Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных женщин

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

Особенности всасывания, скорости и эффективности распределения и выведения лекарственных средств из организма при беременности. Особенности метаболизма беременных. Особенности фармакокинетики и трансплацентарного обмена лекарственных средств в плаценте.

Рубрика	Медицина
Вид	реферат
Язык	русский
Дата добавления	23.03.2015
Размер файла	15,6 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

ГБОУ ВПО “АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ”

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

“Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных”

Выполнила студентка 454 группы

Комарова Диана Александровна

г. Барнаул 2015 год

Широкое использование ЛС при лечении беременных — объективная реальность, определяемая наблюдаемым ухудшением здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяет то, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то что ни одно ЛС не внедряют в практику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 3% всех врождённых пороков развития связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экспериментах не было выявлено тератогенности истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить виновника пороков развития. Кроме того, выявление этих серьёзных осложнений ЛС затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, профессиональные вредности, алкоголизм и др.).

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике, вызванного снижением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Особенности распределения. Во время беременности изменения объёма циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС. лекарственный организм беременность плацента

* Увеличение объёма внеклеточной жидкости, объёма циркулирующей крови, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными).

* Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).

Особенности метаболизма. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печёночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причём для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности). Снижение же активности изофермента цитохрома Р-450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

Особенности выведения. В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте

Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Развитие плаценты начинается в первую неделю беременности путём дифференцировки трофобласта, ведущего своё происхождение от поверхностного клеточного слоя оплодотворённой яйцеклетки. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем во время внутриутробного развития плода). Существовавшее ранее предположение о том, что плацентарный барьер обеспечивает естественную защиту плода от воздействия экзогенных веществ, справедливо лишь в ограниченной степени. В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ — активная функция плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через неё ксенобиотиков.

Плацента выполняет многочисленные функции, такие, как газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов, функционируя как активный эндокринный орган, жизненно необходимый для успешной беременности. Такие питательные вещества как глюкоза, аминокислоты и витамины проходят через плаценту путём особых транспортных механизмов, которые протекают в материнской части апикальной мембраны и плодной части базальной мембраны синцитиотрофобласта. В то же время удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также путём особых транспортных механизмов. Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Транспорт лекарственных средств в плаценте

Известно 5 механизмов трансплацентарного обмена: пассивный перенос, активный транспорт, облегчённая диффузия, фагоцитоз и пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия — форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле ЛС перемещаться по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещаемых через плаценту путём пассивной диффузии, зависит от концентрации их в плазме крови матери, физико-химических свойств ЛС и плаценты. Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС. Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесная концентрация в крови матери и плода не устанавливается. Только фракция ЛС, не связанных с белком, может свободно диффундировать через плаценту. Связывание ЛС с белками плазмы крови изменяет общую концентрацию в плазме крови плода и матери. При ряде заболеваний матери (например, преэклампсии) уменьшено количество белков, связывающих ЛС, что приводит к увеличению транспорта ЛС к плоду. Скорость переноса через плаценту зависит главным образом от концентрации неионизированной формы того или иного ЛС при данном значении pH крови, жирорастворимости и от размера молекул. Жирорастворимые вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (феназон, тиопентал). ЛС с молекулярной массой более 500 Дальтон часто не полностью проходят через плаценту (например, различные гепарины). Различие между pH плода и матери влияет на соотношение концентраций плод/мать для свободной фракции ЛС. В обычных условиях pH плода практически не отличается от материнского pH. Во время родов pH плода может значительно снижаться, в результате чего уменьшается элиминация основных ЛС от плода к матери (например, концентрация лидокаина у плода выше, что может вызывать нежелательные эффекты у плода или новорождённого).

Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами, и зависит не только от размера молекулы, но также от наличия вещества-носителя (транспортёра). Активные транспортёры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт или из него.

Плацента содержит различные транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту и из неё. Существуют транспортёры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортёров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод.

Транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты, представлены гликопротеином Р, семейством протеинов, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью и протеином резистентности рака молочной железы. Субстрат этих транспортёров — широкий спектр ЛС: некоторые цитостатики, противовирусные препараты, препараты, влияющие на ЦНС, кардиоваскулярные средства.

В настоящее время показано, что ген, кодирующий гликопротеином Р, обладает полиморфизмом, что может приводить к изменению его активности, приводя к возрастанию степени воздействия ЛС на плод.

Метаболизм ЛС в плаценте

Цитохром Р-450 представляет группу ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме стероидных гормонов, метаболизме большого количества ЛС и токсичных веществ. Плацентарные изоферменты цитохрома Р-450 содержатся в эндоплазматическом ретикулуме трофобластных клеток. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности изоферментов I фазы (СYР1А1, 2E1, 3А4, 3А5, 3А7 и 4В1) и ферментов II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.) метаболизма ЛС в плаценте. Тип, количество и активность изоферментов цитохрома Р-450 варьируют в зависимости от периода гестации и здоровья матери. Большинство же изоферментов цитохрома Р-450 экспрессированно в I триместре беременности, когда существует наибольшая вероятность воздействия тератогенов. Разнообразие материнских факторов и факторов внешней среды могут влиять на активность ферментов, метаболизирующих ЛС в плаценте (например, в плаценте у матерей, которые принимают наркотики, алкоголь, курят метаболизм ЛС снижен).

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Основные виды взаимодействия лекарственных средств (фармакологическое, фармацевтическое). Взаимодействие и распределение лекарственных средств в процессе всасывания. Нежелательные эффекты, конкурентное вытеснение. Особенности выведения из организма.

презентация [594,0 K], добавлен 07.04.2015

Особенности клинической фармакологии лекарственных средств, применяемых у беременных и у лактирующих женщин. Характеристика фармакокинетики в последнем триместре. Лекарства и кормление грудью. Анализ препаратов противопоказанных в период беременности.

презентация [732,8 K], добавлен 29.03.2015

Фармакокинетика офтальмологических лекарственных средств, особенности их всасывания, распределения и метаболизма. Пути попадания лекарства. Основные побочные эффекты при использовании офтальмологических лекарственных средств в зависимости от их вида.

презентация [144,7 K], добавлен 29.05.2013

«Незрелость» систем распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств у детей. Возрастные изменения фармакокинетических процессов. Механизмы активного транспорта. Активность ферментов, освобождающих лекарственных средств из их эфиров.

презентация [685,7 K], добавлен 10.05.2016

Особенности анализа полезности лекарств. Выписка, получение, хранение и учет лекарственных средств, пути и способы их введения в организм. Строгие правила учета некоторых сильнодействующих лекарственных средств. Правила раздачи лекарственных средств.

реферат [16,3 K], добавлен 27.03.2010

Источник

Особенности фармакотерапии при беременности и лактации на амбулаторном стоматологическом приёме

В статье рассматривается проблема применения фармакологических средств во время беременности и лактации. Определено их влияние на организм будущего ребёнка. Выявлены группы препаратов, которые можно использовать на амбулаторном стоматологическом приёме при беременности и лактации.

По данным современной отечественной и зарубежной статистики, значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, требующую назначения ряда лекарственных препаратов [1, 2, 3, 4]. Многие лекарства проникают через фетоплацентарный барьер и создают реальные концентрации в плазме развивающегося плода, что может негативно сказаться на его развитии. Последствия неправильно назначенного лечения могут сказываться на всей дальнейшей жизни человека [1, 3, 4].

В течение беременности выделяют три критических периода, когда эмбрион и плод наиболее уязвимы для воздействия лекарственных средств:

I критический период (2-я неделя беременности, когда повышается обмен веществ эмбриона) – велика опасность как тератогенных эффектов лекарственных средств, так и гибели эмбриона с последующим выкидышем.

II критический период (3–8-я недели беременности – период органогенеза) – токсическое и тератогенное действие лекарственных средств с возможным развитием пороков, а также гибели плода.

