Особенность транспорта лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (от др.-греч. αἷμα, родительный падеж от αἷματο — кровь и др.-греч. εγκεφαλος — головной мозг) — полупроницаемый барьер между кровью и нервной тканью, препятствующий проникновению в мозг крупных или полярных молекул, а также клеток крови, в том числе иммунной системы. В физиологии и фармацевтике часто употребляется сокращение-аббревиатура ГЭБ.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) защищает центральную нервную систему от проникновения химических соединений и разнообразных вредных агентов как за счёт обеспечения физического барьера, так и благодаря наличию в мембранах формирующих её клеток молекулярных насосов, направляющих нежелательные вещества из спинномозговой жидкости обратно в кровеносную систему.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) регулирует транспорт из кро­ви в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, препятствуя проникновению в ЦНС переносимых кровью чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов, нейромедиаторов, гормонов, антибиотиков.

У взрослого человека имеется два способа проникновения веще­ства через ГЭБ: основной, гематогенный, — через стенку капилляра и дополнительный, ликворный, — через цереброспинальную жидкость, служащей промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой. Через гематоэнцефалический барьер проникают либо молекулы небольшого размера (пример — кислород), либо растворимые в липидных компонентах мембран глиальных клеток (пример — молекулы спирта этанола), используя высокоспециализированные механизмы преодоления этого барьера. Например, вирусы бешенства и герпеса человека попадают в ЦНС, перемещаясь по нервным клеткам, а инкапсулированные бактерии и грибы имеют позволяющие проникать сквозь ГЭБ поверхностные компоненты. Некоторые вещества могут переноситься через гематоэнцефалический барьер путём активного транспорта.

Гематоэнцефалический барьер и выбор лекарств

В практической гастроэнтерологии проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) важна при оценке побочных эффектов от применения конкретных препаратов при лечении заболеваний пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и других органов. Предпочтение отдается препаратам, хуже преодалевающим гематоэнцефалический барьер.

Так, прокинетики I поколения церукал, реглан и другие (активное вещество метоклопрамид) и бимарал (активное вещество бромоприд) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, а следующие поколения прокинетиков: мотилиум и мотилак (активное вещество домперидон) и ганатон и итомед (активное вещество итоприд) проникают через ГЭБ плохо. Поэтому последние со значительно меньшей вероятностью могут быть причиной экстрапирамидальных расстройств, таких как: спазмы лицевой мускулатуры, тризмы, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазмы экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус и другие.

Другие лекарства, проникающие и не проникающие через гематоэнцефалический барьер

Лекарства, из имеющих описание в настоящем справочнике, проникающие через гематоэнцефалический барьер: антимикробное средство (антибиотик) нифурател (торговое наименование лекарства Макмирор) и целый ряд других.

Не проникают: антибактериальное средство (антибиотик) амоксициллин (торговые наименования: Амоксисар, Амоксициллин, Амоксициллин в капсулах 0,25 г, Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллин ДС, Амоксициллин натрия стерильный, Амоксициллин Сандоз, Амоксициллин-ратиофарм, Амоксициллин-ратиофарм 250 ТС, Амоксициллина порошок для суспензии 5 г, Амоксициллина таблетки, Амоксициллина тригидрат, Амоксициллина тригидрат (Пуримокс), Амосин Гоноформ, Грамокс-Д, Грюнамокс, Данемокс, Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил, Экобол) и другие.

Источник

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум — 2017

МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ СКВОЗЬ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

Система ГЭБ представлена различными структурами, в первую очередь эндотелиоцитами, выстилающими стенку кровеносного сосуда, между которыми существуют плотные и адгезивные контакты. Затем следует энзимный барьер, представленный совокупностью ферментов, находящихся в пространстве между эндотелиоцитами и нервными клетками. Данный барьер отвечает за поглощение и расщепление нежелательных веществ, которые могли бы проникнуть через стенку сосуда. Немаловажную роль играют и перициты — клетки, входящие в состав стенки капилляров и обеспечивающие нормальную функцию плотных контактов, регулируя проницаемость ГЭБ.

Астроциты — глиальные клетки нервной системы, продуцирующие различные факторы формирования и поддержания барьера, а также обеспечивающие питание нейронов и удаление продуктов их метаболизма.

Благодаря такой сложной структуре ГЭБ имеет низкую и избирательную проницаемость, но, несмотря на это, все же существует множество механизмов проникновения как гидрофильных, так и липофильных веществ в ткани мозга.

