Инновационные препараты – стандарт с доказанной эффективностью и безопасностью
Кафедра факультетской терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев
Если просмотреть любой медицинский журнал, то сразу бросается в глаза обилие рекламы разнообразных лекарственных средств (ЛС) и статей, в которых эти препараты рекомендуют использовать врачам в повседневной практике. Рекламой различных препаратов, направленной на увеличение употребления ЛС, переполнены телевидение и периодическая печать. В связи с этим напрашивается вопрос: чем больше применять ЛС, тем – лучше?
Но лучше – для кого и насколько это доказано? Реклама многих ЛС основана на убежденности в том, что если препарат назначить с учетом его предполагаемого механизма действия и современного понимания патофизиологии болезни, то этого достаточно для доказательства его эффективности. Однако это только теоретические предпосылки, требующие подтверждения на практике. В связи с тенденцией к увеличению количества ЛС на фармацевтическом рынке на первый план выходят их гарантированные качества – доказанная эффективность и безопасность, которыми в первую очередь обладает инновационный препарат.
Что такое инновационный препарат?
Инновационный, или оригинальный, препарат (бренд) – это новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению (EMEA, Европейское агентство по оценке медицинских продуктов). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм.
Последние называют модифицированными ЛС. Возьмем, к примеру, препарат Арифон ретард. Его активная субстанция известна на фармацевтическом рынке под оригинальным названием Арифон ретард (производитель – компания «Сервье»). Действительно, он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат и широко известен врачам. В чем же отличие инновационного препарата Арифон ретард? В нем уменьшена дозировка и изменена лекарственная форма. За счет гидрофильного матрикса активное вещество постепенно поступает в плазму, обеспечивая концентрацию активного вещества в крови, что позволяет стабильно контролировать АД и избегать ненужных его колебаний. Препарат значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов (например, на 62% риск гипокалиемии) при сохранении высокой антигипертензивной эффективности.
Значение инновационных препаратов
В последнее столетие прогресс в области научных исследований в фармацевтической промышленности привел к разработке новых и усовершенствованию многих существующих ЛС. Можно сказать, что успехи медицины тесно связаны с разработкой инновационных препаратов. Их внедрение в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения. Особое значение оригинальных препаратов заключается в том, что их внедрение в практическую медицину сокращает период нетрудоспособности, дает возможность больным быстрее вернуться к активному, продолжительному и здоровому образу жизни, а во многих случаях дает шанс выжить.
Действительно, инновационные препараты революционизировали лечение болезней. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты (пролонгированные формы пероральных препаратов и болюсные внутривенные).
Это привело к разительным изменениям в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Эксперты считают, что снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов. В результате, средняя продолжительность жизни в Европе возросла с 55 лет в 1900 году до 80 лет в настоящее время, то есть на 25 лет. Благодаря инновационным препаратам на протяжении последних 30 лет уменьшилось среднее время пребывания больных в стационарахх Европы – в 2,2 раза (с 24 до 11 дней), США – в 2,1 раза (с 15 до 7 дней).
На этапе клинических исследований сегодня находятся более 700 новых препаратов всех терапевтических групп, в том числе 130 – для лечения СПИДа, более 120 – ССЗ, 30 – артритов, 25 – остеопороза, 20 – сахарного диабета, депрессии, астмы, болезни Альцгеймера, шизофрении, 10 – болезни Паркинсона, эпилепсии и рассеянного склероза, более 300 – для лечения опухолей.
Жизненный цикл инновационного препарата
Прогресс в создании инновационных препаратов всегда шел в ногу с новейшими технологиями в области неорганической и органической химии, биотехнологии, генной инженерии. История инновационного препарата начинается с поиска молекулы в научно-исследовательском отделе крупной фармацевтической фирмы с участием специалистов высокого класса, современной аппаратуры. Только одна из 5-10 тысяч молекул в конечном счете попадет на фармацевтический рынок, как полноценное лекарство. Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента — еще не гарантия, что препарат будет выведен на рынок. Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP) с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности, параметров фармакодинамики. Производство субстанции должно соответствовать требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).
Затем следуют три фазы клинических испытаний, которые проводят согласно современным требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP): І фаза – на 20-80 здоровых добровольцах; ІІ – на 200-600 пациентах с заболеванием, для лечения которого предназначен препарат; ІІІ – крупное рандомизированное контролируемое плацебо или сравнительное исследование на 2–10 тысячах и более больных, цель которых – определение эффективности и безопасности нового препарата. Все это соответствует современным принципам медицины, основанной на доказательствах. И только после этого лекарственное средство регистрируют, выпускают на рынок оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью. Все это отражается на цене инновационного препарата (схема).