III критический период (18–22-я недели) – наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, периферической нервной системы, гемопоэза, функций эндокринных желез; велика опасность развития пороков половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов. Высокую частоту развития побочных эффектов фармакотерапии как у матери, так и у плода можно связать с особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременных в последнем триместре.

Лекарства, применяемые беременной женщиной, могут вызвать 3 варианта воздействия на будущего ребенка: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в большинстве стран применяют классификации категорий риска при беременности. Согласно этой классификации, предпочтительными антибактериальными препаратами являются лекарственные средства категории А. Однако по этическим соображениям рандомизированные клинические испытания у беременных вряд ли когда-нибудь будут проводиться. Поэтому наиболее безопасные антибиотики, равно как и лекарственные средства других классов и групп, фигурируют в категории В.

Сюда относят: пенициллины (в том числе в комбинации с ингибиторами 3-лактамаз), цефалоспорины, азтреонам, меропенем, эритромицин, азитромицин, клиндамицин, фосфомицин, метронидазол, нитрофурантоин, рифабутин, противогрибковый антибиотик амфотерицин В.

Гентамицин в перинатальной фармакологии изучен наиболее полно, переходит через плаценту, оказывает слабое ототоксическое влияние в отношении плода.

Линкомицин переходит через плаценту, в амниотическую жидкость проникает незначительно. Эмбрио- и фетотоксическое действие не изучено, следовательно, применение его не показано.

Тетрациклины являются весьма опасными для эмбриона и плода, накапливаются в повышенных концентрациях в скелете плода, что сопровождается некоторым отставанием роста. Накопление препарата в тканях зубных зачатков плода приводит к особой разновидности гипоплазии зубов, обладает гепатотоксическими свойствами. Противопоказаны во все периоды беременности.

Левомицетин проходит через плаценту в ограниченном количестве. Несмотря на это, левомицетин опасен для плода из-за развития у новорожденного так называемого серого синдрома вследствие нарушения процессов глюкуронизации, обусловленных функциональной незрелостью печени плода. Другая опасность применения этого антибиотика у беременных заключается в возможности развития у новорожденных лейкопении и гипопластической анемии вследствие влияния левомицетина на процессы гемопоэза. В связи с этим применение левомицетина при беременности не рекомендуется.

Фторхинолоны (максавин, нолицин, норбактин, норилет, офлоксацин, заноцин, таривид, джеофлокс, абактал, пефлацин, ципринол, ципробай, ципробид, ципролет, ципросан, цифран, эноксор и др.) оказывают повреждающее действие на межсуставные хрящи в период роста плода и новорожденного, противопоказаны при беременности и лактации.

Сульфаниламидные препараты легко проникают через плацентарный барьер и очень медленно выделяются из организма плода. Пролонгированные сульфаниламиды обладают способностью активно связываться с альбуминами плазмы крови, вследствие чего отмечается повышение в крови концентрации свободного билирубина, а это может привести к развитию у плода и новорожденного ядерной желтухи. Во время беременности сульфаниламиды (только короткого действия) следует применять с большой осторожностью и только по строгим показаниям.

Производные нитрофурана не обладают ни тератогенным, ни эмбриотоксическими свойствами. В высоких дозах могут вызвать гемолиз у плода и новорожденного. Применение средних доз возможно.

Метронидазол активно проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода. Несмотря на то, что тератогенные свойства метронидазола нельзя считать доказанными, большинство авторов не рекомендует использовать его в I триместре беременности.

Противогрибковые препараты (леворин и гризеофульвин). Леворин в условиях эксперимента проявлял слабые тератогенные свойства, в связи с чем его не следует использовать в I триместре беременности. Гризеофульвин проявляет более выраженное, чем леворин, тератогенное действие, поэтому он считается противопоказанным при беременности.