В настоящий момент все чаще встречаются случаи заболеваний ЦНС. Для таких больных необходимы препараты, непосредственно воздействующие на ткани мозга. В этом случае существует две методики введения лекарственных средств пациенту. Интратекальное — позволяет вводить препараты непосредственно в эпидуральное либо субарахноидальное пространство, но при этом существует множество отрицательных факторов. Техника таких инъекций чрезвычайно сложна, риск травмирования тканей мозга и перепадов внутричерепного давления высок, скорость проникновения медикаментов в клетки-мишени слишком низкая и лекарственное средство из ликвора быстро всасывается в кровь.

Учитывая вышеперечисленное, прибегают к способу внутривенного введения препаратов, но и здесь существует преграда — попавшие в кровь вещества транспортируются в мозговые капилляры и не могут проникнуть к месту назначения.

Специфичность ГЭБ с физиологической точки зрения представляет собой надежную защиту для тканей мозга, но в клиническом плане такая избирательность снижает эффективность проводимой медикаментозной терапии при различных заболеваниях ЦНС. По данным Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, лишь 2% известных лекарственных средств могут самостоятельно проникнуть через ГЭБ.

Таким образом, знание методов прохождения лекарственных средств сквозь гематоэнцефалический барьер чрезвычайно важно для медицины.

Целью работы является выяснение механизмов проникновения веществ через ГЭБ и возможные способы изменения проницаемости барьера для лекарственных веществ.

Метод исследования — анализ литературы за последние 10 лет.

Мириады транспортных белков встроены в мембраны эндотелия мозговых капилляров. Эти белковые каналы могут активно переносить одни вещества, в то время как блокируются для других. Причиной этому является высокая селективность гематоэнцефалического барьера, обусловленная множеством различных механизмов транспорта. Одним из таких механизмов является простая диффузия липофильных веществ сквозь эндотелиоциты.

Примерами таких веществ могут быть стероидные гормоны, морфин и т.д.

Глюкоза и аминокислоты проникают в ткани мозга с помощью белков-переносчиков. Один из них – LAT1 (L-aminoacid transporter). Некоторые лекарственные средства пересекают ГЭБ посредством данного белка-переносчика, например:

• Леводопа – противопаркинсоническое средство, предшественник дофамина

• Габапентин – противоэпиллептическое средство

• Мелфалан – полярный алкилирующий агент, используется для лечения рака

Гидрофильные гормоны, как инсулин, и другие вещества, например, глутатион, трансферрин, а также некоторые патогены, как токсин дифтерии проникают через ГЭБ с помощью механизма интернализации. На поверхности мембраны находятся рецепторы к различным соединениям. Когда молекула взаимодействует с соответствующим рецептором, происходит инвагинация и образуется транспортный пузырек, который переносит содержимое к тканям мозга.

Наряду с вышеперечисленным существует другой способ транспорта, получивший название «Троянский конь».

Периваскулярные макрофаги, находящиеся рядом с астроцитами первоначально происходят от циркулирующих в крови моноцитов, которые способны пересекать интактный гематоэнцефалический барьер. Их постоянная миграция играет важную роль в развитии врожденного и приобретенного иммунитета для защиты центральной нервной системы от патогенов. Данные макрофаги используются как средство транспорта для патогенов и доставки таких противовирусных препаратов, как Индинавир и Диданозин.

Помимо естественных механизмов, существуют способы насильственного проведения лекарственных средств через ГЭБ.

Один из таких методов заключается в введении в сосуды мозга мелких пузырьков газа и воздействие на нужные области ультразвуком под контролем томографа. Клетки эндотелия слегка раздвигаются, под механическим воздействием пузырьков и ультразвуковых волн, и в образующиеся щели могут проникать лекарственные вещества.

Еще один способ основан на введении маннитола, который обезвоживает клетки эндотелия, благодаря чему между ними также появляются щели. В течение 1-2 ч можно вводить необходимые препараты, пока клетки не пришли в исходное состояние и пространства между ними не затянулись.

Также, для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера используют препарат Cereport (RMP-7) (в России не зарегестрирован), который воздействует на плотные контакты и способствует проникновению в ткани мозга таких лекарственных веществ, как Карбоплатин (цитостатический препарат алкилирующего действия) и Циклоспорин (иммунодепрессант).

