Полиморфизм лекарственных веществ это

ОФС.1.1.0017.15 Полиморфизм

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Полиморфизм ОФС.1.1.0017.15

Вводится впервые

Полиморфизм — способность вещества существовать в различных кристаллических формах при одинаковом химическом составе. Такие формы называются полиморфными модификациями.

Оценка полиморфизма фармацевтической субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет терапевтическую эффективность и безопасность лекарственного препарата.

В основе структурной классификации типов полиморфизма лежат как параметры кристаллической решетки, так и внутренние геометрические параметры — углы вращения, валентные углы и связи, определяющие конформацию молекулы (конформационный полиморфизм).

Полиморфные модификации являются термодинамическими фазами и устойчивы в определённом интервале температур, давлений или других внешних условий, например, воздействующего электрического или магнитного полей. Переход одной модификации в другую происходит при определённой температуре, сопровождается тепловым эффектом и скачкообразным изменением свойств.

Скорость полиморфного превращения определяется величиной преодолеваемого энергетического барьера и зависит от числа и характера связей, разрывающихся при переходе одной кристаллической структуры в другую.

С точки зрения термодинамики различают монотропные и энантиотропные полиморфные превращения (переходы). Энантиотропные (обратимые) превращения характеризуются обратимостью перехода полиморфных модификаций из одной в другую, т.е. в результате нагревания низкотемпературная модификация переходит в высокотемпературную, которая при определённых температурах и давлении может существовать в метастабильном состоянии или переходить в низкотемпературную модификацию. Монотропные (необратимые) переходы при любых температурах возможны лишь в одном направлении – от метастабильной к более термодинамически выгодной, стабильной модификации.

Монотропные полиморфные превращения часто наблюдаются у лекарственных веществ, которые могут иметь несколько метастабильных модификаций. Различие между температурами плавления модификаций является критерием их стабильности: чем оно меньше, тем более стабильна полиморфная модификация.

Полиморфные модификации проявляют различные физические и физико-химические свойства, такие как температура плавления, размер кристаллов, плотность, растворимость и скорость растворения, удельная теплоёмкость, электропроводность, угол смачивания, показатель преломления, коэффициент рассеяния света, ИК-спектры, КР-спектры, термограммы, рентгеновские дифрактограммы. Химические свойства полиморфных модификаций одинаковы в жидкой фазе (растворах или в расплавах).

Различные полиморфные модификации одной и той же фармацевтической субстанции могут проявлять различную фармакологическую активность, что должно быть учтено при разработке технологии получения лекарственного препарата.

Для новых фармацевтических субстанций необходимо зафиксировать то кристаллическое состояние, при котором наблюдалась соответствующая эффективность и токсичность при доклиническом изучении.

Свойства полиморфных модификаций действующего вещества проявляются в лекарственных формах с твердой дисперсной фазой: в суспензиях, гранулах, таблетках, капсулах и др., что необходимо контролировать соответствующими методами.

Конформационный (молекулярный) полиморфизм может оказывать влияние на сохранение разных свойств полиморфной модификации не только в твердом состоянии, но и в коллоидных растворах (термодинамически неравновесных, кинетически заторможенных).

В отличие от полиморфизма, сольватоморфизм (псевдополиморфизм) обусловлен сольватацией. Сольваты – молекулярные комплексы, которые в кристаллической решётке содержат молекулы растворителя при определённом стехиометрическом соотношении вещества и растворителя. Частный случай сольватов — гидраты (если растворителем является вода).

Физико-химические свойства кристаллических сольватов должны учитываться при разработке процессов грануляции, сушки, прессования, измельчения, таблетирования и др. Сольваты фармацевтических субстанций и их несольватированные формы обладают различной растворимостью, скоростью растворения и биодоступностью.

Для получения полиморфных модификаций и кристаллических сольватов применяют методы равновесной и неравновесной кристаллизации при варьировании условий кристаллизации (скорость кристаллизации, температура, тип растворителя, концентрация раствора и др.), а также метод осаждения и различные методы сушки.

Для обнаружения и исследования полиморфных модификаций фармацевтических субстанций используют различные методы, среди которых основными являются следующие.

1. I. Дифракция рентгеновских лучей:
2. Рентгеноструктурный анализ;
3. Метод порошкового рентгеноструктурного анализа.
4. II. Спектральные методы:
5. Cпектрометрия в инфракрасной области;
6. Рамановская спектрометрия;
7. Твердофазная спектроскопия ядерного магнитного резонанса.

III. Термоаналитические методы:

1. Термогравиметрия;
2. Дифференциальная сканирующая калориметрия;
3. Термомикроскопия.
4. IV. Оптическая и сканирующая электронная микроскопия (в том числе поляризационная).
5. V. Растворимость и скорость растворения.
6. VI. Биологические методы.

