Особенность элиминации липофильных лекарственных средств состоит

Содержание

Медицинские интернет-конференции
Языки
Изучение фармакокинетических свойств липофильных и гидрофильных производных тиамина
Элиминация лекарств
Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.
Особенность элиминации липофильных лекарственных средств состоит
Прекорнеальные факторы
Роговица
Эпителий роговицы
Транспортные системы роговицы
Строма
Эндотелий роговицы

Медицинские интернет-конференции

Языки

Изучение фармакокинетических свойств липофильных и гидрофильных производных тиамина

Таширова О.А., Раменская Г.В.

Липофильность и гидрофильность веществ оказывает сильное влияние на фармакокинетику лекарственных средств. Гидрофильные вещества по своим фармакокинетическим свойствам уступают липофильным. Они обладают низкой биодоступностью, обычно не превышающей 10% от принятой дозы, высокой степенью метаболизма и быстрым выведением. В связи с перечисленными недостатками для достижения терапевтических концентраций необходимо введение больших доз препарата. Поэтому в настоящее время производители лекарственных препаратов стараются создавать на основе гидрофильных молекул лекарственных веществ их липофильные производные. Так, например, на фармацевтическом рынке существуют липофильные формы витамина В1 (тиамина), который обладает гидрофильными свойствами.

Целью нашей работы было изучить фармакокинетику гидрофильной формы витамина В1 – тиамина гидрохлорида и липофильной формы – бенфотиамина, и сделать вывод об эффективности использования данных препаратов. Для этого мы исследовали плазму крови здоровых добровольцев после однократного приема 100 мг тиамина гидрохлорида и бенфотиамина. Определение концентраций тиамина проводилось методом LC/MS. После обработки данных были получены следующие значения фармакокинетических параметров для тиамина гидрохлорида: Сmax=317,3 нг/мл, Тmax= 2,0 часа, AUC8h = 1335,0 нг*ч/мл, и для бенфотиамина: Сmax= 677,4 нг/мл, Тmax= 2,4 часа, AUC8h = 3202,8 нг*ч/мл. Из полученных данных видно, что максимальная концентрация и биодоступность бенфотиамина значительно выше, чем у тиамина гидрохлорида. Данное исследование и аналогичные ему позволяют оценить рациональность использования различных форм лекарственных препаратов и являются стимулом для проведения подобного рода исследований с целью оптимизации фармакотерапии.

Источник

Элиминация лекарств

Элиминацией лекарств (лат.elimino– выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма.К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление.Реакции восстановления характерны для:

Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина.

Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO₂¦R-NH₂

Гидролиз.Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.

Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).

Окисление.Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р₄₅₀редуктаза и гемопротеин цитохром Р₄₅₀.

Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.

Первоначально, окисленный Р₄₅₀присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.

Цитохром Р₄₅₀является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.

Молекулы цитохрома Р₄₅₀, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств:CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семействаCYP1-CYP3 (из них изоформыCYP3A4/3A5 иCYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).

II фаза – синтетические реакции метаболизма.Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фазаI. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

Источник

Особенность элиминации липофильных лекарственных средств состоит

Технологический Институт МАРА, Медицинский факультет, Малайзия (Universiti Teknologi MARA (UiTM), Faculty of Medicine, Sungai Buloh Campus, Jalan Hospital)

Технологический Институт МАРА, Медицинский факультет, Малайзия (Universiti Teknologi MARA (UiTM), Faculty of Medicine, Sungai Buloh Campus, Jalan Hospital); Технологический Институт МАРА, Медицинский факультет, Малайзия (Universiti Teknologi MARA (UiTM), R16 «Molecular Pharmacology and Advanced Therapeutics», Brain and Neuroscience Communities of Research); ФГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, НИИ фармакологии

Транспорт лекарственных средств через роговицу глаза: перспективы применения липосомальных лекарственных форм

Журнал: Вестник офтальмологии. 2014;130(4): 117-122

Аляутдин Р. Н., Иежица И. Н., Агарвал Р. Транспорт лекарственных средств через роговицу глаза: перспективы применения липосомальных лекарственных форм. Вестник офтальмологии. 2014;130(4):117-122.