Существуют различные мнения о том, какой вид транспорта эффективнее, что лучше – преодолевать гематоэнцефалический барьер насильственно или учиться использовать естественные механизмы. При использовании насильственных методов, с одной стороны повышается вероятность проникновения лекарственных веществ в ткани мозга, что очень удобно в практике, с другой — попытки вмешаться в естественные физиологические процессы организма могут повлечь за собой неблагоприятные последствия.

Поэтому, предпочтение отдается нативным механизмам. Кроме того, для различных препаратов оптимальными являются разные, соответствующие им виды транспорта, так что невозможно выбрать какой-либо один универсальный способ, для каждого лекарственного вещества он свой.

Существует множество естественных и искусственных способов преодоления гематоэнцефалического барьера: простая и облегченная диффузия, интернализация, «Троянский конь», использование различных физических и химических свойств ГЭБ, для увеличения его проницаемости. Приоритетными являются нативные механизмы, так как их работа происходит и в норме при этом, не нарушая естественную защиту центральной нервной системы от различных патогенов и опасных влияний на ткани мозга. Следует продолжать изучение барьера на предмет естественных методов транспорта и, основываясь на них, модифицировать лекарственные препараты и развивать соответствующие фармакологические направления.

Список используемых источников

1. Chen Y., Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Rev. 2012. P. 640-65.

2. Georgieva J.V., et al. Smuggling Drugs into the Brain: An Overview of Ligands Targeting Transcytosis for Drug Delivery across the Blood-Brain Barrier. Pharmaceutics. 2014. P. 557-83.

3. Corraliza I. Recruiting specialized macrophages across the borders to restore brain functions. Front Cell Neuroscience. 2014. Vol. 8. P. 262.

4. Meairs S. Facilitation of Drug Transport across the Blood-Brain Barrier with Ultrasound and Microbubbles. Pharmaceutics. 2015. Vol. 7(3). P. 275–93.

5. McCaffrey G. and Davis T.P. Physiology and pathophysiology of the bloodbrain barrier: P-glycoprotein and occluding trafficking as therapeutic targets to optimize central nervous system drug delivery. Journal of Investigative Medicine. 2012. Vol. 60(8). P. 1131-40

6. Williams D.W., et al. Monocytes mediate HIV neuropathogenesis: mechanisms, that contribute to HIV associated neurocognitive disorders. Curr HIV Res.2014. Vol. 12(2). P. 85-96.

7. Choi M.R., Bardhan R. et al. Delivery of nanoparticles to brain metastases of breast cancer using a cellular Trojan horse. Cancer Nanotechnology. December 2012. Vol. 3(1). P. 47-54.

8. Gabathuler R. Approaches to transport therapeutic drugs across the blood-brain barrier to treat brain diseases. Neurobiol Dis. 2010 Jan. Vol. 37(1). P. 48-57

9. Dean R.L., Emerich D.F., Hasler B.P., Bartus R.T. Cereport® (RMP-7) increases carboplatin levels in brain tumors after pretreatment with dexamethasone. Neuro Oncology. 1999 Oct. Vol. 1(4). P. 268-274.

10. Zavitz K. Crossing the Blood-Brain Barrier: Profiling Cognitive Safety in Clinical Development. Clinical Trials. March 26, 2015.

Источник

Фармакокинетика. Всасывание, распределение, выведение ЛП

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Фармакокинетика

Глава 1. Фармакокинетика (Т.А. Зацепилова, Д.А. Еникеева)

Фармакокинетические процессы — всасывание, рас­пределение, депонирование, биотрансформация и выве­дение – связаны с проникновением ЛВ через биологи­ческие мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток). Существуют следующие способы про­никновения веществ через биологические мембраны: пас­сивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, об­легченная диффузия, пиноцитоз (рис. 1.1).

Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии ве­щества проникают через мембрану по градиенту концен­трации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку био­логические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. л и -пофильные неполярные вещества. И напро­тив, гидрофильные полярные соединения непосредствен­но через липиды мембран практически не проникают.

Если ЛВ являются слабыми электролитами – слабыми кислотами или слабы­ми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липид-ный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества.

Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется:

1. значениями рН среды;
2. константой ионизации (К_а) веществ.

Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а сла­бые основания — в кислой.