Часто используют комплекс различных методов исследования.

В ряде случаев трудно доказать, что лекарственный препарат содержит действующее вещество необходимой полиморфной формы, так как при экстракции образца для анализа оно может изменить свою кристаллическую форму. Если известно, что действующее вещество присутствует в полиморфной модификации, тогда тест «Растворение» может быть выбран как способ подтверждения полиморфизма в лекарственном препарате.

Диаграммы давление — температура и энергия — температура, основанные на экспериментальных данных, характеризуют стабильность полиморфных модификаций. Для изучения сольватов предпочтительно использовать термогравиметрию в комбинации с определением растворимости, скорости растворения и Рамановской спектрометрией. При изучении гидратов определяют изотермы сорбции-десорбции воды для характеристики зон относительной стабильности.

Источник

Полиморфизм лекарственных веществ. Развитие представлений о полиморфизме лекарственных и биологически активных веществ

2.3 Полиморфизм лекарственных веществ. Развитие представлений о полиморфизме лекарственных и биологически активных веществ.

Полиморфизм веществ до недавних времен рассматривался химиками как редкая игра природы, не имеющая практического значения. Впервые это явление отметил в 1788 г. немецкий химик М.Г. Клапорт. В 1942 г. было известно более 1200 органических полиморфных соединений, сегодня их насчитывается более 10 000. По мнению американского химика У. Мак-Кроуна, «каждое соединение имеет различные полиморфные модификации и… число модификаций, выявляемых для данного соединения, зависит от времени и средств исследователя». Академик В.И. Вернадский назвал полиморфизм «общим свойством материи».

Полиморфизм в органической химии является скорее правилом, чем исключением.

Исследование полиморфизма биологически активных органических соединений и, прежде всего лекарственных веществ, началось в конце 30-х годов прошлого столетия. В 1937 г. был обнаружен полиморфизм сульфаниламида, в 1941 г. выделены и изучены рентгенографически его полиморфные модификации. Первый обзор о фармацевтическом применении полиморфизма был опубликован в 1969 г. В 80-е годы в отдельную область выделилось термодинамическое направление в изучении полиморфизма.

В настоящее время полиморфизм выявлен у более чем 70 % лекарственных веществ практически всех фармакологических групп. Он оказался чрезвычайно важным фактором, определяющим лечебный эффект фармацевтических субстанций и лекарственных форм, существенно влияющим на параметры их биологической активности.

Полиморфные изменения лекарственных веществ могут явиться причиной быстрой инактивации препаратов, изменения физических показателей готовых лекарств, химической несовместимости ингредиентов в одной и той же лекарственной форме. Полиморфные модификации ряда широко применяемых лекарственных веществ заметно различаются по химической стабильности, гигроскопичности, прессуемости. В зависимости от типа связей в кристалле, окружающих условий, химической структуры они могут переходить в свои менее активные, стабильные аналоги. Полиморфные превращения наиболее характерны для лекарственных и вспомогательных веществ в суспензиях, мазях, суппозиториях, гранулах, таблетках, капсулах, спансулах, аэрозолях с твердой дисперсной фазой.

В США тесты на полиморфизм включены в требования FDA для аналитического контроля новых лекарственных средств, утвержден набор методик его выявления и изучения. Фармакопеи ряда стран содержат перечень лекарственных веществ, имеющих полиморфные модификации. 23-я Фармакопея США указывает на наличие полиморфизма для более чем 10 лекарственных веществ, в том числе индометацина, этаминал-натрия, плаквенила, тетракаина гидрохлорида.

2.4 Влияние полиморфизма и псевдополиморфизма на фармакотехнологические и биофармацевтические свойства лекарственных веществ.

Физико-химические свойства кристаллов в конечном итоге обусловливают: прессуемость; сыпучесть; гигроскопичность; химическую стабильность; биодоступность лекарственных веществ. Например, кубические кристаллы парацетамола прессуются лучше, чем игольчатые, что объясняется их легкой перегруппировкой, возникновением лучшего контакта и более прочных связей. Различие в гигроскопичности может быть проиллюстрировано на примере ледокаина и дикаина, для которых потеря в массе при высушивании составляет до 3,5 %, и до 0,5% соответственно. Различие в биодоступности обусловливает биофармацевтическую неэквивалентность химически идентичных лекарственных веществ, с которой связана их терапевтическая (клиническая) неэквивалентность.

Термин «биологическая доступность» до сих пор не унифицирован и допускает различные толкования, не стандартизирован также метод ее определения. В данном случае под биодоступностью понимается системная биодоступность, определяемая непосредственно по концентрации лекарственного вещества в жидкостях организма.

