Пострегистрационные исследования безопасности лекарственных средств
После того, как фармацевтическая компания получает регистрационное удостоверение на лекарственный препарат, клинические исследования продолжаются. В данной статье мы расскажем о пострегистрационных исследованиях, а именно о пострегистрационном исследовании безопасности лекарственного препарата.
Для начала определим, что же такое «Пострегистрационные исследования безопасности»?
Согласно правилам Надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС пострегистрационное исследование безопасности (ПРИБ) представляет собой исследование, проведенное с целью определения, характеристики или количественной оценки угрозы безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по управлению рисками. При проведении ПРИБ также анализируются возможные риски особых, специфичных популяций пациентов. Пострегистрационное исследование безопасности может иметь как интервенционный, так и неинтервенционный дизайн.
С какой целью проводят ПРИБ?
Одной из важнейших целей ПРИБ является оценка соотношения «польза-риск» применения лекарственного препарата.
Держатель РУ самостоятельно выполняет работу по контролю данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение «польза—риск» соответствующего лекарственного препарата. Если появляется информация, способная повлиять на оценку соотношения «польза—риск» лекарственного препарата, о ней незамедлительно сообщается уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводится ПРИБ и зарегистрирован исследуемый лекарственный препарат. На оценку соотношения “польза-риск” могут повлиять данные, полученные в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности.
Какие задачи и особенности проведения ПРИБ?
Пострегистрационные исследования безопасности лекарственного препарата инициируются, контролируются или финансируются держателем РУ добровольно, либо по требованию уполномоченного органа, если появляется предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путём проведения исследования. Исследователь, привлечённый держателем регистрационного удостоверения для проведения ПРИБ, должен обладать необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для проведения ПРИБ.
Задачи ПРИБ могут включать в себя оценку:
- возможных рисков применения ЛП (появление НЯ, СНЯ);
- рисков применения лекарственного препарата по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на этапе клинических исследований 1-3 фаз;
- рисков, связанных с длительным применением лекарственного препарата;
- стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений по безопасности медицинской продукции;
- эффективности мер по минимизации риска приема лекарственного препарата.
ПРИБ должно проводиться согласно Протоколу, который будет передан в уполномоченный орган страны, на территории которой запланировано проведение исследования. Если ПРИБ планируется на территории других стран, уполномоченным органам этих государств будет предоставлено краткое описание Протокола.
Также до утверждения Протокола с целью выполнения Правил Надлежащей практики фармаконадзора держатель РУ назначает уполномоченное лицо по фармаконадзору (УЛФ), а в случае проведения ПРИБ на территории других стран назначается контактно лицо, которое также получает копию Протокола Исследования.
Любые существенные изменения, которые вносятся в Протокол после начала исследования, фиксируются в Протоколе, в целях отслеживания и проверки, включая даты внесения изменений. Во время проведения инициированных держателем РУ ПРИБ, рекомендовано передать Протокол исследования с обновлениями или изменениями в уполномоченный орган страны, на территории которой проводится исследование.
Кроме того, уполномоченные органы страны, на территории которой проводится ПРИБ могут запросить промежуточный отчет по данному исследованию. Причиной запроса может послужить появление информации в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также появление информации по безопасности лекарственного препарата. Время представления Промежуточных отчётов должно быть согласовано с уполномоченными органами государств-членов и указано в Протоколе исследований.
Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в Периодических отчетах по безопасности лекарственного препарата (ПООБ) и в обновлениях Плана Управления Рисками (ПУР), если применимо. После рассмотрения отчетов, уполномоченный орган может также запрашивать и дополнительную информацию.
Любые пострегистрационные исследования по безопасности должны включаться в ПУР вместе с Протоколом. Во все соответствующие разделы и модули ПУР вносятся соответствующие изменения с учётом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, План фармаконадзора и План минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска.
В случае поступления требования от уполномоченного органа о проведении ПРИБ, исследование проводится в обязательном порядке. Для вынесения данного требования, необходимо обоснованное экспертное заключение относительно отсутствия данных, характеризующих профиль безопасности данного лекарственного препарата. Для получения таких данных требуется выполнения активных методов изучения безопасности по причине невозможности надлежащего изучения или оценки рисков при помощи рутинных методов фармаконадзора в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Требование уполномоченного органа должно быть:
- надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности;
- зафиксировано в письменном виде;
- включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования.
