Период полураспада лекарственного вещества

Такие процессы, как всасывание и выведение, обладают экспоненциальными характеристиками. В отношении всасывания это следует из простого факта: количество препарата, перемещающегося за единицу времени, зависит от разности концентраций (градиента) на границе двух тканей (закон Фика).

В процессе всасывания из пищеварительного тракта содержимое кишечника и кровь представляют собой ткани с изначально высокой и низкой концентрациями соответственно. При выведении лекарственного вещества через почки экскреция часто зависит от скорости клубочковой фильтрации, т. е. от количества препарата, попавшего в первичную мочу.

По мере снижения концентрации в крови количество лекарственного вещества, экскретируемого через почки за единицу времени, уменьшается. В результате происходит экспоненциальное снижение, показанное на рисунке ниже. Время экспоненциальногоснижения — постоянный интервал, в течение которого концентрация снижается в 2 раза.

Этот интервал представляет собой период полувыведения (t_1/2) и связан с константой скорости элиминации (k) уравнением: t_1/2 = (ln2)/k. Эти два параметра вместе с исходной концентрацией (с₀) описывают скорость реакции первого порядка (экспоненциальную).

Поскольку эта скорость постоянная, она дает возможность вычислить объем плазмы, освобожденной от лекарственного вещества, учитывая, что оставшееся количество не распределено равномерно в общем объеме плазмы (условие, невозможное в реальности). Теоретический объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества за единицу времени, называется клиренсом.

В зависимости от того, снижается концентрация в плазме в результате экскреции с мочой либо в результате разрушения в процессе метаболизма, клиренс называют почечным или печеночным. Почечный и печеночный клиренсы суммируются, образуя общий клиренс (Cl_tot) в случае, если препараты выводятся в неизмененном виде через почки и подвергаются биотрансформации в печени.

Cl_tot представляет собой сумму всех процессов, участвующих в выведении; он связан с периодом полувыведения (t_1/2) и объемом распределения препарата (V_app) формулой:

Чем меньше объем распределения и чем больше общий клиренс, тем короче период полувыведения.

Для препаратов, выводимых почками в неизмененном виде, t_1/2 можно вычислить на основании кумулятивной экскреции с мочой; итоговое общее количество выведенного препарата соответствует количеству всосавшегося препарата.

Печеночная элиминация происходит по экспоненте, т. к. ферменты, катализирующие реакции метаболизма, действуют в квазилинейной области своей кривой активности концентрации; следовательно, количество вещества, подвергшегося метаболизму за единицу времени, уменьшается параллельно снижению концентрации в крови.

Самое известное исключение из экспоненциального закона — выведение алкоголя (этанола), которое происходит по линейному закону (кинетика нулевого порядка), во всяком случае, при концентрации в крови менее 0,02%. Это происходит потому, что лимитирующий скорость фермент алкогольдегидрогеназа достигает полунасыщения при очень низких концентрациях вещества — примерно 80 мг/л (0,008%).

Таким образом, при концентрации этанола в крови на уровне примерно 0,02% скорость реакции выходит на плато, при концентрациях выше этого уровня количество лекарственного вещества, выведенного за единицу времени, остается постоянным.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Период полувыведения (полужизни)

Период полувыведения [ править | править код ]

Период полувыведения (Т1/2) — это время, за которое сывороточная концентрация вещества (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели (рис. 1.4, А) определить Т1/2 очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, так как динамика их сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями (рис. 1.4, Б). В таких случаях рассчитывают несколько значений Т1/2.