Скорость растворения аморфной модификации новобиоцин-кислоты в 10 раз выше, чем кристаллической. Соответственно при назначении новобиоцина той и другой формы из расчета 12,5 мг/кг массы в плазме крови определяется только его аморфная модификация. Кристаллическая форма новобиоцина практически не всасывается. Официнальный препарат всасывается значительно менее интенсивно, чем аморфная его форма, являющаяся метастабильной. В водной среде, например в суспензии, аморфная модификация медленно превращается в кристаллическую, что проводит к исчезновению терапевтического эффекта.

В группе снотворных лекарственных веществ — барбитуратов — также выявлена неэквивалентность как физико-химическая, так и биофармацевтическая. Например, обнаружено влияние кристаллического строения бензонала на характер судорог и продолжительность снотворного эффекта.

Хлорамфеникола пальмитат имеет 4 полиморфные модификации: 3 кристаллические (А, В, С) и 1 аморфную. Последняя фактически не проявляет биологической активности, так как очень медленно гидролизуется in vivo в свободный хлорамфеникол. Наибольшей активностью из них обладает форма В. Только она обеспечивает надежную и самую значительную концентрацию антибиотика. Открыты также две полиморфные формы метилпреднизолона, обладающие различной растворимостью in vitro и in vivo. Многочисленны примеры влияния псевдополиморфизма на биодоступность лекарственных веществ. Например, безводная форма ампициллина при 37 °С на 20 % более растворима в воде, чем его тригидрат. Поэтому время, необходимое для растворения 50 % безводного ампициллина, значительно меньше. Соответственно, при назначении безводной формы антибиотика в виде пероральных суспензий и капсул отмечается более раннее достижение пика концентрации в плазме крови и более высокое его содержание, чем в случае применения тригидрата. Различной биодоступностью обладают кристаллические полиморфные формы преднизолона. В опытах с деструкцией клеток коры надпочечников при имплантации формы l-фторпреднизолона атрофия коры развивалась в 1,5 раза интенсивнее, чем в случае применения его d-моногидрата. Подобное обстоятельство, несомненно, должно учитываться в клинике. Скорость растворения безводных форм кофеина, теофиллина, глютетимида значительно выше, чем их сольватных форм. И наоборот, сольватные формы фторкортизона и сукцинилфатиазола растворяются легче их несольватных форм. Трибутилацетат гидрокортизона в виде моноэтанолсольвата всасывается в 4 раза быстрее его безводного аналога.

Применяя ту или иную полиморфную форму лекарственного вещества, можно влиять не только на уровень его абсорбции и фармакотерапевтической активности, но и изменять время действия лекарственного вещества.

В результате реакции с хлоридом цинка осажденный инсулин превращается в труднорастворимый комплекс, который, в зависимости от рН, может быть аморфным или кристаллическим. Аморфный цинк-инсулин действует быстро и непродолжительно, кристаллический всасывается значительно медленнее. Сочетание в инъекции обеих форм обеспечивает сбалансированное поступление гормона в организм, характеризующееся средним значением времени действия аморфной и кристаллической форм.

Различие в продолжительности местноанестезирующей активности обнаружено у дикаина и ледокаина: 0,3 % раствор ледокаина обеспечивает длительность анестезии не менее 40 мин., а раствор дикаина той же концентрации — не более 15 мин.

Изменяя фармакокинетику лекарственного вещества, полиморфизм может оказывать влияние на его токсичность.

Например, токсичность дикаина в 3 раза превышает токсичность его полиморфной формы. Таким образом, полиморфизм имеет исключительное значение для клинической практики с точки зрения повышения эффективности препаратов, нивелирования их побочных действий, а также сокращения экономических затрат. Выбор на основе биофармацевтических исследований наиболее активных полиморфных модификаций лекарственного вещества позволит снизить дозы применяемых препаратов.

Источник

Полиморфизм лекарственных веществ и его использование в технологии лекарств

Вы будете перенаправлены на Автор24

Сущность полиморфизма веществ и его проблема в фармацевтической практике

Полиморфизм (название происходит от древнегреческих слов «morph» — форма и «poly» — много) — это способность твердых веществ находиться в нескольких (двух и более) формах, имеющих различную кристаллическую структуру и свойства при неизменном химическом составе. Иначе это явление еще называется кристаллическим полиморфизмом.

Полиморфная модификация (ПМ) – это каждое из возможных кристаллических состояний какого-либо вещества.

Объясняется явление полиморфизма способностью атомов одного и того же вещества к образованию различных устойчивых кристаллических решеток.