Согласно Правилам Надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС в течение 30 календарных дней после получения письменного уведомления от уполномоченных органов об обязательном проведении пострегистрационного исследования безопасности, держатель РУ имеет право запросить возможность представления письменных наблюдений относительно безопасности лекарственного средства взамен проведения ПРИБ.
Однако в случае неинтервенционных ПРИБ ответственность за обеспечение соответствия критериям неинтервенционного исследования несёт держатель РУ. Держатель РУ обязан обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность проведения аудита, проверки и верификации пострегистрационного исследования безопасности.
Старт исследования возможен только после письменного утверждения Протокола Локальным Этическим Комитетом. После запуска исследования любые существенные изменения в Протокол подаются в уполномоченный орган до их введения. Уполномоченный орган в течение 30 календарных дней после подачи изменений к Протоколу исследования рассматривает предложенные изменения и сообщает держателю РУ об их утверждении или отклонении.
Итоговый отчёт, который включает резюме исследования для публикаций, передается держателем РУ после завершения исследования в уполномоченный орган не позднее 365 календарных дней после окончания сбора данных. Уполномоченный орган имеет право предоставить держателю РУ письменное разрешение для увеличения периода на представления отчёта. Итоговый отчет рассматривается Уполномоченным органом, результаты оценки отчета, в дальнейшем, представляются держателю РУ. По результатам рассмотрения данного отчёта и оценки влияния полученных данных на соотношение «польза—риск» препарата уполномоченный орган должен разработать рекомендации по изменению статуса регистрации лекарственного препарата, или же выявляет необходимость применения других надлежащих мер, чтобы обеспечить применение лекарственного препарата в условиях превышения пользы над риском.
Источник
Пострегистрационные клинические исследования
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Для цитирования:
Белоусов Д.Ю. Пострегистрационные клинические исследования. Качественная Клиническая Практика. 2017;(1):20-23.
For citation:
Belousov D.Yu. Post-authorization clinical trials. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2017;(1):20-23. (In Russ.)
Введение
Пострегистрационное клиническое (интервенционное) исследование (post-authorization clinical trial) — это клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие. Так же их иногда называют IV фазой клинических исследований.
Целями пострегистрационных исследований являются оценка безопасности и действенности (efficacy) лекарственного препарата.
Различие между III и IV фазой клинических исследований не всегда очевидно. Многие исследователи, проводящие клинические исследования сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний или ВИЧ-инфекции, называют свои сравнительные исследования III фазой исследований, независимо от наличия регистрации препарата. Тяжёлые больные (например, СПИДом или поздними стадиями злокачественных новообразований) иногда могут получить препарат ещё до его регистрации. Такие процедуры должны использоваться для проведения клинических исследований, решающих научные проблемы. Несмотря на то, что они проводятся до регистрации нового препарата, имеют много общего с клиническими исследованиями IV фазы. Новые препараты для лечения угрожающих жизни заболеваний также могут регистрироваться по ускоренной процедуре регистрации, в которой разрешение на применение выдаётся на основании ограниченного количества данных при условии получения в дальнейшем дополнительных данных в рандомизированных контролируемых исследованиях. Эти последующие исследования, хотя и проводятся после регистрации нового препарата, имеют много общего с исследованиями в рамках III фазы испытаний. В действительности, этот процесс ускоренной регистрации по сути ближе к процедуре регистрации противоопухолевых препаратов, которая осуществляется на основании результатов II фазы исследований, а III фаза проводится для установления лучшей стандартной терапии после выхода препарата на фармацевтический рынок.
Пострегистрационные клинические исследования IV фазы подпадают под действие правил Надлежащей клинической практики (GCP).
Цели IV фазы клинических исследований
Клинические исследования IV фазы предназначены для расширения знаний о действенности лекарственного препарата и подтверждения его безопасности при применении после регистрации в более широкой популяции больных, получающих обычное медицинское лечение.
Изучение действенности. Хотя эффективность препарата устанавливается в I—III фазах испытаний с участием ограниченного количества больных, после поступления в продажу его действенность в более крупной популяции остаётся неизвестной. В табл. 1 кратко определяются понятия действия, активности, эффекта и эффективности препарата.