Нестероидные противовоспалительные препараты проникают через плаценту, обнаруживаются в крови плода и в амниотической жидкости. Тератогенное действие салицилатов у человека полностью не доказано. Однако назначение салицилатов в клинике может сопровождаться возникновением у новорожденного таких осложнений, как геморрагии и развитие ядерной желтухи. Поэтому ацетилсалициловую кислоту и содержащие ее препараты не рекомендуется назначать в I триместре беременности. Во II и III триместрах эти препараты не противопоказаны, однако дозы этих лекарственных веществ не должны быть высокими.

Индометацин способен вызывать преждевременное закрытие Ботталова протока, что приводит к развитию у плода стойкой легочной гипертензии. Такие дети часто погибают от респираторного дистресс-синдрома. В связи с этим многие клиницисты считают применение индометацина при беременности невозможным.

Препаратом выбора при беременности является парацетамол (калпол, панадол, эффералган). Он оказывает преимущественно «центральное» обезболивающее и жаропонижающее действие. Его относят к наиболее безопасным средствам. Может оказывать отрицательное влияние на функцию печени, особенно у беременных, страдающих заболеваниями печени.

Анальгин входит в состав баралгина, девалгина, торалгина, фенацетин мутагенны, тератогенны, которые могут вызвать перенашивание беременности, слабость родовой деятельности. Применение в I триместре и в родах нежелательно.

Кеторолаки (долак, кеталгин, кетанов, кеторол) используют для обезболивания преимущественно в послеоперационном периоде. Данных о влиянии препарата на состояние плода и о его проникновении в грудное молоко нет. Поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности и лактации.

Антигистаминные препараты (димедрол, супрастин, пипольфен) тератогенны при применении в ранние сроки беременности. Противопоказаны в I триместре.

В период беременности и лактации нельзя использовать препараты, содержащие мышьяк, и препараты на его основе!

При выборе антибактериального средства в период лактации имеются некоторые ограничения. Практически все антибиотики экскретируются в грудное молоко, следовательно, могут оказывать потенциально неблагоприятное воздействие на новорожденного. Механизмы проникновения лекарственных средств в молоко кормящей женщины сходны с проникновением их через плаценту, однако их концентрация в молоке невысока. Некоторые медикаменты поступают в молоко в виде неактивных метаболитов. При назначении антибактериальных препаратов следует учитывать также то, что из-за незрелости функций почек и печени у младенца снижается их способность метаболизироваться, в связи с чем возрастает риск возникновения токсических эффектов.

Выбирая местноанестезирующий препарат, стоматологу необходимо учитывать объем и характер стоматологического вмешательства, наличие у пациентки беременности, сопутствующей патологии, страха перед лечением.

В последнее время стоматологи всего мира отдают предпочтение местным анестетикам на основе артикаина. Указанные препараты являются оптимальными местноанестезирующими средствами на сегодняшний день для большинства стоматологических вмешательств (таких, как лечение кариеса, хронических форм пульпитов, экстракции зубов, препарирование под коронки). Эти препараты обладают сильным обезболивающим действием, в то же время, так как артикаин обладает самым коротким периодом полувыведения среди современных местных анестетиков, препарат безопасен с точки зрения возможного токсического действия.

Из-за очень низкой концентрации адреналина эти препараты можно использовать при сопутствующих заболеваниях, которые являются относительным противопоказанием к его применению, т. е. при беременности, сердечно-сосудистых заболеваниях, сопутствующей лекарственной терапии глюкокортикостероидами, препаратами с адреноблокирующей активностью и т. д. В нашей стране разрешено использование ультракаина, септанеста, альфакаина, убистезина, брилокаина, артикаина. У лактирующих женщин нет необходимости прерывать вскармливание, так как препараты не выделяются в грудное молоко в клинически значимых количествах.

Таким образом, следует использовать лекарственные средства только с надежно установленной безопасностью применения во время беременности и лактации, с известными путями метаболизма, дабы предусмотреть и, по возможности, корригировать и нивелировать побочные эффекты. В процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода (грудного ребенка).

Источник