Раньше Т1/2 рассчитывали по участку фармакокинетической кривой, отражающему стадию равновесия (стадию элиминации). С появлением более чувствительных методов измерения концентрации веществ в крови оказалось, что конечный Т1/2 гораздо больше начального. Например, для гентамицина конечный Т1/2 равен 53 ч, тогда как в Приложении II приведен T1/2 2—3 ч. Чрезвычайно длительный конечный Т1/2 индометацина (120 ч) обусловлен, вероятно, активным кишечно-печеночным кругооборотом препарата (в Приложении II приведен Т 1/2 2,4 ч). Клиническая значимость Т1/2 для того или иного периода зависит от того, какая доля вещества выводится из организма и каков объем распределения в этот период, а также от того, какой из показателей — сывороточная концентрация препарата или его общее содержание в организме — лучше коррелирует с фармакологическими эффектами. В Приложении II приведены величины Т1/2, имеющие наибольшее практическое значение.

В прошлом изменение фармакокинетики лекарственных средств при разных патологических состояниях оценивали только на основании Т1/2. В настоящее время общепризнано, что Т1/2 зависит от клиренса и объема рас- пределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т1/2, клиренсом и объемом распределения приблизительно описывается следующим уравнением:

T1/2 = 0.693 x Vc / Cl(1.12)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т1/2 должен увеличиваться. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т1/2 диазепама увеличивается, но не за счет уменьшения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzetal., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы и тканей, так что предсказать изменение Т1/2 при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно. При остром вирусном гепатите Т1/2 толбутамида уменьшается, а не увеличивается, как это можно было бы ожидать, из-за снижения степени связывания препарата с белками плазмы и тканей. Объем распределения толбутамида не меняется, а клиренс увеличивается вследствие увеличения сывороточной концентрации свободного препарата (Williams et al., 1977).

По Т1/2 не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Сывороточная концентрация, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4Т1/2. Кроме того, с помощью Т1/2 можно оценить время, необходимое для полного удаления вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями (см. ниже).

Стационарное состояние [ править | править код ]

Согласно уравнению 1.1, если вещество вводится путем инфузии с постоянной скоростью, в стационарном состоянии скорость поступления вещества (скорость инфузии) равна скорости его элиминации (произведение клиренса на сывороточную концентрацию препарата — уравнение 1.3). Уравнение 1.1 можно применять и при дробном введении (например, 250 мг каждые 8 ч): в этом случае также устанавливается стационарная сывороточная концентрация препарата, но в промежутках между введениями она колеблется от минимальной до максимальной (рис. 1.5).

Описание к рис. 1.5. Динамика сывороточной концентрации лекарственного средства при дробном введении. Серая кривая описывает накопление препарата при введении с интервалами, равными Т1/2, при условии, что скорость всасывания в 10 раз больше скорости элиминации. При увеличении скорости всасывания максимальная концентрация в стационарном состоянии стремится к 2, а минимальная — к 1. Черная кривая отражает динамику сывороточной концентрации препарата, который вводят в эквивалентной дозе путем инфузии. Обе кривые соответствуют однокамерной фармакокинетической модели. Средняя концентрация в стационарном состоянии вычисляется по уравнению:

Cсредн=F x Доза / (Cl x T)

Это уравнение можно получить путем замены в уравнении 1.1 скорости поступления вещества на выражение F х Доза / Т. Ссредн соответствует концентрации препарата в стационарном состоянии при введении путем инфузии.

Источник

Биологический период полураспада — Biological half-life

Биологический период полувыведения (также известный как период полувыведения , фармакологический период полураспада ) биологического вещества, такого как лекарство, — это время, которое проходит от его максимальной концентрации ( C _max ) до половины максимальной концентрации в плазме крови ., и обозначается аббревиатурой . т 1 2 <\ displaystyle t _ <\ frac <1><2>>>

Это используется для измерения удаления из организма таких веществ , как метаболиты , лекарства и сигнальные молекулы . Обычно биологический период полураспада относится к естественному очищению организма за счет функции печени и выведения измеряемого вещества через почки и кишечник. Эта концепция используется, когда скорость удаления примерно экспоненциальна .

