ПРИМЕНЕНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ
У ПАЦИЕНТОВ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Большинство антимикробных препаратов частично или полностью выделяется через почки. Поэтому у пациентов с нарушенной функцией почек режимы их дозирования (дозу и/или интервалы между введениями) необходимо корректировать. В противном случае увеличивается Т_1/2 препаратов, причем иногда значительно, что ведет к их кумуляции в организме и повышению риска развития токсических эффектов. Исключение составляют препараты, для которых характерен преимущественно внепочечный путь выведения из организма. Они не кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью и, следовательно, могут назначаться им в обычных дозах (табл. 24).

Как известно, одной из основных функциональных характеристик почек является клубочковая фильтрация, которую можно оценивать путём расчета клиренса креатинина. Существуют различные способы определения клиренса креатинина исходя из концентрации креатинина в сыворотке крови и моче. Разработаны специальные формулы, по которым с учетом массы тела, возраста и пола пациента можно рассчитать клиренс креатинина у взрослых пациентов.

Таблица 24. Антимикробные препараты, применяемые при почечной
недостаточности в обычных дозах

Антибактериальные
Азитромицин Бензатин бензилпенициллин Бензилпенициллин прокаин Джозамицин Доксициклин Клиндамицин Линезолид Метронидазол Мидекамицин Мидекамицина ацетат Оксациллин Орнидазол Пефлоксацин Рифампицин	Рокситромицин Спектиномицин Спирамицин Тинидазол Феноксиметилпенициллин Фузидиевая кислота Фуразолидон Хлорамфеникол Цефаклор Цефоперазон Цефтриаксон Эритромицин
Противотуберкулёзные
Пиразинамид	Рифабутин
Противогрибковые
Гризеофульвин Итраконазол Кетоконазол	Леворин Нистатин
Противопротозойные
Мефлохин Пириметамин	Хинин
Противогельминтные
Албендазол Левамизол	Мебендазол Празиквантель

Наиболее известными и фактически общепризнанными являются формулы Кокрофта и Голта (Cockcroft D.W., Gault M.H., 1976). Для расчета клиренса креатинина по этим формулам необходимо знать только один биохимический параметр — креатинин сыворотки крови, определение которого возможно в любой лаборатории. С учетом того, что в России принято выражать содержание креатинина сыворотки в мкмоль/л, ниже приводятся модифицированные варианты этих формул:

ДЛЯ МУЖЧИН:

клиренс креатинина =

[140 — возраст (лет)] × масса тела (кг) креатинин сыворотки (мкмоль/л) × 0,8

ДЛЯ ЖЕНЩИН:

клиренс креатинина =

[140 — возраст (лет)] × масса тела (кг) креатинин сыворотки (мкмоль/л) × 0,8

× 0,85

Данные формулы применимы для взрослых пациентов с любой массой тела (нормальная, сниженная, избыточная), но при ожирении вместо фактической следует использовать долженствующую массу тела. В повседневной клинической практике иногда можно обходиться без расчета клиренса креатинина, используя метод его ориентировочной оценки (табл. 25).

Таблица 25. Ориентировочное определение клиренса креатинина

(По Amsden G.W., Schentag J.J., 2000)

Концентрация креатинина в сыворотке		Клиренс креатинина, мл/мин
мг%	мкмоль/л
40
2-4	177-354	20-40
4-8	354-707	10-20

Для расчета клиренса креатинина у детей используется формула Шварца (Schwarz G.L. и соавт., 1976):

клиренс креатинина =

длина тела (см) креатинин сыворотки (мкмоль/л) × 0,0113

× k

где k — возрастной коэффициент пересчета:

• 0,33 — недоношенные новорожденные до 2 лет;
• 0,45 — доношенные новорожденные до 2 лет;
• 0,55 — дети 2-14 лет;
• 0,55 — девочки старше 14 лет;
• 0,70 — мальчики старше 14 лет.

