ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
Органотоксические эффекты лекарственных веществ гепато гемато нефро кардиотоксичность
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Побочное действие лекарственных средств на печень
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 48-54
Гуревич К. Г., Белоусов Ю. Б. Побочное действие лекарственных средств на печень. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2):48-54.
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Проанализированы частые, имеющие существенное клиническое значение побочные эффекты лекарственных средств на печень. Предложен алгоритм врачебных действий при выявлении побочных эффектов.
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Наиболее часто нежелательные реакции органов желудочно-кишечного тракта в ответ на лекарственную терапию развиваются со стороны печени. Это связано как с прямым повреждающим действием лекарственных веществ (ЛВ) или их метаболитов на печень (из-за того, что большинство ЛВ метаболизируются печенью), так и с опосредованным повреждением органа, например при развитии реакций гиперчувствительности [1].
При госпитализации пациентов старше 40 лет до 5% случаев желтухи (табл. 1) 
и 25% случаев печеночной недостаточности связаны с гепатотоксическим действием ЛВ. Различают гепатотоксические препараты прямого (алкоголь, парацетамол) и непрямого действия (антиметаболиты, тетрациклины, анаболики), которые влияют на гепатоциты через процессы регуляции, метаболизма и др. Также токсическое воздействие ЛВ на печень может быть связано с реакциями идиосинкразий, которые обусловлены длительностью терапии, превышением терапевтических доз, индивидуальной непереносимостью ЛВ [2].
Перечень препаратов, вызывающих поражение печени, в 2010 г. насчитывал около 1000 наименований. Чаще лекарственные поражения печени встречаются у женщин, во время беременности, у новорожденных и пожилых. Заболевания почек и некоторые системные заболевания повышают вероятность развития токсических поражений печени при лекарственной терапии [3, 4].
Диагностика лекарственного поражения печени (ЛПП) может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать разные клинические и морфологические варианты поражения печени. Лабораторно ЛПП подтверждается повышением аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза, щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 2 раза или общего билирубина более чем в 2 раза в сочетании с повышением АлАТ или ЩФ [5].
ЛПП при применении традиционных ЛВ
Термин «галотановая печень» стал нарицательным. ЛПП чаще возникают при энтеральном применении ЛВ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма в ней лекарственных препаратов [1].
Клинические и морфологические варианты лекарственного повреждения печени разнообразны — от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и цирроза [6].
Острый гепатоз и некроз гепатоцитов может развиться под влиянием амфотерицина, кетоконазола, многих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), галотана, изониазида, фенитоина. Хронический гепатоз могут вызывать изониазид, галотан, метилдопа, диклофенак. Холестаз иногда наблюдается при применении эстрогенов, ко-амоксиклава, пироксикама, анаболических стероидов, псевдохолетиаз — цефтриаксона, фиброз печени — метотрексата, передозировке витамина А.
При лечении НПВС могут развиться разные формы поражения печени (холангиолитический и паренхиматозный гепатит) разной степени тяжести: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до тяжелого летального токсического гепатита [7, 8].
Наиболее часто встречаются поражения печени при применении фенилбутазона (особенно в больших дозах), индометацина и ацетилсалициловой кислоты (в первую очередь у детей). Из новых средств большей гепатотоксичностью обладают фепразон (1 случай на 11 300 больных), сулиндак, беноксапрофен, фенклофенак (1 случай на 34 000-69 000 пациентов), флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлунисал (1 случай на 10 000-21 800 пациентов), пироксикам (1 случай на 760 000 больных). Для профилактики необратимых поражений печени рекомендуется при длительном лечении ревматоидного артрита исследовать в динамике уровень ЩФ и острофазовых белков 2.
Гепатотоксическим действием потенциально обладают фторхинолоны и макролиды.
Как и все другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать неблагоприятное воздействие на ее функцию, в частности, вызывать холестатические изменения или повышение активности аминотрансфераз. Критерием гепатотоксичности принято считать повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем при двух измерениях подряд.
В большинстве случаев эти нарушения возникают в первые три месяца лечения [4].
Антагонисты Н 2 -рецепторов обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Один из препаратов данной группы (оксметидин) был снят с производства из-за наличия выраженных гепатотоксических эффектов. В настоящее время аналогичный вопрос рассматривается относительно другого Н 2 -блокатора эбротидина. Другие антагонисты Н 2 -рецепторов достаточно редко вызывают гепатотоксические эффекты. Так, при применении циметидина лишь в 1 случае из 300-600 тыс. зарегистрировано влияние на уровень печеночных ферментов. Следует иметь в виду влияние Н 2 -блокаторов на печеночный метаболизм: препараты ингибируют систему цитохрома Р-450, что может замедлять метаболизм многих ЛВ, повышать их токсичность [9].