В III фазе клинических исследований, проводимых с целью регистрации препарата, обычно участвует тщательно отобранная группа больных, и их результаты не переносятся автоматически на население в целом. И наоборот, клинические исследования IV фазы включают более широкую группу больных, лучше отражающую реальности клинической практики. Особый случай — это пожилые больные, которых обычно исключают из III фазы клинических исследований, но которые потребляют примерно 25% всех лекарств.
Другой целью IV фазы является изучение относительной значимости новых препаратов по сравнению с уже имеющимися. Как указано в табл. 1, роль I—III фаз испытаний заключается в подтверждении биологического действия и клинической активности препарата, поэтому его необходимо сравнивать с плацебо или с нелечеными больными. Наоборот, клинические исследования IV фазы предназначены для подтверждения эффекта, поэтому его нужно сравнивать с альтернативными средствами лечения рассматриваемого заболевания.
Третьей целью IV фазы является проверка предположений и вопросов, которые не могут быть изучены до регистрации препарата из-за малого количества больных и ограниченного времени до подачи заявки на регистрацию. К таким вопросам относятся:
* долгосрочное благоприятное или неблагоприятное действие;
* влияние на дополнительные показатели;
* оптимизация способа применения;
* комбинация с другими препаратами;
* влияние сопутствующего лечения или поддерживающей терапии.
Некоторые считают, что самой важной целью IV фазы является внедрение нового препарата в повседневную клиническую практику. Часто в основе этого лежит чисто коммерческая задача. Действительно, некоторые лекарственные препараты могут недостаточно широко применяться, если врачи не убеждены в их преимуществах. Так, некоторые крупные исследования хорошо известных препаратов были проведены с единственной целью — убедить скептически настроенных врачей применять их. Ярким примером таких исследований является крупномасштабное исследование применения стрептокиназы и аспирина при остром инфаркте миокарда, которое было проведено после того, как данные о благоприятном эффекте стрептокиназы были получены в перекрёстном анализе нескольких ранее проведённых исследований. Несмотря на имеющиеся данные, стрептокиназа рутинно не применялась, и некоторые эксперты даже считали её опасной. Такая ситуация встречается нередко, так же как и противоположная ситуация, когда клинические эксперты продолжают рекомендовать неэффективный или потенциально опасный препарат.
Маркетинговая цель не должна использоваться при проведении пострегистрационных клинических исследований IV фазы.
Изучение безопасности. I—III фазы клинических исследований дают скорее предварительные данные, чем подтверждение безопасности препарата. Частые или ожидаемые нежелательные реакции (НР) в них хорошо документируются, а редкие или непредвиденные нежелательные реакции (ННР) могут быть выявлены только при лечении большого количества больных.
Простое правило гласит, что если N больных получили лечение, и какой-либо НР не обнаружено, то частота этой НР меньше 3/N с вероятностью 95%.
Поэтому для исключения с разумной достоверностью того, что какая-то НР происходит с частотой 1/1 000, лечение должны получить 3 000 больных. К моменту регистрации нового препарата такого количества больных почти никогда не набирается.
Клинические исследования IV фазы предоставляют идеальные условия для изучения безопасности нового лекарственного препарата. Поскольку они имеют соответствующий контроль и тщательно мониторируются, то такие исследования дают более точные данные о безопасности, чем любой метод регистрации спонтанных сообщений о НР (сигналы, описания клинических случаев, скрининг литературы и т.д.). В частности, при расчёте истинной частоты той или иной НР лекарственного препарата числитель (количество больных, получивших лечение) бывает точно известен в проспективном исследовании, но неизвестен или приблизительно известен в других ситуациях (например, если аппроксимируется количество реализованных доз препарата).
Схема исследования
Рандомизация. Самым важным аспектом клинических исследований IV фазы является то, что они должны проводиться по строгим принципам статистического анализа. Это не означает автоматически, что они должны быть рандомизированными, но вопрос о рандомизации следует серьёзно рассмотреть во всех случаях, когда она этически оправдана. Правильно рандомизированные исследования достаточного масштаба редко оказываются неспособными дать надёжный и определённый ответ на поставленный вопрос, даже если они очень простые. Публикация их результатов может оказать существенное влияние на медицинскую практику. Наоборот, не рандомизированные исследования, например, с применением вопросников, редко дают надёжный ответ, даже если они очень сложные. Тем не менее, на практике проводится большое количество не рандомизированных клинических исследований IV фазы с единственной целью — дать возможность врачам получить опыт применения препарата. Хотя такая цель может быть желательной, она относится не к клиническим исследованиям, это маркетинговые исследования — то есть направленные на получение информации о рынке, а также на изучение поведения и представлений потребителей и заинтересованных лиц на таком рынке.