Исходя из степени почечной недостаточности и ее влияния на экскрецию ЛС все антимикробные препараты можно разделить на 3 группы:

I. Препараты, которые применяются в обычной дозе (табл. 24).

II. Препараты, противопоказанные при почечной недостаточности. Они экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек (табл. 26).

III. Препараты, режимы дозирования которых изменяются в зависимости от степени почечной недостаточности (табл. 27, 28).

Таблица 26. Антимикробные препараты, противопоказанные
при почечной недостаточности

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол *

* При клиренсе креатинина Препарат T_1/2 (ч) норма/ПН * Клиренс креатинина, мл/мин 10 Амикацин 1,4-2,3/17-150 60-90% каждые 12 ч 30-70% каждые 12-18 ч 20-30% каждые 24-48 ч Гентамицин 2-3/20-60 60-90% каждые 12 ч 30-70% каждые 12 ч 20-30% каждые 24-48 ч Тобрамицин 2-3/20-60 60-90% каждые 12 ч 30-70% каждые 12 ч 20-30% каждые 24-48 ч Нетилмицин 2-3/35-72 50-90% каждые 12 ч 20-60% каждые 12 ч 10-20% каждые 12 ч Стрептомицин 2-3/30-80 50% каждые 24 ч 50% каждые 24-72 ч 50% каждые 72-96 ч

Однократное введение аминогликозидов
Клиренс креатинина, мл/мин	> 80	60-80	40-60	30-40	20-30	10-20	* ПН — почечная недостаточность. Таблица 28. Дозы антимикробных препаратов при почечной недостаточности (По Kampf D., 2000; Gilbert D.N. и соавт., 2000; Bartlett J.B., 2000) Препарат Разовая доза, г Интервал между введениями, ч (дозы) Клиренс креатинина, мл/мин > 80 80-50 50-10 * 12 (0,5 г) ** Цефотаксим 0,5-2,0 8-12 8-12 12-24 24 Цефтазидим 1,0-2,0 8-12 8-12 12-24 24-48 Цефуроксим 0,75-1,5 8 8 8-12 24 (0,75 г) Монобактамы Азтреонам 1,0-2,0 6 8-12 12-24 24 Карбапенемы Имипенем 0,5-1,0 6-8 6-8 (0,5 г) 8-12 (0,5 г) 12 (0,5 г) Меропенем 0,5-1,0 8 8 12 24 Макролиды Кларитромицин 0,25-0,5 12 12 12-24 24 Линкосамиды Линкомицин, внутрь 0,5 6-8 6-8 8-12 12 (0,25) Линкомицин, парентерально 0,6-1,2 12 12 12 12 (0,2-0,4) Фторхинолоны Левофлоксацин, внутрь 0,25-0,5 24 24 24 (0,25 г) 24 (0,125 г) Левофлоксацин, в/в 0,5 24 24 24 (0,25 г) 24 (0,125 г) Ломефлоксацин 0,4 24 24 24 (0,2) Нет данных Моксифлоксацин 0,4 24 24 24 *** Нет данных Норфлоксацин 0,4 12 12 24 24 Офлоксацин 0,2-0,4 12 12 24 24 (0,1-0,2 г) Ципрофлоксацин, внутрь 0,25-0,75 12 12 12 (0,25 г) 24 Ципрофлоксацин, в/в 0,2-0,4 12 12 12 (0,25 г) 24 Гликопептиды Ванкомицин 1,0 12 12 24-96 4-7 сут Тейкопланин 0,4 24 48 48 72 Сульфаниламиды/триметоприм Ко-тримоксазол **** 2-5 мг/кг 6-12 18 24 Не применяют Полимиксины Полимиксин В 1,0-1,5 мг/кг 12 24 48-72 5 сут Противотуберкулёзные препараты Изониазид 0,3 24 24 24 (0,15 г) 24 Капреомицин 1,0 24 24 24-48 (7,5 мг/кг) 72 (7,5 мг/кг) Этамбутол 15-25 мг/кг 24 24 (15 мг/кг) 24-36 (15 мг/кг) 48 (15 мг/кг) Этионамид 0,5-1,0 г/сут (в 1-3 приёма) Обычная доза Обычная доза Обычная доза 48 (5 мг/кг) Противогрибковые препараты Амфотерицин В 0,03-0,07 24 24 24 24-36 Флуконазол 0,2-0,4 24 24 24 (0,2 г) 48 (0,2 г) Флуцитозин 2,5 6 6 24 48 (2,0 г) Противовирусные препараты Ацикловир 5-10 мг/кг 8 8 12 (5-7,5 мг/кг) 24 (5-7,5 мг/кг) Валацикловир 1,0 8 8 12-24 24 (0,5 г) Ганцикловир 5 мг/кг 12 12-24 24 (3 мг/кг) 24 (1,5 мг/кг) Занамивир 0,01 12 12 Нет данных Нет данных Ламивудин 0,15 12 12 24 (0,1-0,15 г) 24 (0,025-0,05 г) Озельтамивир 0,075-0,15 12 12 24 (0,075 г) Не применяют Римантадин 0,1 12 12 12 24 Фамцикловир 0,5 8 8 12-48 (0,25-0,5 г) 48 (0,25 г) Фоскарнет 60 мг/кг 8 8-12 12 (30 мг/кг) 24 (30 мг/кг) Противопротозойные Атовахон 0,5-0,75 12 12 12 Нет данных Дапсон 0,05-0,1 24 24 24 Нет данных Пентамидин 4 мг/кг 24 24 24-36 48 Хинакрин 0,1 8 8 Нет данных Нет данных Хлорохин 0,5 12-24 12-24 12-24 12-24 (0,25 г)

