Klinfarma / По педиатрии / Особенности прим-я ЛС у детей
Особенности применения лекарственных средств у детей.
Итоговый документ Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (раздел Е-11) 1998, в котором выделены 5 основных периодов детства:
Недоношенные новорожденные дети;
Доношенные новорожденные дети (от 0 до 27 дней);
Младенцы и дети, начинающие ходить (от 28 дней до 23 месяцев);
Дети (от 2 до 11 лет);
Подростки [от 12 до 16-18 лет(в зависимости от регионов)]
Каждый период обладает определенными особенностями, которые необходимо учитывать не только при проведении клинических исследований, но и для построения эффективной и безопасной фармакотерапии.
Анатомо-физиологические особенности детского организма определяют особенности детского организма определяют особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств в различные возрастные периоды, в связи с чем фармакотерапия у детей различных возрастных групп и взрослых имеет ряд существенных отличий:
Фармацевтические – прежде всего касаются выбора лекарственной формы для применения лекарственных препаратов у ребенка с учетом различной биодоступности каждого конкретного препарата при одном и том же пути введения у взрослых и детей. Так, абсорбция через кожу лекарств у ребенка, особенно новорожденного, происходит значительно быстрее, чем у взрослых, вследствие чего используемый препарат может оказывать токсическое действие. Подобные случаи описаны для лосьонов, кремов и мазей, содержащих борную кислоту, кортикостероиды, а также аэрозолей для накожного применения, в состав которых входят антибиотики аминогликозиды или полимексины. В связи с этим для применения в педиатрической и особенно неонатологической практике отдают предпочтение мазям и кремам с более низкой концентрацией действующего вещества, чем для взрослых, а некоторые из веществ, например, борная кислота, запрещены для применения у детей раннего возраста.
Длительность опорожнения желудка у новорожденных более медленная (6-8 часов), поэтому абсорбция лекарств в нем более полная, а перистальтика кишечника чаще всего ослаблена. Из-за более длительного контакта лекарства, содержащегося в химусе, с адсорбирующей поверхностью кишечника, абсорбция лекарства из него может быть избыточной, что приводит к развитию токсических явлений.
Фармакодинамические особенности определяются онотогенетическими особенностями клеточных рецепторных структур, ответственных за реагирование на лекарство. Так, в тканях у новорожденных определяется значительно более низкий уровень катехоламинов, что обусловлено, вероятно, недостаточно высокой активностью ферментов, участвующих в их синтезе, незрелостью механизмов их обратного захвата, более низкой, чем у взрослых, активностью ферментов моноаминооксидазы и катехол-О-метилтрансферазы. Этим, в частности, объясняется относительно невысокая чувствительность организма новорожденных к адреномиметикам или неадекватная реакция на них.
Фармакокинетические особенности, кроме указанной выше абсорбции препаратов, — характером распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ в организме ребенка.
Что касается распределения, то по сравнению со взрослым, у ребенка более высокое содержание жидкости, в том числе и внеклеточной, в которой распределяется большинство водорастворимых лекарственных средств. Следовательно, концентрация лекарства в области органа-мишени у ребенка будет относительно ниже, чем после введения взрослым аналогичной дозы того же препарата, рассчитанной на килограмм массы тела.
Содержание жировых веществ у недоношенных новорожденных значительно ниже, в ряде случаев приближаясь к нулю, жирорастворимые лекарственные вещества накапливаются у них в значительно меньшем количестве.
Связывание лекарственных веществ с белками плазмы у новорожденных значительно ниже, так как у детей ниже как содержание белка (46-52 г/л против 72-80 г/л у взрослых), так и уровень альбумина (23-28 г/л против 40-52 г/л у взрослых). Относительная гипопротеинемия и гипоальбуминемия способствуют увеличению концентрации свободной (несвязанной с альбуминами) фракции лекарства в крови и приводит к более интенсивному или даже токсическому действию препарата.
Гематоэнцефалический барьер у детей раннего возраста более проницаем для лекарственных препаратов, что может быть одной из причин более высокой чувствительности новорожденных к препаратам центрального действия (опиоиды, противогистаминные средства, резерпин и др.).
Метаболическая активность ферментных систем, участвующих в биотрансформации лекарственных средств у новорожденных и детей раннего возраста, снижена. Так, у новорожденных и взрослых соотношение активности НАДФ.Н-цитохром-С-редуктазы составляет 1:3. Это обуславливает более медленное превращение лекарств, метаболизирующихся практически всеми путями – окисления, гидроксилирования, гидролиза и деалкилирования и как следствие – большей длительностью фармакологического эффекта или развитием токсического действия, особенно при повторном многократном введении лекарств. При этом следует учитывать, что некоторые препараты (аминазин, тетрациклин, эритромицин, индометацин) способны угнетать активность печеночных систем, что может еще больше замедлить инактивацию лекарств и, следовательно, уменьшать широту их терапевтического действия у ребенка.