В медицинском контексте период полураспада явно описывает время, необходимое для того, чтобы концентрация вещества в плазме крови сократилась вдвое ( период полураспада в плазме ) по сравнению с постоянным состоянием при циркуляции в полной крови организма . Это измерение полезно в медицине, фармакологии и фармакокинетике, потому что оно помогает определить, сколько лекарства нужно принимать и как часто его нужно принимать, если определенное среднее количество требуется постоянно. Напротив, стабильность вещества в плазме описывается как стабильность плазмы. Это важно для обеспечения точного анализа лекарств в плазме и для открытия лекарств .

Взаимосвязь между биологическим периодом полураспада вещества и периодом полураспада в плазме может быть сложной в зависимости от рассматриваемого вещества из-за факторов, включая накопление в тканях ( связывание с белками ), активные метаболиты и взаимодействия с рецепторами.

СОДЕРЖАНИЕ

Примеры

Биологический период полураспада воды у человека составляет от 7 до 14 дней . Это может быть изменено поведением. Употребление большого количества алкоголя снижает биологический период полураспада воды в организме. Это использовалось для обеззараживания людей, внутренне загрязненных тритием водой ( тритием ). Основа этого метода обеззараживания (используемого в Харвелле ) заключается в увеличении скорости, с которой вода в организме заменяется новой.

Алкоголь

Удаление этанола (питьевого алкоголя) путем окисления алкогольдегидрогеназой в печени из человеческого организма ограничено. Следовательно, удаление большой концентрации алкоголя из крови может происходить по кинетике нулевого порядка . Также этапы ограничения скорости для одного вещества могут быть общими с другими веществами. Например, концентрация алкоголя в крови может использоваться для изменения биохимии метанола и этиленгликоля . Таким образом, можно предотвратить окисление метанола до токсичного формальдегида и муравьиной кислоты в организме человека, если дать соответствующее количество этанола человеку, который проглотил метанол. Обратите внимание, что метанол очень токсичен и вызывает слепоту и смерть. Таким же образом можно лечить человека, который проглотил этиленгликоль . Период полураспада также зависит от субъективной скорости метаболизма рассматриваемого человека.

Общие рецептурные лекарства

Вещество	Биологический период полураспада
Аденозин	Менее 10 секунд (оценка)
Норэпинефрин	2 минуты
Оксалиплатин	14 минут
Залеплон	1 час
Морфий	1,5–4,5 часа
Флуразепам	2.3 часа

Активный метаболит ( N-дезалкилфлуразепам ): 47–100 часов.

Метотрексат 3–10 часов (меньшие дозы),

8–15 часов (более высокие дозы)

Метадон 15–72 часов

в редких случаях до 8 дней

Диазепам 20–50 часов

Активный метаболит ( нордазепам ): 30–200 часов.

Фенитоин 20–60 часов Бупренорфин 28–35 часов Клоназепам 30–40 часов Донепезил 3 дня (70 часов) Флуоксетин 4–6 дней (при непрерывном приеме)

Активный липофильный метаболит ( норфлуоксетин ): 4–16 дней.

Амиодарон 14–107 дней Вандетаниб 19 дней Дутастерид 21–35 дней (при непрерывном приеме) Бедаквилин 165 дней

Металлы

Биологический период полураспада цезия у человека составляет от одного до четырех месяцев. Это можно сократить, если накормить человека берлинской лазурью . Берлина в пищеварительной системе действует как твердый ионообменник, который поглощает цезий, высвобождая ионы калия .

Для некоторых веществ важно рассматривать тело человека или животного как состоящее из нескольких частей, каждая из которых имеет собственное сродство к веществу, и каждая часть имеет свой биологический период полураспада ( фармакокинетическое моделирование на основе физиологии ). Попытки удалить какое-либо вещество из всего организма могут привести к увеличению нагрузки, присутствующей в одной части организма. Например, если человеку, загрязненному свинцом, вводят ЭДТА в хелатной терапии , тогда, хотя скорость, с которой свинец теряется из организма, будет увеличиваться, свинец внутри тела имеет тенденцию перемещаться в мозг, где он может это сделать. самый вред.