Необходимо чётко различать исследования, направленные в основном на оценку эффективности, и исследования по фармаконадзору, направленные исключительно на контроль безопасности. Рандомизация может проводиться при обоих типах исследований, но в последнем случае её роль меньше.
Большое количество субъектов. Одной из целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата, применяемого в реальной клинической практике. Это означает, что количество субъектов таких исследований должно быть достаточно большим, чтобы дать ответы на интересующие вопросы с разумной определённостью. В действительности, эффективность новых препаратов в клинических исследованиях IV фазы может быть ниже, чем в III фазе, из-за того, что в IV фазе могут участвовать больные, менее чувствительные к препарату, условия лечения больных могут контролироваться менее строго, могут участвовать менее опытные исследователи и т.д. Объём выборки в клинических исследованиях IV фазы должен учитывать все эти аспекты.
Зачастую необходимое количество больных для ответа на поставленный вопрос трудно найти в одной стране имеющимся количеством исследователей или с имеющимся бюджетом исследования. Такая ситуация может потребовать упрощения некоторых аспектов исследования, но она никогда не должна быть причиной выбора неоптимальной схемы исследования.
Небольшое рандомизированное исследование лучше, чем не рандомизированное или отсутствие исследования вообще.
Для объединения результатов нескольких исследований, каждое из которых по отдельности слишком мало для получения ответа на интересующий вопрос, может проводиться перекрёстный анализ. Иногда крупномасштабное исследование трудно провести по практическим (а не по научным) соображением; в этом случае лучше всего будет провести несколько мелких исследований того же вопроса, и запланировать проспективный перекрёстный анализ получаемых результатов.
Широкие критерии включения. Одной из основных целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата в широкой популяции больных. Это означает, что критерии включения больных в такие исследования более свободные, чем в III фазе. Как правило, строгие критерии пригодны для клинических исследований III фазы, а широкие критерии — для IV фазы. Из клинических исследований IV фазы не следует исключать никаких больных, за исключением случаев появления проблем с безопасностью препарата или при наличии надёжных оснований для отбора определённой субпопуляции больных. Решение о включении больного в клиническое исследование IV фазы лучше всего оставить на усмотрение лечащего врача, а не определять длинным списком критериев включения и исключения. В конечном итоге, единственным необходимым критерием «пригодности» является то, что врач должен быть не уверен в благоприятном эффекте любого из изучаемых препаратов.
Активный контроль и исследования эквивалентности. Для получения разрешения на применение многие новые препараты необходимо сравнивать с плацебо, даже если для данного заболевания уже существуют другие средства лечения. Однако задача заключается не в том, чтобы показать, что препарат оказывает такое же действие, как плацебо, а в том, чтобы доказать превосходство препарата перед имеющимися средствами лечения. Поэтому важное значение имеют клинические исследования IV фазы с «активным контролем», которые не требуются для регистрации препарата, но важны для медицинской практики.
Когда в исследованиях используется активный контроль, часто бывает интересно доказать, что препарат обладает такой же (а не более высокой) эффективностью, чем контроль, и в этом случае исследования называются исследованиями эквивалентности (или эквивалентности с активным контролем). Такие исследования необходимы в тех случаях, когда новый препарат вряд ли будет более эффективен, чем стандартная терапия, но может иметь лучшие показатели безопасности или более практичен в применении или более дёшев, и поэтому может заменить стандартные препараты в повседневной клинической практике. Исследования эквивалентности таких новых препаратов в рамках IV фазы тоже имеют большое значение.
Список литературы
1. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств».
2. Национальный стандарт РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP), утвержденным приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст.
3. Приказ Минздрава РФ № 200н от 01.04.2016 «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
4. Решение № 79 Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза от 03.11.2016.
5. Решение № 87 Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза от 03 ноября 2016 г.
6. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6R2). November 2016.
7. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
Источник