Только к концу первого года жизни у детей формируются ферментные системы, участвующие во второй фазе биотрансформации лекарств (конъюгация с сульфатами и аминокислотами), а уровень глюкуронидов (на килограмм массы тела) достигает уровня взрослых только к 4 годам. Это обуславливает значительно более медленную элиминацию из организма детей продуктов метаболизма (в том числе и фармакологически активных) введенных лекарств.
Для новорожденных и детей раннего возраста характерны значительно более низкая клубочковая фильтрация (30-40% уровня взрослых) и в 5-6 раз более низкая, по сравнению со взрослыми, канальцевая секреция и реабсорбция, что, естественно, сказывается на скорости элиминации лекарственных препаратов и продуктов их метаболизма из организма. Препараты, скорость выведения которых зависит от функции почек (сердечные гликозиды, нитрофураны, сульфаниламиды, фенитоин), в первые месяцы жизни выводятся из организма очень медленно, что следует учитывать при их дозировании у детей младших возрастных групп.
Указанные особенности всасывания, распределения, метаболизма и элиминации лекарств у детей должны учитываться в медицинской практике, а экспертами Государственного фармакологического центра – при экспертизе инструкций по медицинскому применению препаратов, которые могут применяться у детей различных возрастных групп.
Источник
Особенности метаболизма лекарственных веществ у новорожденных
Существуют значительные различия в абсорбции, распределении и выведении лекарственных препаратов у детей и взрослых.
Абсорбция лекарств у детей
У новорождённых и младенцев препараты для приёма внутрь используют в жидкой форме. Тем не менее приём не может быть гарантирован и абсорбция непредсказуема, поскольку на нее влияют эвакуация из желудка, кислотность, хорошая моторика и эффекты молока в желудке. У новорождённых и младенцев с острыми заболеваниями лекарства вводят внутривенно для гарантированного достижения надёжной и адекватной концентрации в крови и тканях.
Необходимо избегать внутримышечных инъекций, насколько это возможно, поскольку у младенцев недостаточно мышечной массы для инъекции, всасывание вариабельно, уколы болезненны. Для некоторых препараты вводят ректально. При этом лекарство лучше всасывается, однако эта форма введения препарата не популярна в Великобритании. Значительная системная абсорбция может происходить через кожу, особенно у недоношенных младенцев. Иногда это можно использовать в терапевтических целях, однако является потенциальной причиной токсичности, например всасывание алкоголя и йода из очищающих растворов, наносимых на кожу во время процедур.
Маленьким детям трудно принимать таблетки, необходимы жидкие формы препаратов. Большинство из них не содержат глюкозы. Часто возникает проблема заставить ребёнка принять лекарство, особенно если оно имеет неприятный вкус. Приверженность (комплайанс) достигается при приёме препаратов один или два раза в день, и если соблюдаются простые режимы.
Распределение лекарств у детей
Вода составляет более значительную часть в теле новорождённых (80%), чем у детей более старшего возраста и взрослых (55%). Препараты, которые распределяются во внеклеточной жидкости, требуют более высоких дозировок относительно массы тела у младенцев по сравнению с взрослыми. Внеклеточная жидкость коррелирует с площадью поверхности тела, это используют, когда требуются точные дозировки препаратов, например цитотоксические агенты.
Для препаратов с высоким пределом безопасности дозировки рассчитывают на килограмм массы тела или на основании возраста с допущением, что ребёнок имеет средние параметры. Дозировки на основе веса не следует экстраполировать на детей более старшего возраста, поскольку доза будет чрезмерно высокой.
Выведение препаратов лекарств у детей
У новорождённых биотрансформация лекарственных препаратов снижена, поскольку микро-сомальные ферменты в печени еще незрелые. Это приводит к удлинению периода полужизни лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, например теофиллина. Почечная экскреция снижена из-за низкого уровня гломерулярной фильтрации, который увеличивает время полужизни некоторых препаратов, например ванкомицина. В таких случаях необходимо проводить измерение концентрации препаратов в плазме.
Рекомендации по приёму лекарственных препаратов для детей:
• Препараты для приёма внутрь младенцам и маленьким детям нужно вводить в жидкой форме.
• Обычно назначают дозировки на килограмм массы тела, однако с учётом максимальной дозы.
• Внутримышечные препараты следует исключить, если возможно.