Ионизация слабых кислот

НА = Н + + А- щелочная среда

Ионизация слабых оснований

ВН + = В + Н + Кислая среда

Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рК_а, который является отрицатель­ным логарифмом K_a(-lg K_a). Показатель рК_а численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рК_а слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рК_а слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относи­тельно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рК_а= 3,5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень иониза­ции аскорбиновой кислоты (рК_а=11,5) при том же значении рН составляет доли % (рис. 1.2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рК_а слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при отно­сительно высоких значениях рН среды.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

Эта формула позволяет определить, какова будет степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды орга­низма с различными значениями рН, например при всасывании Л В из желудка (рН 2) в плазму крови (рН 7,4).

Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возмож­на через водные поры (см. рис. 1.1). Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гид­рофильные молекулы (например, мочевина). Большинство гидрофильных лекар­ственных веществ, диаметр молекул которых составляет более 1 нм, через водные поры в мембране клеток не проходят. Поэтому большинство гидрофильных ле­карственных веществ не проникают внутрь клеток.

Фильтрация — этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отноше­нию к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильт­рация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существен­ное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.

Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по ве­личине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неоди­наковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофиль­ных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение ЛВ из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг дру­гу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникно­вению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг (рис. 1.3).

Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки (см. рис. 1.1). Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной сторо­ны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внутренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.

Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характеристиками:

• специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и переносят через мембрану только определенные вещества),
• насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого че­рез мембрану, не увеличивается),
• происходит против градиента концентрации,
• требует затраты энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких ве­ществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. Некоторые гидрофиль­ные лекарственные вещества проникают через клеточные мембраны с помощью активного транспорта. Эти Л В связываются с теми же транспортными системами, которые осуществляют перенос через мембраны вышеперечисленных соединений.

Облегченная диффузия — перенос веществ через мембраны с помощью транс­портных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требу­ет затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия — это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.

Кроме белков-переносчиков, которые осуществляют трансмембранный перенос веществ внутрь клетки, в мембранах многих клеток есть транспортные белки — Р-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Р-гликопротеиновый насос обнаружен в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелиальных клетках сосудов мозга, образующих гематоэнцефалический ба­рьер, в плаценте, печени, почках и других тканях. Эти транспортные белки пре­пятствуют всасыванию некоторых веществ, их проникновению через гистогема-тические барьеры, влияют на выведение веществ из организма.

Пиноцитоз (от греч. pino — пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул со­прикасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образова­нием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способ­ностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномер­но. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии со­судов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутству­ют – эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствую­щий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизиро­ванных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1.3). Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидро­фильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активно­го транспорта.

Однако есть участки мозга, не защищенные гематоэнцефалическим барьером. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникаю­щих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не ока­зывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении моз­говых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных Л В (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бен-зилпенициллина для лечения бактериального менингита).

Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барь­ер, не пропускающий гидрофильные полярные Л В в ткани глаза, гематотестику-лярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из орга­низма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные непо­лярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидко­стях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барье­ры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиаль-ных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные Л В легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежела­тельное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабже­ния органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хоро­шо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно — в ткани с относительно пло­хим кровоснабжением – подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

г При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо ве­щество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может при­вести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривен­ного наркоза, — тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связывают­ся в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а сла­бые основания – с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками – обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок комплекс ЛВ-белок.

Комплексы вещество — белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капил­лярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.

Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но по­скольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.

Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффи­нитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связы­вания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, кото­рые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест свя­зывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида tfc крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое дей­ствие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одно­временно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанно­го с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому сни­жению свертываемости крови и кровотечениям.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и вы­сокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почеч­ных канальцах, они выводятся с мочой.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев вы­деляется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Суще­ствуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и орга­нических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных каналь­цев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по гра­диенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполяр­ные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе иони­зированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из орга­низма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значитель­ной степени зависит от рН мочи.

/Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почка­ми слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (сни­зить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидро­карбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, моче­вая кислота) осуществляется путем активного транспорта.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с жел­чью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова

выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс на­зывается энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ве­щества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глю-куроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Та­ким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо вса­сываются из желудочно-кишечного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профи­лактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин).

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выво­дятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделять­ся потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение лекарствен­ных препаратов (цитостатиков, наркотических анальгетиков, хлорамфеникол а, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.), которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное лекарственное вещество удаляется из организма, вводится понятие элиминация, которое объединяет два процесса: биотрансформацию и выведение. Количествен­но процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).

Источник