ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА И СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Для получения неорганических ЛС используют минеральное сырье (природные источники). Например, для приготовления ЛС натрия хлорида (Natrii chloridum) NaCl применяют природные растворы — воды озер и морей; калия хлорида (Kalii chloridum) KCl — минералы, такие как сильвинит KCl • NaCl, карналлит KCl • MgCl2 • 6H2O; кальция хлорида (Calcii chloridum) CaCl2 — мел или мрамор CaCO3; кислоты борной (Acidum boricum) H3BO3 — сассолин или бура Na2B4O7.
Синтетические органические ЛС получают из продуктов переработки каменного угля, нефти, дерева, горючих сланцев. Выделенные при этом индивидуальные органические соединения являются реагентами в органическом синтезе ЛВ. Таким способом осуществлен полный химический синтез антибиотика хлорамфеникола (левомицетина) и алкалоида кофеина.
Источником получения органических ЛВ служит растительное лекарственное сырье. Из него получают алкалоиды, терпены, гликозиды, витамины, эфирные и жирные масла, белки, углеводы. Растительное сырье пригодно также для получения галеновых препаратов.
Гормональные препараты готовят из сырья животного происхождения (органы и ткани животных). Для получения антибиотиков используют
различные микроорганизмы. Известны полусинтетические антибиотики, которые являются синтетическими производными антибиотиков, выделенных из микроорганизмов (например, пенициллины и цефалоспорины). Полусинтетический способ применяют для получения и других групп ЛС: алкалоидов, витаминов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.
В середине XIX в., в эпоху бурного развития органической химии, помимо ЛВ, полученных из растительного, животного и минерального сырья, начали применять синтетические ЛС. В начале XX в. появились первые антимикробные сыворотки, профилактические вакцины и антидоты. В ХХ в. было создано большое число новых синтетических ЛС — противоопухолевых, гипотензивных, сердечно-сосудистых, антибиотиков, сульфаниламидных препаратов, психотропных, противодиабетических и др. Номенклатура ЛС расширяется с каждым годом.
Создание лекарственного препарата — длительный процесс, включающий несколько основных этапов: от прогнозирования до реализации в аптеке (см. рис. 2.1).
В создании новых ЛС участвуют представители многих профессий: химики, биологи, фармацевты (провизоры), фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты. Однако совместные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Из мировой фармацевтической практики следует, что из 10 тыс. вновь синтезированных органических соединений только одно может быть применено в качестве ЛС.
Основой прогнозирования биологической активности ЛВ является установление связи между фармакологическим действием (биологической активностью) и структурой с учетом физико-химических свойств ЛВ и биологических сред (см. рис. 2.2).
Как видно из рисунка, химическое соединение для проявления биологической активности должно обладать рядом физико-химических параметров, соответствующих аналогичным характеристикам биологических сред. Только в случае оптимального сочетания таких свойств химическое соединение может рассматриваться как «претендент» на участие в фармакологическом скрининге.
Перечисленные физико-химические параметры ЛВ являются функцией его структуры. Количественную оценку биологической активности органических соединений позволяет осуществить уже упомянутый ранее QSAR (ККСА)-метод.
Рис. 2.1. Периоды создания лекарственного средства
Рис. 2.2. Зависимость биологической активности лекарственного средства от физико-химических свойств лекарственного вещества и биологической среды
Рассмотрим отдельные примеры, демонстрирующие основные пути создания ЛС.
Источник
X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум — 2018
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В создании новых ЛС участвуют представители многих профессий: химики, биологи, фармацевты (провизоры), фармакологи, токсикологи, врачи-клиницисты. Однако совместные усилия специалистов не всегда завершаются успешно. Из мировой фармацевтической практики следует, что из 10 тыс. вновь синтезированных органических соединений только одно может использоваться как лекарственное средство.
Научные принципы создания лекарственных веществ стали формироваться в начале XX века. Случайно было обнаружено наркотизирующее действие хлороформа, этанола, закиси азота, снотворное действие барбитуратов, сосудорасширяющий эффект нитратов и т.д. Но уже в конце XIX века ряд лекарственных веществ был создан в результате эмпирического поиска.
Несмотря на то, что в последующие годы все шире стали применять научные подходы создания лекарственных веществ, эмпирический поиск своего значения полностью не потерял. И в настоящее время продолжают им пользоваться, подвергая скринингу как вновь синтезированные органические соединения, так и продукты природного происхождения, выделенные из растений, грибов, животного сырья.
Приблизительно до начала 2000-х гг. основным инновационным направлением в фармацевтике было создание новых действующих веществ. В рамках этого направления синтезируются новые или же подвергаются модификации уже известные природные органические соединения. (На английском языке для обозначения этого направления введен специальный термин – Drug Discovery).
Затем новое вещество проходит многочисленные испытания, клиническую апробацию. Этот процесс может длиться многие годы, и поэтому разработка одного лекарственного средства стоит достаточно дорого (в среднем 0,8 млрд долл.).