• Всегда проверяйте дозировку препарата по педиатрическому формуляру.
• Для улучшения комплайанса следует использовать лекарственные формы, требующие минимального числа приёмов в день.
• Дозировки препаратов, вводимых внутривенно, могут быть подсчитаны неверно, поскольку они значительно варьируют у детей из-за разного роста и необходимости разведения препаратов, все дозировки и разведения должны проверять независимо друг от друга два специально обученных сотрудника.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Источник
Особенности метаболизма лекарственных веществ у новорожденных
• У новорожденных СКФ в 10 раз ниже, чем у взрослых. Взрослого уровня этот показатель достигает, когда ребенку исполнится 1 год.
• Становление функции канальцев завершается к 6 мес.
• В первые месяцы жизни внеклеточная жидкость по объему превышает внутриклеточную, следовательно, некоторые препараты, на пример суксаметония хлорид, таким детям необходимо вводить в более высоких дозах (в пересчете на 1 кг веса).
• Различные ферментные системы почек достигают зрелости в разном возрасте.
Незрелость рецепторов:
• Созревание ферментных систем, особенно в почках, печени и иммунной системе, происходит с разной скоростью и часто непредсказуемо.
• После созревания ферментных систем метаболизм лекарственных средств у детей может протекать быстрее, чем у взрослых, благодаря интенсивному обмену веществ и хорошей перфузии тканей.
Целость гематоэнцефалического барьера:
• Гематоэнцефалический барьер начинает полноценно функционировать лишь через несколько месяцев после рождения. У новорожденных, особенно у недоношенных, проницаемость гематоэнцефалического барьера, в том числе для лекарственных средств, выше, чем у взрослых.
• Проницаемость гематоэнцефалического барьера может повышаться при гипоксии и сепсисе.
Скорость и степень всасывания в желудочно-кишечном тракте:
• На эффект лекарственных средств может влиять градиент рН: от рН зависит степень ионизации препарата. У новорожденных кислотность желудочного содержимого снижена.
• Опорожнение желудка и перистальтика могут быть замедлены.
• Эффект препаратов при ректальном введении непредсказуем; на всасывание из прямой кишки влияют:
-тип препарата;
-доза;
-интенсивность метаболизма при первом прохождении через печень.
• Лекарственные средства различаются степенью метаболизма в кишечной стенке.
• Лекарственные средства различаются характером и скоростью распределения.
Связывание с белками плазмы:
У новорожденных препараты в меньшей степени связываются с белками, чему способствуют:
— гипопротеинемия, особенно гипоальбуминемия;
-низкая концентрация кислого гликопротеида, необходимого прежде всего для связывания местных анестетиков. Концентрация кислого гликопротеида нормализуется примерно в возрасте 6 мес. Вследствие меньшего связывания с белками увеличивается количество свободного препарата. Например, лидокаин у новорожденных связывается с белками вдвое хуже, чем у взрослых, следовательно, дозу необходимо снизить во избежание повышения его концентрации в крови до токсической.
Регионарный кровоток:
Скорость всасывания зависит от кровотока в месте введения препарата. В свою очередь, регионарный кровоток у детей имеет ряд особенностей.
• Распределение сердечного выброса между органами у новорожденных иное, нежели у детей постарше и взрослых.
• К почкам и мышцам новорожденных поступает гораздо меньше крови (в пересчете на долю сердечного выброса), чем у взрослых.
• У новорожденного соотношение размеров головы и туловища выше, чем у взрослого, и головной мозг получает больше крови — 25% сердечного выброса. Поэтому неингаляционные анестетики действуют на детей младшего возраста гораздо быстрее.
Мышечная масса:
• У детей меньше мышечная масса.
• Возможна незрелость нервно-мышечных синапсов; у детей младшего возраста синапсы могут содержать мало рецепторов.
Запасы жира:
• Жирорастворимые препараты накапливаются в жировой ткани. Организм грудного ребенка содержит всего 10% жира; в возрасте 1 год запасы жира увеличиваются до 30%, а затем снижаются.
Функция печени
• У детей младшего возраста интенсивность метаболизма выше, следовательно, элиминация лекарственных средств у них может быть ускорена.
• Нарушения кровообращения со снижением печеночного кровотока влияют на фармакокинетику тех препаратов, метаболизм и элиминация которых зависят от функции печени.
• Возможна незрелость ферментных систем печени. Активность микросомальных ферментов у новорожденных низкая, в раннем детском возрасте она достигает максимума и в пубертатном периоде снижается до взрослого уровня. Незрелость ферментных систем влияет на многие процессы — элиминацию, эффект от первого прохождения через печень и активацию печеночных ферментов.
Источник
