Оценка клинической эффективности лекарственных средств

Эффективность и безопасность применения лекарственных средств

, PharmD, University of California San Francisco School of Pharmacy

Само собой разумеется, что лекарственный препарат (как и любой курс лечения) должен назначаться исходя исключительно из его лечебного эффекта на пациента. Для этого необходимо учитывать способность препарата производить желаемое воздействие (эффективность) и тип и вероятность возникновения побочных явлений (безопасность). Кроме того, обыкновенно принимают во внимание и стоимость лечения в соотношении с его эффективностью (см. Экономический анализ в принятии клинического решения Экономический анализ в принятии клинического решения Учитывая ограниченные социальные и личные ресурсы и ограничения в соответствии с медицинским страхованием, вопрос издержек стал более важным в процессе принятия клинического решения. Ограниченные. Прочитайте дополнительные сведения ).

Эффективность и результативность

Эффективность препарата – это способность производить эффект (например, понижение артериального давления)

Эффективность может быть точно определена только в идеальных условиях (то есть, когда отбор пациентов проводился согласно надлежащим критериям и график дозировки был строго выдержан). Таким образом, эффективность измеряется под руководством экспертов в группе пациентов, у которых наиболее вероятно произойдет ответная реакция на лекарство – например, в контролируемых клинических испытаниях.

Результативность отличается от эффективности тем, что она учитывает, насколько хорошо препарат работает в реальных условиях

Часто препарат, который является эффективным в клинических испытаниях, оказывается малоэффективен в практическом использовании. Например, препарат может проявлять высокую эффективность в снижении АД, но иметь при этом низкую результативность, поскольку он вызывает столько побочных действий Побочные эффекты Само собой разумеется, что лекарственный препарат (как и любой курс лечения) должен назначаться исходя исключительно из его лечебного эффекта на пациента. Для этого необходимо учитывать способность. Прочитайте дополнительные сведения , что пациенты прекращают его прием. Результативность также может быть ниже, чем эффективность, если врачи по неосмотрительности неправильно назначают препарат (например, назначая фибринолитический препарат пациенту с предполагаемым ишемическим инсультом, у которого имелось нераспознанное на КТ внутримозговое кровоизлияние). Таким образом, результативность, как правило, ниже, чем эффективность.

Чтобы судить об эффективности и результативности препарата, следует использовать пациент-ориентированные результаты, а не суррогатные или промежуточные.

Пациент-ориентированные результаты

Пациент-ориентированные результаты – это результаты, которые влияют на самочувствие пациентов. Они включают одно или несколько из следующее:

Улучшение функции (например, предотвращение инвалидности)

Суррогатные результаты

Суррогатные или промежуточные результаты включают параметры, которые непосредственно не касаются самочувствия пациентов

Часто сюда относятся такие показатели как физиологические параметры (например, артериальное давление) или результаты исследований (например, концентрация глюкозы или холестерина, размер опухоли на КТ), которые, как полагают, могут спрогнозировать фактические пациент-ориентированные результаты. К примеру, врачи зачастую предполагают, что снижение артериального давления предотвратит пациент-ориентированный исход неконтролируемой артериальной гипертензии (например, смерть в результате инфаркта миокарда или инсульта). Тем не менее, можно допустить, что препарат может снизить артериальное давление, но не уменьшит смертность, что, возможно, обусловлено наличием нежелательных явлений, часто заканчивающихся летальным исходом. Кроме того, если суррогатный показатель является лишь маркером заболевания (например, HbA1С), а не причиной болезни (например, повышенного артериального давления), то вмешательство может понизить маркер, не влияя на первопричинное нарушение. Таким образом, суррогатные результаты – это менее предпочтительные меры определения эффективности, чем пациент-ориентированные результаты.

С другой стороны, использование суррогатных результатов может быть гораздо более целесообразным, например, когда проявление пациент-ориентированных результатов требует много времени (например, проявление почечной недостаточности в результате неконтролируемой гипертонии) или в случае их редкости. В этих случаях клинические испытания должны быть очень масштабными и проводиться в течение длительного времени, если только не используются суррогатные результаты (например, пониженное артериальное давление). Кроме того, основные пациент-ориентированные результаты – смерть и потеря трудоспособности – являются дихотомическими (т.е., да/нет), в то время как суррогатные результаты часто представляют собой непрерывные числовые переменные (например, артериальное давление, уровень глюкозы в крови). Числовые переменные, в отличие от дихотомических результатов, могут указывать на величину эффекта. Таким образом, использование суррогатных результатов зачастую может предоставить намного больше данных для анализа, чем пациент-ориентированные результаты, позволяя проводить клинические испытания при значительно меньшем количестве пациентов.

Тем не менее, корреляция суррогатных результатов с пациент-ориентированными предпочтительно должна быть подтверждена. Во многих исследованиях такая корреляция представлялась целесообразной, но не присутствовала на самом деле. Например, лечение некоторых женщин в постменопаузе с помощью эстрогена и прогестерона привело к более благоприятной липидограмме, но гипотетическое соответствующее уменьшение случаев инфаркта миокарда или сердечной смерти не было достигнуто. Аналогичным образом, у пациентов с сахарным диабетом снижение уровня глюкозы в крови до почти нормальной концентрации в палате интенсивной терапии и реанимации и приводило к более высокой смертности и заболеваемости (возможно, вследствие инициируемых эпизодов гипогликемии), чем снижение уровня глюкозы до чуть более высокого уровня. Некоторые пероральные гипогликемические препараты снижают концентрацию глюкозы в крови, в том числе концентрацию HbA1C, но не уменьшают риск кардиальных событий. Некоторые антигипертензивные препараты уменьшают артериальное давление, но не уменьшают риск инсульта.

Побочные эффекты

Подобным образом, клинически значимые побочные эффекты – это пациент-ориентированные результаты Примерами могут служить следующие:

Источник

Клинические исследования лекарственных препаратов

Необходимость испытаний

Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.

Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.

Цель и задачи

Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.

Из цели вытекает ряд задач:

определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;

установить фармакокинетические показатели:

• способ введения вещества,
• скорость поступления из места введения в кровь,
• уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
• период достижения максимальной концентрации,
• время и способ выведения из организма;

получить фармакодинамические показатели:

• механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
• силу, длительность, вид воздействия вещества,
• реакцию организма на повторное введение,
• побочные реакции и осложнения,

составить перечень противопоказаний;

исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;

получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.

Нормативно-правовая база

Временные рамки

На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.

В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.

Место проведения

Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.

Участники

Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.

Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.

Важный принцип клинических испытаний – добровольность.

Он реализуется двумя положениями:

• пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
• участие пациента может быть только добровольным;

Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.

Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Этапы исследования

Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.

• 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
• 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
• 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
• 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.

Первая фаза

Приоритетная задача

Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.

Участники

Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.

Процесс

Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.

Учёные получают ответы на ряд вопросов.

• как усваивается лекарство в организме;
• сколько времени циркулирует в крови;
• как быстро достигает органа-мишени;
• когда достигает максимальной концентрации;
• как быстро концентрация вещества в крови снижается;
• каким образом вещество выводится наружу;
• какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.

По фармакодинамике:

• каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
• каковы общая и другие виды токсичности;
• есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.

Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.

Итог

По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.

Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.

Вторая фаза

Участники

Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.

Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.

Приоритетная задача

Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?

Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.

Процесс

На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.

Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).

Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).

Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.

Итог

Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.

Источник