Материалы конгрессов и конференций
III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
НЕОАДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Э.К. Возный, Н.Ю. Добровольская, С.Н. Гуров, С.А. Большакова.
Научно-исследовательский центр рентгенорадиологии МЗ РФ, Москва
Более 100 лет тому назад родилась концепция радикализма в лечении опухолевых заболеваний. Впервые об этом упоминает William Holsted, когда описывает метод удаления молочной железы, впоследствии названный его именем. Он считал, что рак молочной железы является локо-региональным заболеванием, поэтому радикальное хирургическое вмешательство может способствовать удалению всех опухолевых клеток и «излечению» больного.
На протяжении всего ХХ века с помощью открытий в области физики, химии, биологии и других фундаментальных наук, мы все больше проникаем в механизмы функционирования опухолевых клеток, их распространения в организме, выявления факторов, влияющих на эти процессы.
При изучении процессов метастазирования было показано, что отдаленные микрометастазы могут присутствовать у 30%-90% пациентов с первичным раком молочной железы (РМЖ), даже на ранних его стадиях.
Все эти открытия способствовали развитию системных методов воздействия на злокачественный процесс с целью элиминации отдаленных опухолевых отсевов и, таким образом, достижения максимального радикализма в лечении. Полученные позитивные результаты позволили рекомендовать химиотерапию как дополнительное лечение после радикальных операций, для профилактики развития отдаленных метастазов и местных рецидивов.
Этому способствовали результаты преклинических исследований доктора B. Fisher и его коллег, которые показали, что удаление первичного очага повышает скорость роста метастазов. Как оказалось это происходит за счет стимуляции влияния сывороточного фактора роста на опухолевые клетки. В это же время в опытах in vivo было продемонстрировано, что введение циклофосфана или тамоксифена предотвращает это воздействие, и чем раньше начата адъювантная терапия, тем лучше результаты лечения.
Совсем недавно вошла в практику неоадъювантная (первичная, индукционная) химиотерапия. Первоначально ее применение ограничивалось местно-распространенными неоперабельными формами РМЖ, но по мере накопления и анализа клинических данных она стала использоваться и при операбельных формах заболевания.
Какие же цели ставят перед собой врачи проводя неоадъювантную химиотерапию?
- уменьшение объема первичной опухоли;
- уменьшение размеров и количества пораженных лимфатических узлов;
- увеличение числа консервативных хирургических вмешательств;
- элиминация отдаленных микрометастазов;
- увеличение безрецидивной и общей выживаемости;
- изучение факторов прогноза (патоморфоза опухоли, индекса апоптоза, Bcl-2; Ki-67) и в зависимости от этого планирование адъювантного лечения.
При проведении неоадъювантной химиотерапии мы имеем возможность in vivo оценить ее эффективность и, соответственно, при отсутствии ответа опухоли на проводимую терапию применить альтернативные схемы. Первичная опухоль является неспецифическим индикатором ответа микрометастазов на проведение предоперационного лечения. В некоторых работах получены данные о корреляции ответа первичной опухоли, отдаленных микрометастазов и выживаемости больных.
В данной ситуации мы можем термин адъювантная заменить на «слепая» терапия, так как все видимые проявления заболевания уже убраны и у нас отсутствует возможность оценивать эффективность лечения и, соответственно, изменять его, при необходимости.
Конечно же, исследователей интересуют и факторы прогноза при проведении предоперационной терапии, чтобы основываясь на них строить дальнейшую стратегию лечения.
В исследованиях Royal Marsden (количество больных=185), в работах Миланской и Эдинбургской групп было показано, что наиболее важными прогностическими факторами безрецидивной и общей выживаемости является объективный ответ опухоли на лечение и статус аксиллярных лимфатических узлов после проведенной терапии. В тех случаях, когда мы достигаем полного клинического и патоморфологического эффекта в опухоли и аксилярных лимфатических узлах, получены и наилучшие отдаленные результаты. В работах Эдинбургской группы получены интересные данные: 10-тилетняя выживаемость пациентов с отсутствием пораженных лимфатических узлов при патоморфологическом исследовании составляет 90%, при метастатической инвазии 1-3 лимфатических узлов — 52% и при инвазии 4-9 лимфатических узла — 18%.