* При клиренсе креатинина 30-15 мл/мин

** При клиренсе креатинина *** Нет данных о применении при клиренсе креатинина **** Ко-тримоксазол дозируется по триметоприму (внутривенное введение)

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0701.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 19:36

Источник

45. Почечный клиренс лекарств, механизмы, качественные характеристики.

Почечный клиренс— это мера объема плазмы, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени:

Cl(ml/min) =U×V/P, где U — концентрация ЛВ в мл мочи, V — объем мочи, выделяемой в мин, P — концентрация ЛВ в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса:

2) активная секреция

ЛВ, выделяемое только фильтрацией (инсулин) будет иметь клиренс, равный гломерулярной скорости фильтрации (125-130 мл/мин).

ЛВ, выделяемое фильтрацией и полной секрецией (парааминогиппуриевая кислота) будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин).

Значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛВ фильтруется, выделяется и частично повторно реабсорбируется.

Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезнизначительно влияют на почечный клиренс:

а) почечная недостаточность уменьшение клиренса ЛСвысокий уровень ЛС в крови

б) гломерулонефрит потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛСувеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

46. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств лекарственных веществ.

Факторы, влияющие на почечный Cl:

а) гломерулярная фильтрация (ГФ)

б) скорость почечного кровотока (ПК)

в) максимальная скорость секреции (Tm)

г) объём мочи (UV)

д) фракция несвязанная в крови (Fnc)

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются

Cl_поч.=Fnc×UV(Clмал и зависит отUV).

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Cl_поч.=Fnc× СГФ (Cl– высокий)

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются

Клиренс определяется ПК, Гф, Tm,Km–Clвысокий

47. Управление почечным клиренсом лекарственных веществ с переменной ионизацией.

Следует подкислить или подщелочить мочу (кислые вещества лучше выводяться в щелочной моче, щелочные – в кислой, т.к. они в этих условиях не реабсорбируются)

48. Печеночный клиренс лекарств, детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация, химические превращения)

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) выведение нетрансформированных веществ в желчь

Только полярные в-ва с молекулярной массой > 250 – активный транспорт в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

а) Скорость кровотока в печени

б) Vmaxэкскреции или метаболических превращений

в) Km– константа Михаэлиса

г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

А. 1. ЕслиVmax/Kmвелико →Cl _печ= скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Kmсредние величины →Cl= сумма всех факторов

3. Если Vmax/Kmмало →Cl_печмал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС — ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично —повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств(например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

Источник