Анатомические и физиологические барьеры глазного яблока определяют низкую биодоступность офтальмологических препаратов. Уникальная структура роговицы, состоящая из связанных плотными контактами эпителиальных клеток и гидрофильной стромы, ограничивает проникновение как гидрофильных, так и липофильных лекарственных средств при традиционных путях введения. Кроме того, слезная пленка, включающая белки и ферменты, также представляет собой барьер для транскорнеального транспорта лекарственных препаратов. Несмотря на то что в роговице имеются различные транспортные системы, принимающие участие в доставке некоторых лекарственных препаратов, проблемы повышения биодоступности офтальмологических препаратов являются актуальными. Одной из систем доставки лекарственных веществ через роговицу могут быть липосомы. Это средство доставки лекарственных веществ представляет собой везикулярные структуры, состоящие из внешнего бислоя липидов и внутреннего пространства, заполненного раствором лекарственного вещества. Эта особенность структуры липосом определяет условия для их проникновения через как гидрофильные, так и липофильные среды глаза, включая барьеры переднего и заднего сегментов глаза. Липосомы являются эффективным средством для целенаправленной доставки лекарственных веществ в переднюю камеру глаза. Эта статья представляет собой обзор литературы, посвященной взаимодействию лекарственных веществ с барьерами передней камеры глаза и перспективам использования липосом для транскорнеальной доставки лекарственных средств.

Анатомические особенности расположения органа зрения создают иллюзию простоты лекарственной терапии офтальмологических заболеваний с помощью местного введения препаратов 3. Действительно, введение лекарственных препаратов в конъюнктивальный мешок имеет ряд преимуществ: локализация эффектов препарата, что позволяет избежать ненужных системных побочных эффектов; введение препаратов, не требующее специальных навыков, что трудно достичь при системном введении, возможность использования удобного, неинвазивного и безболезненного метода, что особенно важно при длительной терапии. Вместе с тем местное применение лекарственных веществ в офтальмологии, несмотря на кажущуюся простоту, имеет ряд ограничений 5.

К обстоятельствам, ограничивающим эффективность этого пути введения, относятся прекорнеальные факторы, физиологические и биохимические особенности строения роговицы, а также физико-химические свойства лекарственного вещества и его растворителя [7].

Прекорнеальные факторы

Офтальмологические лекарственные формы для местного применения быстро удаляются из конъюнктивального мешка, поэтому время поглощения лекарства составляет только несколько минут, определяя низкую биодоступность лекарственного препарата, обычно менее 5% [8]. Важную роль в этом процессе играет слезная жидкость (СЖ). Образуемая ею пленка имеет три слоя: внешний липидный слой, средний — гидрофильный и внутренний слизистый. Липидный слой предотвращает высыхание среднего слоя. Муцин за счет взаимодействия с поверхностью глаза обеспечивает более плотный контакт гидрофильной части СЖ.

СЖ по ряду причин является препятствием для вводимых местно лекарственных препаратов.

«Слезный» клиренс обеспечивает удаление препарата из прекорнеальной области и увеличивает всасывание препарата окружающими тканями. Кроме того, белки СЖ способны сорбировать лекарственные препараты, снижая биодоступность последних до 5% [9]. Связывание их с лекарственными веществами способно изменять биодоступность последних. Содержащиеся в СЖ белки структурно и функционально гетерогенны [10]. Общее число таких белков по разным данным составляет 60-500, в том числе протеазы и ингибиторы протеаз [11]. Основными белками являются лактоферрин, лизозим, липокалин, липофилин, белки комплемента и иммуноглобулины. Важный протеин СЖ липокаин имеет несколько мест связывания, что предполагает его взаимодействие с другими компонентами СЖ. Противотуберкулезный препарат рифампицин образует с липокаином прочный комплекс. Этот комплекс теряет стабильность в кислой среде, поэтому липокаин может рассматриваться как потенциальная транспортная система для доставки рифампицина в очаг специфического воспаления [12].

Лактоферрин, относящийся к мультифункциональным структурам, является компонентом иммунной системы и обладает нуклеазной активностью. Наряду с этим С-концевая часть лактоферрина может связываться с НПВС, блокаторами ЦОГ2, эторикоксибом, парекоксибом и нимесулидом, угнетая их активность при местном применении [13]. Лизозим, фермент с гликозид-гидролазной активностью, за счет гидрофобных взаимодействий способен связываться с пенициллинами и цефалоспоринами (цефрадин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон). Важным активным ферментом СЖ является кальцийзависимая фосфолипаза А2, в норме обеспечивающая бактерицидную активность в отношении грамположительных бактерий. Но фосфолипазная активность фермента увеличивает порозность мембран липосом, приводя к преждевременному выделению лекарственного препарата. В состав СЖ входят 12 ферментов, включающих альдолазу, пируваткиназу, амилазу, металлопротеиназы, которые способны оказать влияние на фармакокинетику офтальмологических препаратов [14, 15].