Нам кажется, что здесь важно упомянуть о значении патоморфоза опухоли. В определенной степени он связан с уровнем объективного ответа и, следовательно, является одним из слагаемых, влияющих на выживаемость пациентов. Степень патоморфоза можно считать индикатором ответа опухоли на лечение, что также помогает врачам в выборе дальнейшей тактики лечения. Так, например, при 0-I степени патоморфоза опухоли, возможно, следует применить какие-то альтернативные схемы химиотерапии при проведении адъювантного лечения.
Работа по оценке значения неоадъювантного лечения проведена в нашем институте. До сих пор еще остается спорным вопрос о количестве курсов предоперационной химиотерапии. Для нас было важным выяснить, какое количество курсов необходимо провести, чтобы получить наибольший эффект и выяснить как влияют полученные результаты на эффективность лекарственной терапии, какова взаимосвязь объективного эффекта и степени лекарственного патоморфоза. В исследование включена группа в количестве 89 человек, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме CAF. Максимальное число курсов было 6, но так как количество больных с каждым разом уменьшалось, то мы оценили только 4 курса. В таблице 1 представлены результаты неоадъювантной химиотерапии в зависимости от количества курсов.
Таблица 1.
Влияние количества курсов неоадъювантной химиотерапии на эффективность лечения.
| Количество курсов | 2 | 3 | 4 |
| Число больных | 89 | 47 | 29 |
| Общий эффект (ПР+ЧР) | 47 (52,8%) | 29 (32,5%) | 14 (15,7%) |
| Полная регрессия | 17 (19,1%) | 9 (10,1%) | 6(6,7%) |
| Частичная регрессия | 30(33,7%) | 20 (22,4%) | 8 (8,9%) |
| Стабилизация | 41(46,0%) | 18 (20,2%) | 15 (16,8%) |
| Прогрессирование | 1 (1,1%) | — | — |
При анализе полученных результатов видно, что после двух курсов химиотерапии полный эффект зарегистрирован у 17 (19,1%) больных, после трех курсов он проявился еще у 9 (10,1%), а после проведения четырех курсов — у 6 (6,7%) пациентов, таким образом была выявлена группа пациенток, чувствительных к лекарственному лечению. Общий эффект после проведения всех 4 курсов химиотерапии составил — 35,9%.
В нашей работе была проанализирована зависимость степени лекарственного патоморфоза от количества курсов. Стабилизация заболевания после 2 курсов терапии была получена у 41 (46,0%) больной, после радикального хирургического лечения выявлен патоморфоз I и II степени у 18 (20,2%) и 23 (25,8%) пациенток, соответственно. Далее 47 женщинам был проведен 3курс лечения, у 18 (20,2%) из них не отмечено нарастания эффекта, поэтому им был проведен 2 этап лечения — хирургический. Патоморфоз I степени проявился у 1 (1,1%), II степени — у 9 (10,1%), III степени — у 7 (7,8%), IV степени — у 1 (1,1%) пациентки.
После 4 курсов химиотерапии у 29 больных была выполнена мастэктомия, в этой группе также был прослежен патоморфоз: II степени — у 3 (3,3%), III степени — у 11 (12,3%), IV степени — у 1 (1,1%). Итак можно сделать вывод, что при нарастании объективного эффекта лечения увеличивается и количество больных с более высокой степенью лекарственного патоморфоза.
В таблице 2 представлены данные влияния количества проведенных курсов неоадъювантной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость.
Таблица 2.