Наглядным примером является получение синтетических анестетиков — новокаина (прокаина), дикаина (тетракаина), являющихся структурными аналогами природного алкалоида кокаина. Кокаин — дициклическое соединение, в состав которого входят пирролидиновое и пиперидиновое кольца. Все три вещества относятся к фармакологической группе местных анестетиков, обратимо блокирующих проведение нервного импульса.
В формулах кокаина, новокаина и дикаина можно выделить аналогичные группы: ароматическое кольцо (липофильная группа), соединенное через эфирную группу с ионизируемой группой — третичным амином (гидрофильная группа).
Другим примером создания ЛС путем модификации известных препаратов является получение новых ЛС группы пенициллинов, цефалоспоринов, сульфаниламидов.
Другим направлением разработки новых лекарств является улучшение фармакологических свойств уже использующихся действующих веществ. Сделать это можно либо за счет направленной, адресной доставки лекарства в заданную область организма, органа или клетки, либо благодаря модификации скорости и времени действия препарата. (Англоязычное название этого направления – Drug Delivery). Поскольку в этом случае речь идет об уже известном веществе, исследования занимают в несколько раз меньше времени и, соответственно, обходятся гораздо дешевле.
Важным направлением является поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов). Испытания in vitro антибактериальных свойств красного красителя пронтозила продемонстрировали его неэффективность. Однако in vivo пронтозил показал высокую активность против гемолитического стрептококка. Оказалось, что пронтозил в организме превращался в активное ЛВ — сульфаниламид. За всю историю развития сульфаниламидных препаратов на фармацевтическом рынке появилось около 150 различных его модификаций.
Сульфаниламиды являются структурными геометрическими аналогами n-аминобензойной кислоты (ПАБК).
ПАБК — ростовой фактор для некоторых микроорганизмов, которые синтезируют из нее фолиевую кислоту.
Сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты таким образом, что образуется псевдофолиевая кислота с сульфаниламидом в структуре. Это приводит к прекращению роста бактериальных клеток.
Исследование метаболизма лекарств позволяет создавать пролекарства с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Некоторые ЛС превращаются в организме в более активные метаболиты. Например, антидепрессант имипрамин превращается в более активный дезипрамин, также применяющийся как ЛС. Широко применяемый для лечения гипертонической болезни препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприл (престариум) — предшественник лекарства. В организме он метаболизируется в более активный метаболит периндоприлат.
Еще одним примером могут стать ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу. Так, эналаприл всасывается при приеме внутрь на 60% и гидролизуется в печени под влиянием карбоксиэстераз до активного эналаприлата. Необходимо отметить, что всасывание эналаприлата при пероральном применении — не более 10%.
Существует принцип молекулярного моделирования, сущность которого состоит в предварительном установлении стереохимических особенностей молекулы лекарственного вещества и биорецептора. Например, измерение с помощью рентгеноструктурного анализа расстояний между атомами или зарядами у стероидных соединений и синтез на этой основе аналогов с заданными на молекулярном уровне параметрами. На основе этого принципа созданы синтетические аналоги эстрогенных гормонов, не имеющие стероидной структуры.
Интересно использование в терапии новых свойств уже известных лекарственных препаратов. Было обнаружено, что p-адреноблокаторы, адреномиметические вещества, обладают гипотензивным свойством. Широко применяемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) может оказывать не только противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, но и антиагрегационное действие и назначается при ишемической болезни сердца и наличии ряда факторов ИБС.
Создание комбинированных препаратов. Одновременное действие компонентов бисептола (бактрима) — триметоприма и сульфаметоксазола характеризуется синергизмом, т.е. усилением действия при их комбинировании. Это позволяет использовать лекарственные вещества в более низких дозах и тем самым снизить их токсичность. Сочетание указанных ЛВ обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.
Важно копирование известных лекарственных препаратов. Создание оригинальных лекарственных препаратов требует значительных экономических затрат, так как включает в себя длинную цепь от отбора веществ-кандидатов до внедрения в технологический процесс и получения нового лекарственного препарата. Оригинальные ЛС защищены патентом. Все это определяет значительную стоимость ЛС по сравнению с существующими аналогами. По окончании действия патента другие фармацевтические предприятия используют для производства ЛС-аналогов те субстанции, у которых закончился период патентной защиты. Эти препараты имеют другие торговые названия и называются воспроизведенными ЛС, или дженериками (generics).
Таким образом, в настоящее время используются самые разнообразные принципы создания новых лекарственных веществ от различных вариантов скрининга до выявления и исследования биологически активных веществ растительного и животного происхождения, воспроизведения их синтетическим путем и получения различных модификаций молекул. И какой бы путь создания новых лекарственных средств не был выбран, конечный результат должен быть нацелен на обеспечение основных требований — безопасности и эффективности ЛС.
Список использованной литературы:
Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004 — 640 с.
Беликов B.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие — М.: МЕДпресс-информ, 2007 — 624 с.
Маркова И.В., Михайлов И.Б., Неженцев М.В. Фармакология — СПб.: Фолиант, 2001 — 415 с.