После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Фирма-разработчик постоянно контролирует качество препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании. За качество лекарственных средств во всем мире отвечает их производитель или владелец регистрационного свидетельства.
Причинами прекращения работы над инновационным препаратом могут быть: токсичность (в 30% случаев), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие инвестиций (5%) и другие (16%).
Инвестиции в научные разработки
Путь от момента открытия молекулы в химической лаборатории до появления препарата в аптечной сети занимает от 7 до 12 лет. Это – сложный процесс, требующий очень больших капиталовложений. Так, с 1996 по 2001 год инвестиции в разработку новых препаратов возросли с 12 до 124 млрд. долларов, а количество одобренных FDA препаратов сократилось с 55 до 22. Это связано с увеличением времени от начала разработки препарата до его поступления на рынок, ужесточением стандартов проведения клинических испытаний с целью определения эффективности и безопасности нового препарата.
В результате, затраты на разработку препарата возросли со 190 млн. долларов в 1991 году до 800 млн. долларов в 2001 году. Именно из-за финансовых соображений количество инновационных препаратов за последние 10 лет в Европе уменьшилось в 2 раза, а в США – увеличилось в 2,5 раза.
В мире выпускается от 20 до 30 инновационных препаратов в год. Крупные фармацевтические фирмы инвестируют в разработку инновационных препаратов до 5 млрд. долларов в год. Только очень немногие фармацевтические компании мира способны на выпуск таких препаратов. За последние 20 лет 10-15 фирм открыли и предложили больным 90% всех новых препаратов, остальные фирмы копируют их продукцию после окончания срока патента.
На разработку нового лекарственного средства расходуется до 800 млн. долларов, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается от 8 до 12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на инновационный препарат. Это входит и в стоимость инновационного препарата, цена на который как правило выше, чем на генерический, в несколько раз. Прогресс этот невозможен без крупных капиталовложений, поскольку фирме необходимо возместить затраты на разработку и вывод препарата на рынок, вложить их в разработку нового препарата.
Инновационные препараты и стоимость лечения
Учитывая более высокие цены оригинального препарата, отношение к ним как больных, так и врачей часто необоснованно негативное. В большинстве случаев пациенты выбирают лекарственный препарат по принципу: чем дешевле, тем лучше.
Следует учитывать как минимум два момента. Первый – рост затрат на лечение в основном связан не с ростом цен на инновационные препараты, а с постоянно прогрессирующим количеством употребляемых лекарств, часто ненужных или малоэффективных. Второй – инновационные препараты экономят средства больного и бюджета за счет уменьшения числа визитов к врачу, частоты госпитализации, длительности стационарного лечения, временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности, способствуют сохранению работоспособности и продлению жизни.
Известно, что при стационарной помощи требуются гораздо большие затраты, чем при амбулаторном лечении. Специалисты Национального бюро экономических исследований (NBER), проанализировав данные за 1980 -1991 годы, пришли к выводу, что 1 доллар США, потраченный на препараты, уменьшал затраты на госпитализацию на 3,65 доллара, на амбулаторную помощь – на 1,54 доллара, что приводило, таким образом, к экономии в 2,11 доллара.
Кто должен быть заинтересован в инновационных препаратах? Конечно, больные с заболеваниями, опасными для жизни, так как эти препараты доказанно увеличивают шансы продления жизни, даже с учетом возможных побочных эффектов и высокой их стоимости. Другое дело, когда речь идет о лечении неопасной для жизни болезни. В этой ситуации в расчет прежде всего следует брать стоимость ЛС. В развитых странах большую часть денежных затрат на лечение несут страховые фирмы.
Постмаркетинговое изучение препарата
Безопасность – важнейшее требование, предъявляемое к лекарственным средствам. Только в США ежегодно госпитализируют до 2 млн. человек в связи с побочными реакциями на ЛС, при этом у 100 тыс. наступают летальные исходы. Смерть от серьезных побочных эффектов ЛС занимает четвертое место среди основных причин смерти населения. До 5% всех поступлений больных в стационары США и Европы связаны с побочными эффектами ЛС.
Клинические испытания инновационного препарата, в которых принимают участие несколько тысяч человек, позволяют получить достоверные данные по клинической эффективности и безопасности ЛС. Однако даже в этих крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 тыс. и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. Поэтому после выхода ЛС на рынок, когда его начинают принимать миллионы пациентов, число серьезных побочных эффектов может увеличиться, в том числе и тех, которые приводят к летальному исходу.
Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными ЛС в эффективности лечения серьезной патологии. В этой связи значительно возрастает роль IV фазы клинического исследования – постмаркетингового изучения препарата. Это прежде всего касается системы сбора сведений о побочных эффектах, их оценки и результатов постмаркетинговых исследований.