Влияние количества курсов на общую и безрецидивную выживаемость.
| Количество курсов | 2 | 3 | 4 |
| Число больных | 89 | 47 | 29 |
| Общая выживаемость: | |||
|---|---|---|---|
| 3 года | 88,6 +/- 8,5% | 89,0 +/- 6,5% | 90,0 +/- 1,7% |
| 5 лет | 51,1 +/- 9,9% | 54,0 +\- 7,3% | 57,7 +/- 7,3% |
| 10 лет | 33,0 +/- 13,0% | 39,6 +/- 9,8% | 37,5 +/- 11,3% |
| Безрецидивная выживаемость | |||
| 3 года | 87,6 +/- 6,2% | 88,0 +/- 6,5% | 90,0 +/- 2,7% |
| 5 лет | 44,2 +/- 6,7% | 45,0 +/- 7,3% | 46,7 +/- 7,3% |
| 10 лет | 25,0 +/- 11,8% | 29,6 +/- 9,8% | 28,5 +/- 1,3% |
При анализе общей выживаемости трехлетние результаты практически не отличаются во всех трех группах, при пятилетнем сроке наблюдения отмечается незначительное увеличение выживаемости у больных с 4 курсами химиотерапии, при десятилетнем сроке наблюдения прослеживается нарастание увеличения общей выживаемости от курса к курсу, если после 3 курсов она составила 33%, то после 4 курсов — 37,5% (р=0,023).
При сравнении безрецидивной выживаемости можно также констатировать зависимость ее продолжительности от количества проведенных курсов лекарственной терапии, здесь также получены статистически достоверные результаты (р=0,032).
Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что увеличение количества курсов неоадъювантной химиотерапии в группе больных с нарастанием объективного эффекта лечения и, соответственно, степени лекарственного патоморфоза способствует увеличению общей и безрецидивной выживаемости.
Важными факторами прогноза ответа опухоли на лечение являются следующие биологические параметры — индекс апоптоза (АИ), индекс пролиферации (Ki-67), и Bcl-2 (экспрессия белков). Работа по оценке биологических параметров ответа опухоли на лечение была также проведена в госпитале Royal Marsden. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что апоптоз и пролиферация клеток зависимы друг от друга: снижение уровня апоптоза и пролиферации при повышении значения Bcl-2можно трактовать как появление резистентности клеток рака молочной железы к цитостатикам. В этом же исследовании проводили сравнение значений индекса апоптоза до и через 24 часа после проведения химиотерапии. Если эти результаты подтвердятся при проведении большого рандомизированного исследования, то мы получим уникальную возможность прогнозирования ответа опухоли на проводимое системное лечение сразу же после его начала, что даст нам возможность скорректировать план и схемы терапии.
Переходя от факторов прогноза к причинам, побудившим ученых начать рандомизированные исследования по изучению роли индукционной химио и гормональной терапии, следует отметить, что в работах на животных, перед хирургическим вмешательством проводилась системная терапия цитостатиками и тамоксифеном. Результатом данной работы стало увеличение общей выживаемости. Предположили, что удлинение продолжительности жизни явилось следствием уменьшения опухолевой диссеминации во время операции. Успех более раннего проведения системной терапии согласуется с гипотезой Goldie-Goldman, которая обосновывает необходимость более раннего воздействия на метастазы, учитывая возможность образования химиорезистентных мутантных клеток.
Интерес представляют данные одного из основополагающих исследований В-18, проведенное по эгидой NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), целью которого было сравнить безрецидивный промежуток и выживаемость в группах с неоадъювантной и адъювантной химиотерапией. Также перед учеными стояла задача определить насколько уменьшение размеров первичной опухоли или пальпируемых лимфатических узлов коррелирует с удлинением безрецидивной и общей выживаемости, а также насколько такой подход к лечению способствует увеличению уровня консервативных хирургических вмешательств.
В исследование было включено 1523 пациентки с первично-операбельными формами РМЖ и ожидаемой продолжительностью жизни — 10 лет. Набор больных производился в течение 5 лет с 1988 по 1993 годы. Для проведения химиотерапии как в неоадъювантном, так и в адъювантном режимах была выбрана схема АС (доксорубицин 60мг/кв.м и циклофосфан 600мг/кв.м) каждые 3 недели, всего планировалось провести 4 курса . Все женщины старше 50 лет принимали тамоксифен в дозе 20мг в день. Лучевую терапию начинали в течение 4 недель после проведения консервативной операции в группе с предоперационной химиотерапией (1), в группе в адъювантной химиотерапией (2) лучевая терапия проводилась в течение 4 недель после её окончания.