Полоний в организме имеет биологический период полураспада от 30 до 50 дней.
Период полураспада цезия в организме составляет от одного до четырех месяцев.
Период полураспада ртути (в виде метилртути ) в организме составляет около 65 дней.
Период полураспада свинца в крови составляет 28–36 дней.
Свинец в кости имеет период биологического полураспада около десяти лет.
Биологический период полураспада кадмия в кости составляет около 30 лет.
Биологический период полураспада плутония в кости составляет около 100 лет.
Биологический период полураспада плутония в печени составляет около 40 лет.

Периферический период полураспада

Некоторые вещества могут иметь разный период полураспада в разных частях тела. Например, окситоцин имеет период полураспада в крови обычно около трех минут при внутривенном введении . Периферически вводимые (например, внутривенные) пептиды, такие как окситоцин, очень плохо проникают через гематоэнцефалический барьер , хотя очень небольшие количества ( Оценить уравнения

Устранение первого порядка

Хронология экспоненциального распада

Время (t)	Процент от начального значения	Процент завершения
t½	50%	50%
t½ × 2	25%	75%
t½ × 3	12,5%	87,5%
t½ × 3,322	10,00%	90,00%
t½ × 4	6,25%	93,75%
t½ × 4,322	5,00%	95,00%
t½ × 5	3,125%	96,875%
t½ × 6	1,5625%	98,4375%
t½ × 7	0,781%	99,219%
t½ × 10	0,098%	99,902%

Половина времени применяется к процессам, в которых скорость исключения экспоненциальна. Если — концентрация вещества во времени , его зависимость от времени определяется выражением C ( т ) <\ displaystyle C (t)> т <\ displaystyle t>

C ( т ) знак равно C ( 0 ) е — k т <\ Displaystyle С (т) = С (0) е ^ <- kt>\,>

где k — константа скорости реакции . Такая скорость распада возникает в результате реакции первого порядка, в которой скорость выведения пропорциональна количеству вещества:

d C d т знак равно — k C . <\ displaystyle <\ frac

> = — kC.>

Период полураспада этого процесса составляет

т 1 2 знак равно пер ⁡ 2 k . <\ displaystyle t _ <\ frac <1><2>> = <\ frac <\ ln 2>>. \,>

В качестве альтернативы период полураспада определяется как

т 1 2 знак равно пер ⁡ 2 λ z <\ displaystyle t _ <\ frac <1><2>> = <\ frac <\ ln 2><\ lambda _ >> \,>

где λ _z — наклон конечной фазы кривой время – концентрация для вещества в полулогарифмическом масштабе.

Период полураспада определяется клиренсом (CL) и объемом распределения (V _D ), и соотношение описывается следующим уравнением:

т 1 2 знак равно пер ⁡ 2 ⋅ V D C L <\ displaystyle t _ <\ frac <1><2>> = <\ frac <<\ ln 2>\ cdot >> > \,>

В клинической практике это означает, что для достижения стабильного состояния концентрации препарата в сыворотке после начала, остановки или изменения дозы требуется в 4-5 раз больше периода полувыведения. Так, например, дигоксин имеет период полувыведения (или t _½ ) 24–36 часов; это означает, что изменение дозы займет большую часть недели, чтобы добиться полного эффекта. По этой причине препараты с длительным периодом полувыведения (например, амиодарон , время выведения _½ около 58 дней) обычно начинают с ударной дозы для более быстрого достижения желаемого клинического эффекта.

Двухфазный период полураспада

Многие препараты имеют двухфазную кривую выведения — сначала крутой наклон, затем пологий:

ШАГОВАЯ (начальная) часть кривой -> начальное распределение препарата в организме. МАЛЕНЬКАЯ часть кривой -> конечное выведение лекарственного средства, которое зависит от высвобождения лекарственного средства из отделов ткани в кровь.

Более длительный период полураспада называется конечным периодом полураспада, а период полураспада самого большого компонента называется доминирующим периодом полураспада. Для более подробного описания см. Раздел «Фармакокинетика» § Многокомпонентные модели .

Источник