Наличие в СЖ белков, способных связывать лекарственные препараты, приводит к конкуренции последних за места связывания при комбинированном применении. Так, комбинированное применение тимолола и пилокарпина приводит к снижению концентрации бета-блокатора в тканях глаза за счет увеличения связывания с белками СЖ [16]. Пилокарпина нитрат повышал биологическую активность в 10 раз при его комбинировании с цетилпиридиния хлоридом, вытесняющим пилокарпин из связи с белками СЖ [17].

Роговица

Эпителий роговицы

Роговица является следующим существенным барьером на пути лекарственных препаратов. Эта структура глаза является уникальной, так как имеет гидрофильную часть, строму, покрытую, как сандвич, с двух сторон двумя липидными слоями (эпителия и эндотелия). В результате препараты, которые одновременно имеют как гидрофобную, так и гидрофильную природу, могут проникать через ткани роговицы свободно. Если же препараты являются полярными или высоколипофильными соединениями, они проникают в роговицу значительно менее эффективно. Пока лекарственное средство находится в контакте с внешней поверхностью глаза, градиент концентрации служит в качестве движущей силы проникновения в роговицу. В этом случае физико-химические свойства, такие как растворимость в воде и липофильность, являются двумя определяющими факторами, которые регулируют скорость проникновения препаратов через роговицу. Другие физические свойства молекул (например, рКа и коэффициент распределения) также могут оказать влияние на проницаемость роговицы глаза [18].

Роговица является не только барьером для механических повреждений, но также обеспечивает избирательную проницаемость для химических соединений с целью поддержания гомеостаза в тканях передней камеры глаза. Структурно и функционально в роговице можно выделить эпителиальный слой, строму и эндотелиальный монослой. Барьерные функции эпителия обеспечиваются развитой системой активного транспорта, регулирующего поступление в клетки и выведение гидрофильных и липофильных соединений, а также плотными контактами между телами эпителиальных клеток [19].

В процессе формирования поверхностного слоя эпителия роговицы эпителиоциты экспрессируют плотные контакты, которые не характерны для более глубоких слоев эпителия. Плотные контакты в значительной степени снижают парацеллюлярный транспорт, являющийся механизмом проникновения гидрофильных веществ. Таким образом, поверхностные слои эпителия роговицы представляют препятствие для проникновения гидрофильных веществ [20]. Этим фактором определяется низкая проницаемость ряда лекарственных веществ через роговицу. Через неповрежденную роговицу плохо проникают гидрофильный амикацин [21], циклоспорин А [22], липофильный дексаметазон [23], вариконазол [24], гатифлоксацин [25]. Повреждение эпителия перед инстилляцией лекарственного препарата значительно снижает защитные свойства роговицы [26].

Обеспечение доставки необходимых для жизни веществ определяет наличие в эпителии роговицы развитых систем облегченного и активного транспорта. Эти виды транспорта имеют большее значение для доставки гидрофильных соединений, нежели для проникновения липофильных лекарственных средств, что связано с низкой пассивной диффузией гидрофильных лекарственных средств через мембрану. Транспортные системы, экспрессированные на апикальной поверхности эпителиальных клеток роговицы, обеспечивают активную доставку гидрофильных соединений. Для липофильных соединений, легко проникающих через клеточные мембраны, существует обратный транспорт, осуществляемый специфическими транспортными системами.

Транспортные системы роговицы

Транспорт аминокислот в эпителии роговицы важен, потому что эпителий представляет собой интенсивно регенерирующую ткань c непрерывным синтезом белка. Основным источником питательных веществ в эпителии является водянистая влага и в меньшей степени лимбальное кровообращение. Аминокислоты активно поступают в эпителий роговицы из водянистой влаги, тогда как слезная сторона эпителия выступает в качестве диффузионного барьера [27]. Концентрация аминокислот в СЖ сопоставима с плазмой за исключением аспарагината, глутаминовой кислоты и таурина, которые присутствуют в СЖ в гораздо более высоких концентрациях, чем в плазме [28].