Явление полиморфизма в фармацевтической практике:

1. Полиморфизм наблюдается у большого количества лекарственных веществ, и во многом это явление определяет их свойства и фармакотерапевтическую эффективность.
2. Образование различных кристаллических форм одного и того же лекарственного вещества, как правило, связано с заменой используемых в технологии изготовления лекарств растворителей, а также с введением в мягкие или жидкие лекарственные формы каких-либо вспомогательных веществ, с сушкой сырья и др.
3. В связи с явлением полиморфизма лекарственные вещества, синтезированные разными заводами-изготовителями, а иногда даже вещества, полученные на одном и том же предприятии в пределах одной серии, из-за отличий в особенностях технологии, в том числе на этапе кристаллизации, могут отличаться по своей стабильности и эффективности. Также такое явление может быть следствием возможной полиморфной трансформации лекарственного вещества при транспортировке и хранении.
4. Полиморфизм действующего лекарственного вещества может обуславливать фармацевтическую неэквивалентность и, соответственно, фармакокинетическую и терапевтическую неэквивалентность лекарственных препаратов, находящихся в твердой лекарственной форме. Также у различных полиморфных модификаций могут иметься существенные различия в растворимости, в результате чего отличается их кинетика растворения при попадании в организм, а, следовательно, и биодоступность лекарственных средств.
5. В настоящее время нормативная документация на лекарственную субстанцию, как правило, не содержит информации о возможном наличии у неё полиморфизма и не предупреждает о необходимости соблюдения ряда определенных условий, предъявляемых к процессу кристаллизации вещества, которые обеспечивали бы получение его форм, обладающих наибольшей терапевтической эффективностью.
6. Однако возможности разработки и поиска новых лекарственных веществ путем определения биологической активности различных ксенобиотиков в значительной степени уже исчерпаны. Поэтому в последнее время все более актуальной становится задача усовершенствования уже известных лекарственных средств, в том числе, за счет изучения свойств лекарственных препаратов в зависимости от полиморфных модификаций входящего в их состав действующего вещества.

Готовые работы на аналогичную тему

Использование явления полиморфизма в технологии изготовления лекарственных средств

Влияние полиморфизма на технологию изготовления лекарственных средств можно выразить следующими основными моментами:

1. В настоящее время существует достаточно большое количество способов и методов, используемых в целях контроля качества лекарственных средств. Однако, как показывает ряд исследований, применения аналитических стандартных методов уже становится недостаточно, чтобы максимально достоверно оценить качество и выявить фальсификаты лекарственных средств, особенно это касается фармацевтических субстанций.
2. Стандартные фармакопейные методы (УФ, ИК, химические реакции, хроматография, анализ примесей), конечно, позволят определить поддельные субстанции и провести анализ их чистоты, однако, лекарственные препараты, изготовленные из двух одинаковых субстанций, но на разных производствах, могут показывать различную стабильность и биодоступность. Все это при условии, что каждая из них полностью удовлетворяет всем установленным требованиям нормативных документов по разделам «чистота», «подлинность» и «количественное определение» и даже при изготовлении их по валидированной и абсолютно одинаковой технологической схеме. Связано это как раз с явлением полиморфизма.
3. Углубленное изучение данного явления привело к выводу, что в современную нормативную документацию к некоторым лекарственным субстанциям (способным к полиморфизму) необходимо включать дополнительные методы анализа определения их качества, способные определить фармакологическую активность полученной полиморфной модификации.
4. В целях характеристики и идентификации полиморфной модификации лекарственного вещества наибольшую ценность представляют следующие методы: дифракция рентгеновских лучей, термоаналитические методы (термогравиметрия и сканирующая дифференциальная калориметрия), спектральные методы и микроскопия (оптическая или электронная сканирующая).
5. Рентгеновская дифракция представляет собой прямой метод анализа и идентификации полиморфной модификации, а также позволяет определить степень кристалличности лекарственного вещества.
6. Спектральные методы (ИК-спектроскопия) позволяют выявлять различия внутримолекулярных взаимодействий полиморфных модификаций лекарственного вещества. Однако ценность этих методов в данной сфере применения не так велика, так как изменения в полиморфных модификациях не всегда приводят к изменениям в соответствующих ИК-спектрах.
7. Термоаналитические методы позволяют исследовать фазовые переходы в процессе охлаждения/ нагревания, а также дать количественную характеристику процессам десольвации лекарственных средств.
8. Электронная сканирующая и оптическая микроскопия позволяют исследовать морфологию частиц субстанции (кристаллов) лекарственных средств.
9. Такие технологии способствуют улучшению свойств лекарственных средств, обеспечивают более высокий уровень их качества и безопасности. Кроме того, подобные изменения в технологии приводят к сокращению затрат на разработку патентно-защищённых лекарственных средств, что в свою очередь способствует более активному развитию фармацевтической промышленности.

Источник