Новые требования Европейского сообщества к лицензированию лекарственных средств
Новые требования ЕМЕА (2004) обеспечивают надежную защиту оригинальных препаратов от преждевременной конкуренции производителей генериков. Раньше разработчики новой молекулы получали патентную защиту на срок до 20 лет, в течение которого появление генериков полностью исключалось. Однако в некоторых случаях разработка новой лекарственной формы может занимать и более 15 лет, и инвестиции за 5 лет обращения на рынке нового препарата, вложенные в его разработку, вряд ли будут возвращены. В новых регуляторных нормах предусмотрено, что эксклюзивное обращение оригинального препарата на рынке составляет 10 лет, независимо от того, сколько времени потребовалось для его разработки, и в течение этого срока генерики на рынок не допускаются. Ожидается, что компания за это время успеет вернуть инвестированные средства и продолжить инновационную деятельность. В противном случае, прогресс в создании новых эффективных ЛС замедлится.
После окончания срока лицензии на инновационный препарат на рынок в большом количестве поступают генерики – копии инновационных препаратов. Поскольку они не проходят клинических испытаний, эксперты ЕМЕА и FDA очень большое внимание уделяют доказательству соответствия генерического препарата инновационному.
Требования к качеству и безопасности генериков в Европейском сообществе очень строги. Чтобы генерик был допущен на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью, требуется предоставить:
Причем замена исследования по биоэквивалентности простым его исследованием на пациентах – не допускается. Более того, использование в описании свойств генерика любых данных доклинических и клинических исследований оригинального препарата считается нарушением этики и противоречит международной конвенции. Регистрация генерика занимает от года до трех лет, после этого он появляется на рынке. В силу того что генерики не проходят клинических испытаний, стоимость их должна быть на 20-80% ниже, чем оригинальных препаратов.
Таким образом, инновационный препарат является стандартом ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью. Для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, необходимо быть уверенными в том, что они не уступают по эффективности, биоэквивалентности и безопасности оригинальным препаратам.
Источник
Оценка инновационности лекарственных препаратов
В течение нескольких последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований, направленных на разработку новых и совершенствование многих существующих лекарственных средств. При этом особое внимание уделяется созданию так называемых инновационных препаратов. Они имеют большую социальную значимость: именно за счет применения инновационных препаратов произошли разительные изменения в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, что в 1970–2000 годах привело к снижению смертности больных на 45 % [1]. 97 % разработок инновационных лекарственных препаратов ориентированы на совершенствование способов лечения тяжелых заболеваний, из которых большинство проектов связаны с онкологией (135 или 31 %), и лишь 3 % – с относительно более легкими состояниями [1, 11].
В настоящее время терминологическое поле «Инновационный лекарственный препарат» дискретно и противоречиво, унифицированной дефиниции этого термина не существует.
В странах ЕС и США под инновационным препаратом понимают новую активную субстанцию или уже известную субстанцию, применяемую по новым показаниям, в другой дозе либо иным путем введения [12].
В Российской Федерации определения инновационного средства нет. Согласно новой редакции Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (2010 г.), есть понятие оригинальный препарат – это лекарственный препарат, который отличается от всех, ранее зарегистрированных, действующим веществом или комбинацией действующих веществ, эффективность и безопасность которого подтверждены результатами доклинических и клинических исследований [9].
Таким образом, под инновационным, или оригинальным, препаратом (брендом) в мировой практике понимают новое активное вещество (химическую субстанцию), ранее не используемое, или уже известное лекарственное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм [2, 9].
Разработка инновационного лекарственного препарата представляет собой трудоемкий многолетний процесс и сопровождается значительными материальными затратами, отражающимися на стоимости препарата. Его создание начинается с компьютерного моделирования молекулы, в процессе которого может быть выявлено до нескольких тысяч потенциально активных структур, только одна из которых в конечном счете может стать полноценным лекарственным средством.
В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан [1, 2, 3].
Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование HTS-метода (High Through-put Screening). На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) [1, 2, 3]. Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое – конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе – конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design) [1, 2, 3].
Способ получения молекулы патентуется на 15–20 лет, однако наличие патента не является гарантией того, что препарат появится в медицинской практике.
Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP), с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности и др. Затем должно быть организовано производство субстанции (в соответствии с требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP) [1, 2, 3].
Далее следуют три фазы продолжительных клинических испытаний, которые проводят согласно требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP, с целью определения эффективности и безопасности нового препарата. Получение положительных результатов клинических исследований позволяет организации-разработчику перейти на следующий этап – государственной регистрации лекарственного средства, в случае успешного завершения которой инновационный препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью может быть выпущен в обращение [1, 2, 3].
После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Организация-разработчик постоянно контролирует качество, эффективность и безопасность препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании [1, 2, 3].