Основные побочные действия ЛВ на печень представлены в табл. 2, 
наиболее значимые гепатотоксические препараты — в табл. 3. 
Один препарат способен вызвать несколько видов ЛПП. Так, под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита.
Гепатотоксическое действие лекарственных средств растительного происхождения
Средства растительного происхождения также достаточно часто оказывают побочные воздействия на печень, которые могут носить и позитивный характер. Например, идея использовать некоторые растения как источник антиоксидантов и флавоноидов в качестве гепатопротекторов является достаточно старой. Однако до настоящего времени метаанализ не подтвердил подобных эффектов ни у одного из растений [10]. Имеются отдельные клинические сообщения о применении тех или иных фитопрепаратов при заболеваниях печени. Они суммированы в обзоре, состоящем из двух частей [11, 12]. Перечень таких лекарственных растений с потенциальной гепатопротективной активностью представлен в табл. 4. 
Результаты экспериментов на животных, in vitro и нерепрезентативных клинических исследований показали, что зеленый чай может обладать гепатопротективными свойствами при отравлении гепатотропными ядами. Также зеленый чай усиливает фазу II метаболизма ксенобиотиков в печени, что может способствовать их более быстрому выведению из организма [12]. В предклинических исследованиях показано наличие у веществ, содержащихся в шалфее, гепатопротективной активности [13].
Гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов не является частым осложнением. По данным мониторинга, проведенного в США, частота встречаемости данного осложнения составляет 1:10 000-1:100 000 случаев [14]. Обычно гепатотоксическое воздействие фитопрепаратов сопряжено с развитием воспалительных процессов в печени, в которые вовлекаются все типы клеток. Для данного процесса характерно длительное течение, сохраняющееся и после отмены соответствующих препаратов. Возможно, это связано с вовлечением иммунных механизмов.
Частота встречаемости гепатотоксических эффектов лекарственных растений различна. Растения, наиболее часто вызывающие поражения печени, представлены в табл. 5. 
Обычно в клинической практике наиболее ранним маркером гепатотоксического действия фитопрепаратов является повышение уровня печеночных ферментов в крови [15].
Сообщается, что ива имеет свойства гепатотоксичности [17].
Кава обладает гепатотоксическим действием. Ее длительное применение может приводить к развитию гепатита, а в дальнейшем — цирроза печени и печеночной недостаточности [18]. Не следует употреблять каву лицам, имеющим заболевания печени. В США описаны 11 случаев развития токсического гепатита при употреблении кавы [19].
На основании анализа клинического применения мать-и-мачехи было сделано заключение, что данное растение не является безопасным при пероральном приеме [20]. Ее алкалоиды обладают канцерогенным и гепатотоксическим действием. Употребление мать-и-мачехи может привести к развитию гепатитов и некрозов печени [21].
Магнолия может вызывать развитие гепатитов [22].
Окопник исключен из списка лекарственных растений, разрешенных для внутреннего применения в медицине ряда стран (Германии, Франции, Великобритании и др.), в связи с небезопасным влиянием на печень и потенциальной канцерогенностью. Его гепатотоксические эффекты достоверно подтверждены [23].
Описаны случаи гепатотоксического действия александрийского листа. При его длительном применении повышается уровень печеночных ферментов в крови. Александрийский лист противопоказан лицам с заболеваниями печени [24].
Ряд авторов [25] сомневаются в наличие гепатотоксичных эффектов у экстрактов эхинацеи. Однако рекомендуется не сочетать экстракты эхинацеи с лекарственными препаратами, оказывающими побочное действие на функции печени, например кетаконазолом, лефлуномидом, метотрексатом, изониазидом и др. [26].
Достаточно часто лекарственные растения воздействуют на печень, изменяя метаболизм других лекарственных средств. Подобные взаимодействия не всегда безопасны [27]. В табл. 6 
представлены данные о влиянии препаратов растительного происхождения на печеночный метаболизм, из которых следует, что спектр лекарственных взаимодействий фитопрепаратов широк и приводит к снижению профиля терапевтической безопасности других лекарственных средств [28].
ЛПП являются серьезной проблемой практического здравоохранения. Фактически врачи всех специальностей могут столкнуться с подобным осложнением применения ЛВ, что должно стимулировать определенную настороженность медицинского персонала. В ряде случаев для их лечения достаточно отменить препарат или снизить его дозу. Имеются сообщения об эффективности применения гепатопротекторов. Однако методы профилактики ЛПП, к сожалению, не разработаны.
Источник