В первую группу было набрано 747, во первую -759 пациенток. Объективный эффект получен у 80% больных, полная регрессия опухоли (ПР) — у 36%, патоморфологическая полная регрессия (ППР) — у 26%. Уменьшение размеров лимфатических узлов отмечено у 89%, при этом ПР получена у 73% женщин. Количество консервативных хирургических вмешательств в первой группе увеличилось на 12% от планируемого уровня, при этом следует отметить, что у пациенток с размером опухоли > 5,1см — число органосохраняющих операций увеличилось до 175%.
Оценивая результаты этого исследования можно сказать, что наиболее важными факторами, влияющими на выбор тактики хирургического вмешательства является размер опухоли и статус лимфатических узлов. Чаще всего такой объем операции предполагалось выполнить пациенткам без поражения лимфатических узлов, возраст в данной ситуации не играл роли.
При анализе данных по безрецидивной и общей выживаемости в этих двух группах выяснилось, что значительных различий по этим двум параметрам в течение 5 лет наблюдения получено не было. В первой группе безрецидивная выживаемость составила 67,3% и 66,7%, соответственно, во второй. Также значительных различий не было получено при сравнении результатов отдаленной безрецидивной выживаемости — 73,2% и 73,3%, соответственно.
Конечно же, многих интересует вопрос об уровне местных рецидивов. За время наблюдения процент локо-региональных рецидивов составил 5,8% в послеоперационной группе и 7,9% в предоперационной группе. При этом полученные различия недостоверны.
Оказалось, что в развитии местных рецидивов наиболее значимую роль играет возраст (р 49 лет), то есть там, где женщины принимали тамоксифен. Аналогичные данные получены и в других работах. Поэтому одним из перспективных направлений в развитии стратегии неоадъювантной терапии является внедрение различных эндокринных препаратов. Например, в Великобритании уже начато рандомизированное исследование, где больные набираются в 3 группы, в одной пациентам предлагается прием только тамоксифена, в другой — аримидекса, в третьей — комбинации тамоксифен + аримидекс. Его целью является определить клинические и/или биологические различия (уровень пролиферации) при трех методах лечения.
Подводя итоги проведенных клинических исследований, мы можем сказать, что неоадъювантная химиотерапия может способствовать уменьшению размеров первичной опухоли, размеров и количества пораженных лимфатических узлов, что дает нам возможность увеличить число выполняемых органосохраняющих операций. Кроме того, она позволяет элиминировать отдаленные микрометастазы и помогает спланировать адъювантное лечение в зависимости от полученного патоморфоза опухоли и таких факторов прогноза, как экспрессия Bcl-2, индекса апоптоза и индекса пролиферации опухолевых клеток — Ki-67.
Единственным контраргументом для проведения предоперационной химиотерапии является проблема местного контроля за заболеванием. Исследования, в которых пациентам проводилось хирургическое лечение и лучевая терапия показали, что риск развития местного рецидива возрастает при увеличении объема пораженных тканей. Например, выявлено, что иногда две разные формы опухоли — внутрипротоковый рак и инвазивный рак могут занимать одинаковые объемы в молочной железе при обследовании на предоперационном этапе, хотя, обычно, внутрипротоковый рак имеет значительно меньшие размеры. Существует опасность, что какое-то число опухолевых клеток может оказаться за границей резекции. Весь вопрос в том, сколько их осталось в молочной железе? На данном этапе ответом могут служить данные, полученные при микроскопическом изучении краев резекции.
Во Франции, была проведена работа, где в одной группе на первом этапе лечения проводилась химиотерапия и лучевая терапия с последующей туморэктомией (она выполнена 47 пациенткам с остаточной опухолью Поделиться |
Источник