В настоящее время создание инновационных лекарственных средств включает получение новых химических продуктов; синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров; разработку современных лекарственных форм с улучшенными фармакокинетическими свойствами и новых средств доставки лекарственных веществ; создание многокомпонентных препаратов и лекарственных средств биотехнологического и биоинженерного происхождения [5].
В настоящее время в качестве перспективных источников лекарственных средств привлекают внимание природные минеральные комплексы, среди которых особое значение имеют магнийсодержащие минералы. В первую очередь определенный интерес представляют такие минералы как карналит, кизерит, бишофит, входящие в состав воды Мертвого моря, Поморийской рапы, Крымской рапы и континентальных солевых озер (типа озера Эльтон). И хотя солевой состав этих рассолов сложен, общим объединяющим фактором является высокое содержание магния [4, 6].
Основными источниками соединений магния до настоящего времени служат залежи доломитов и магнезитов, морская вода, соляные месторождения с карналлитом и рассолы соляных озёр.
Соли магния для местного применения (25 % раствор сульфата магния в глицерине, полиминерол, вульназан) оказывают противовоспалительное, антимикробное и фунгистатическое действия, стимулируют репаративные процессы, нормализуют микроциркуляцию и обмен веществ [4, 6]. Они используются в медицине для лечения артритов, артрозов, гнойных ран, офтальмологических заболеваний, применяются в стоматологической практике для лечения стоматитов, пародонтоза и гингивитов [4, 6].
Одним из перспективных магнийсодержащих минералов является бишофит. Он получил своё название в честь немецкого химика и геолога Г. Бишофа, который впервые обнаружил его в цехштейновых соленосных месторождениях Германии. Скопления бишофита невелики и долгое время он считался редким минералом [4]. В этой связи особое внимание привлекают уникальные по мощности и чистоте залежи минерала бишофит, находящиеся на западном и северо-западном обрамлении Прикаспийской впадины (Волгоградская область). Данный факт позволяет рассматривать его как перспективный и экономичный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания лекарственных и бальнеологических средств [4, 6].
Первоначально рассол бишофита использовался в качестве «народного» средства при артритах. В последующем сотрудниками Волгоградского государственного медицинского университета было показано, что бишофит проявляет противовоспалительную, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие в экспериментальной и клинической патологии [4, 6]. Были изучены механизмы его противовоспалительного действия, выявлены иммуномодулирующие и антибактериальные свойства. Доказана более высокая фармакологическая активность бишофита по отношению к Поморийской рапе и рассолу Мертвого моря [4, 6].
В результате проведенных исследований было выявлено позитивное действие бишофита на ожоговые язвы слизистой полости носа и рта, а также доказано, что бишофит оказывает более выраженное некролитическое и ранозаживляющее действие на инфицированные раны в эксперименте [8, 7]. Установлено, что бишофит стимулирует процесс рубцевания роговицы, которое проявилось в образовании более тонкого слоя ультраструктурно зрелых эпителиальных клеток, заполняющих дефект роговицы, значительной активации клеток фибробластической природы, расположенных в зоне дефекта стромы [4, 6].
В настоящее время при содействии Волгоградского государственного медицинского университета разработаны технологии получения нативного бальнеологического бишофита из технического рассола бишофита путем удаления техногенных и токсических примесей [4, 6, 9]. Выявленные фармакологические эффекты, а также способность используемых солей магния (сульфата и др. органических солей) вызывать гипохлоремический алкалоз и снижение содержания калия в тканях послужили серьезными основаниями для разработки и внедрения в клиническую практику хлоридмагниевой соли, которая является основным компонентом минерала бишофит [4, 6, 6].
Проведенный краткий обзор современных достижений в разработке и применении инновационных лекарственных средств позволяет сделать вывод, что научные исследования в этой области носят достаточно разнообразный и динамичный характер. Многоплановое биологическое действие бишофита делает его применение одним из перспективных в медицине. Вследствие широкого спектра биологической активности бишофита остается актуальным поиск новых лекарственных форм на его основе, создание гигиенических и косметических средств на основе бишофитного сырья. Не вызывает сомнения тот факт, что последующий прогресс в лечении целого ряда заболеваний, в том числе и в первую очередь тяжелых патологий, будет связан с применением инновационных препаратов как лекарственных средств с доказанной эффективностью и безопасностью, улучшенными фармакокинетическими характеристиками, способностью направленного транспорта действующих веществ [4, 6]. Вместе с тем актуальной задачей современной фармации остается создание и изучение высокоэффективных лекарственных препаратов бишофита в новых, технологически совершенных лекарственных формах, а также разработка объективных методик оценки качества и эффективности предлагаемых форм in vitro и in vivo.
Рецензенты:
Петров А.Ю., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой фармации, ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, г. Екатеринбург;
Чучалин В.С., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, г. Томск.
Источник