Источник
Лекция № 2. Основные направления создания новых лекарственных веществ
Основные направления создания новых лекарственных веществ
Научные принципы создания ЛС стали формироваться в начале XX в. До этого их обнаруживали случайно или, используя опыт народной медицины, среди растений. Случайно было обнаружено наркотизирующее действие хлороформа, этанола, закиси азота, снотворное действие барбитуратов, сосудорасширяющий эффект нитратов и т.д. Но уже в конце XIXв. рядЛВ был создан в результате эмпирического поиска. Исследуя жаропонижающую активность производных анилина, получили ацетанилид и фенацетин, из фенола и салициловой кислоты был получен сложный эфир — фенилсалицилат, проявляющий после гидролиза в кишечнике антисептическое и противовоспалительное действие более «мягкое», чем исходные компоненты и т.д.
Несмотря на то, что в последующие годы все шире стали применять научные подходы создания ЛВ, эмпирический поиск своего значения полностью не потерял. И сейчас продолжают им пользоваться, подвергая скринингу как вновь синтезированные органические соединения, так и продукты природного происхождения, выделенные из растений, грибов, животного сырья. Исходя из рассмотренных предпосылок создания новых Л В, можно выделить следующие основные направления в решении этой проблемы.
Выделение и изучение биологически активных веществ (алкалоидов, гормонов, терпенов, гликозидов, сапонинов, кумаринов). Это один из важнейших принципов получения ЛВ, имеющий уже вековую историю. Так были получены кокаин, морфин, хинин, пилокарпин, платифиллин и др.
Химическая модификация структуры известных синтетических и природных ЛВ. Сущность ее заключается в изменении химического строения известного ЛВ с целью получения нового, более активного. Примером может служить модификация структуры природных пенициллинов или цефалоспоринов с целью получения более активных синтетических аналогов.
Воспроизведение биогенных физиологически активных веществ. Получение витаминов, гормонов, ферментов, аминокислот из растительного и животного сырья является трудоемким процессом. Основными проблемами их выделения из растительного и природного сырья является малое их содержание и сложность выделения. Поэтому более эффективной является разработка способов синтеза этих веществ химическим, микробиологическим, генно-инженерным путем. Так получают рибофлавин, кислоту никотиновую, ряд гормональных препаратов и др.
Введение фармакофора известного ЛВ в молекулу нового органического соединения. Фармакофором называют фрагмент молекулы, обусловливающий фармакологическую активность ЛВ. Так, например, получение многочисленных противоопухолевых ЛВ было осуществлено путем введения в молекулу дихлорэтиламинового фрагмента.
Принцип молекулярного моделирования, основан на предварительном установлении стереохимических особенностей молекулы ЛВ и биорецептора. Например, измерение с помощью рентгеноструктурного анализа расстояний между атомами или зарядами у стероидных соединений и синтез на этой основе аналогов с заданными на молекулярном уровне параметрами. На основе этого принципа созданы синтетические аналоги эстрогенных гормонов, не имеющие стероидной структуры.
Создание ЛВ на основе естественных метаболитов. Способность возмещать необходимое физиологически активное вещество при недостатке его поступления или образования в организме. Вместе с тем полученное на основе естественного метаболита Л В может оказывать при наличии определенного патологического состояния выраженный фармакологический эффект. Это позволило создать на основе метаболитов ЛВ — антидепрессанты, антиконвульсанты, антиаритмики, анальгетики, иммуномодуляторы, ноотропы и др. Особенно важно, что эти Л В отличаются безопасностью и быстрым проявлением указанной активности (в течение нескольких минут).
Использование антиметаболитов основано на создании синтетического ЛВ, сходного по химической структуре с метаболитом. При применении такого антиметаболита происходит процесс подмены метаболита в естественных биологических реакциях. Возникает нарушение (торможение) функции ферментных систем имитаторами метаболита. Этот принцип лежит в основе действия сульфаниламидных, многих противоопухолевых и противовирусных средств. Как правило, антиметаболиты не вызывают побочных эффектов благодаря сходству химической структуры с биогенными веществами.
Использование комбинаторной химии, сущность которой состоит в совмещении химических и биологических методов. Создана эта методология в 1990-х гг. и основана на параллельном синтезе и биологических испытаниях большого числа новых соединений в очень малых количествах. На твердых подложках в миниатюрных реакционных ячейках получают до нескольких тысяч соединений в день и тут же тестируют их в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ.
Генная фармакология возникла на основе достижений современной генетики в последние годы. Суть ее заключается в использовании для лечебных целей и для управления действием ЛС «клонированных» генов и других генетических приемов. Эти исследования находятся на начальной стадии и требуют еще серьезного изучения с точки зрения безопасности лля больного.
Таким образом, в настоящее время используются самые разнообразные принципы создания новых ЛВ от различных вариантов скрининга до выявления и исследования биологически активных веществ растительного и животного происхождения, воспроизведения их синтетическим путем и получения различных модификаций молекул.
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
Источник