Транспортные системы аминокислот включают SLC1 (преимущественно глутамат и нейтральные аминокислоты), SLC6 (глицин, ГАМК). Система SLC7 LAT опосредует Na + -независимый транспорт больших нейтральных ароматических аминокислот. Субстратами для LAT1 являются лейцин, фенилаланин, метионин глутамин, глицин, серин. Эта транспортная система также участвует в доставке таких лекарственных препаратов, как L-ДОПА, метилдопа, габапентин и мелфалан [29], баклофен [30].

Транспортеры олигопептидов SLC15 принадлежат к суперсемейству протонассоциированных транспортеров олигопептидов (POT) [31]. PepT1 и PepT2 транспортируют ди- и трипептиды, а также β-лактамные антибиотики, ингибиторы АПФ, ингибиторы ренина и аналоги вирусных нуклеозидов (валацикловир, валганцикловир).

SLCO — органический анионный транспортер полипептидов участвует в переносе как эндогенных соединений (например, соли желчных кислот, стероидные конъюгаты, гормоны щитовидной железы), так и лекарственных препаратов (например, эналаприл, правастатин, фексофенадин, зидовудин, дексаметазон и дигоксин) [32].

Барьерная функция эпителия роговицы во многом определяется также наличием АВС — транспортеров, представляющих самое большое семейство белков, не только обеспечивающих барьерную функцию для ксенобиотиков, но также лимитирующих транспорт лекарственных веществ в глаз. Эти транспортеры относятся к мембранным белкам, состоящим из многих доменов и использующим энергию АТФ для транспорта веществ через клеточные мембраны у всех позвоночных [33]. В это семейство белков входят MDR1/ABCB1 (белки множественной лекарственной устойчивости; P-gp), белки множественной устойчивости MRP4/ABCC4, а также BCRP/ABCG2 (белок устойчивости опухоли молочной железы). В роговице субстратами для P-gp могут быть противоопухолевые средства этопосид, доксорубицин, винкристин; блокаторы кальциевых каналов верапамил и дилтиазем; ингибиторы ВИЧ протеазы индинавир и ритонавир; гормоны тестостерон, прогестерон; иммунодепрессанты такролимус, циклоспорин; эритромицин, дигоксин, хинидин, фексофенамид, лоперамид. Транспортер MRP4/ABCC4 имеет сродство к нуклеозидным аналогам, к числу которых относятся противоопухолевые средства 6-меркаптопурин и метотрексат, противовирусные препараты адефовир и тенофовир. Кроме того, этот фермент «выкачивает» диуретики фуросемид и трихлорметиазид, антибиотики цефазолин и цефтизоксим. Субстратами для BCRP/ABCG2 являются противоопухолевые средства метотрексат, митоксантрон, топотекан и иматиниб; статины розувастатин и питавастатин, а также дантролен, празозин, нитрофурантоин.

Строма

Строма — расположенный глубже слой гидратированного коллагена является препятствием для липофильных соединений 36. Для гидрофильных соединений строма, напротив, предпочтительнее, чем эпителий и эндотелий. В модели in vitro изолированная роговица кролика помещалась в двухкамерную систему, в которой роговица служила перегородкой между камерами. В раствор со стороны эндотелия роговицы добавляли гидрофильный краситель флуоресцеин. Краситель быстро проникал через эндотелиальный слой за счет транс- и парацеллюлярного транспорта. В конечном итоге концентрация гидрофильного флуоресцеина в строме была выше, чем в эндотелии и эпителии. В эпителии краситель появился со значительным латентным периодом [37].

Эндотелий роговицы

Эндотелий роговицы защищает строму от водянистой влаги. Эта структура представлена монослоем гексагональных клеток, образующих мозаичную поверхность. Основной функцией стромы является сохранение тургора стромы, что является гарантией сохранения прозрачности последней. Гидрофильные глюкозаминогликаны стромы определяют постоянный ток жидкости из передней камеры через эндотелий в строму. Несмотря на наличие плотных контактов эндотелий роговицы обладает порозностью, поэтому трансэндотелиальное сопротивление невелико и составляет 30 мОм [38, 39].

Источник