоримые преимущества.
Во-первых, становится возможным расширить возрастные границы пациентов, увидеть действие препарата при наличии сопутствующих заболеваний.
Во-вторых, к исследованию могут быть привлечены группы людей, ранее не участвовавших в испытаниях. Благодаря этому станет возможным получить новые показатели как по безопасности, так и по эффективности препарата, по особенностям применения и сочетания с другими лекарственными средствами.
Итак, клинические исследования IV фазы являются важным этапом для подтверждения безопасности и эффективности созданного лекарства, так как массовое применение контролируется на постоянной основе и ведётся непрерывный мониторинг.
Принципы исследований
Соответствие принципам статистического анализа
Данный показатель — один из основных в отношении IV фазы клинических испытаний. Получение статистических показателей выступает здесь на передний план.
Использование рандомизации
Рандомизация – это случайно организованное распределение пациентов по группам вне зависимости от каких-либо признаков.
Правильно рандомизированные масштабные исследования редко бывают неспособными дать надёжные и чёткие ответы на поставленные вопросы.
Достаточное количество испытуемых
Количество пациентов таких испытаний должно быть значительно большим, нежели в предыдущей фазе. Только тогда станет возможным получить достоверные ответы на волнующие вопросы.
Стоит отметить, что эффективность нового препарата в IV фазе клинических испытаний может быть ниже в сравнении с результатами III фазы. И обусловлено это тем, что в IV фазе как правило участвуют пациенты, у которых может отмечаться меньшая чувствительность к исследуемому препарату. Кроме того, контроль за условиями лечения менее строг. Поэтому объём выборки испытуемых IV фазы должен формироваться с учётом подобных аспектов.
Виды исследований
Перечень пострегистрационных исследований включает следующие виды:
Интервенционные программы
Данный вид исследований предполагает заданную экспериментально интервенцию (вмешательство) в лечебный процесс. Исследовательский процесс заранее планируется, определяются варианты применения лекарственного средства и его сочетание с другими лечебными процедурами. Данные программы и относятся непосредственно к клиническим исследованиям IV фазы, где имеется заданный экспериментальный дизайн по оценке безопасности и эффективности лекарственного препарата.
Помимо клинических исследований также имеется и ряд других видов пострегистрационных исследований.
Неинтервенционные программы
Неинтервенционные исследования – это испытания без вмешательства. При этом исследователь наблюдает за событиями в их привычном, естественном течении, не вмешиваясь в изучаемый процесс.
Процедура исследования в указанном случае проста. Она предполагает, что данный вид пострегистрационных испытаний проводится в рамках повседневной медицинской практики, когда лечебный препарат назначает врач по соответствующим показаниям. Дополнительные виды лечения и специально организованные диагностические процедуры не проводятся.
В правилах Надлежащей клинической практики выделены следующие особенности неинтервенционных испытаний:
- Лекарственное средство назначается пациенту строго в соответствии с медицинской инструкцией по применению.
- Решение о назначении пациенту соответствующего лечения заранее не принимается, соответствующий Протокол исследования не оформляется. Назначение лекарственного средства явно отделено от решения включения пациента в исследовательский процесс.
- Полученные данные анализируется с помощью эпидемиологических методов исследования (описательно-оценочный метод, наблюдение, анализ, статистические методы, математическое моделирование и др.). Никакие контрольные и диагностические процедуры к пациентам не применяются.
Фармакоэпидемиологические исследования
Назначение
Данные виды исследований изучают безопасность и эффективность препаратов в клинической практике на уровне больших групп пациентов, что в свою очередь способствует рациональному и экономически приемлемому использованию более безопасных и эффективных препаратов.
Формакоэпидемиологические исследования направлены на определение сравнительной эффективности лекарственных средств. Кроме того, они делают возможным определение затраченных финансовых средств на лечение пациента, поэтому полученные результаты можно применять в дальнейшем анализе при проведении фармакоэкономических исследований.
Особенности проведения
В основу формакоэпидемиологических исследований положены правила Надлежащей практики фармакоэпидемиологических исследований (GPP). Данные правила адресованы исследователям лекарственных препаратов с целью оказания помощи в планировании, организации и интерпретации результатов фармакоэпидемиологических испытаний.
Фармакоэпидемиологические исследования могут относиться как к неинтервенционным испытаниям, так и интервенционным.
Среди методов формакоэпидемиологических исследований можно отметить:
Описание случая
Данный метод представляет собой составление описания конкретного клинического случая. Это может быть, к примеру, предоставление информации о появлении у испытуемого нежелательного симптома, связанного с приёмом изучаемого лекарственного средства. Среди методов эпидемиологических исследований описание случая относится к наименее достоверным, так как не устанавливает причинно-следственную связь между приемом лекарства и обнаружившимся симптомом. При использовании описательного метода нет возможности исключить влияния иных факторов. Поэтому все предположения о причинно-следственных связях будут необъективными. С помощью данного метода нельзя определить также частоту встречаемости симптомов в конкретной популяции. Но несмотря на это, описание случая становится источником новой информации о лекарственном средстве и даёт возможность выдвигать новые научные гипотезы для планирования дальнейших испытаний.
Анализ серии случаев
Указанный метод является тоже описательным. Он представляет собой собранную информацию о сходных клинических случаях у испытуемых, принимавших изучаемый лекарственный препарат.
«Экологические» исследования
Это изучение долговременных тенденций, когда осуществляется одновременный анализ симптомов, возникающих в процессе использования лекарственного средства, и частоты их появления. Во время таких испытаний проводится оценивание взаимосвязи между симптомом и частотой его появления.
Аналитические исследования
Здесь осуществляется сравнение результатов применения лекарственного препарата в группе воздействия с результатами контрольной группы.
Цель аналитических исследований состоит в том, чтобы определить связь между применением лекарственного средства и социально значимыми показателями: заболеваемостью,смертностью, безопасностью — то есть с развитием нежелательных реакций, когда определяется соотношение «польза — риск».
Фармакоэкономические исследования
Данный вид исследований направлен на изучение клинических и экономических эффектов использования лекарственных средств.
Фармакоэкономические исследования подразумевают:
- анализ «стоимости заболевания»,
- определение соотношения стоимости лечения с помощью данного препарата и эффективности,
- определение соотношения «стоимость — минимизация» (когда сравнивается стоимость лечения аналогичными препаратами) и др.
Итак, пострегистрационные исследования – весомый этап в испытании лекарственного препарата. На этом этапе препарат вводится в массовое использование для многочисленных групп населения. Возраст, выраженность заболевания, сопутствующие болезни, дополнительные лечебные процедуры многообразны, и невозможно предугадать однозначно результат лечебной терапии препаратом. Ситуация проясняется именно благодаря пострегистрационным исследованиям. Новый препарат должен обладать ярко выраженным терапевтическим эффектом, быть безопасным и экономически выгодным в производстве и обращении.
Источник
