Определение эффективности лекарственных средств

Глава 4

Оценка эффективности и безопасности профилактических и лекарственных

Цель занятия: освоение основных подходов к оценке эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов. В результате изучения темы студенты должны знать:

• определение экспериментальных аналитических эпидемиологических ис­следований, их предназначение;

• определение РКИ (рандомизированное клиническое исследование);

• цели, фазы, принципы организации РКП;

• случайные и систематические ошибки РКИ;

• основные стандарты проведения РКИ;

• основные показатели оценки эффективности и безопасности лекарс­твенных и профилактических препаратов.

В результате изучения темы студенты должны уметь:

• оценивать правильность организации и проведения РКИ;

• выявлять источники ошибок проведенных РКИ;

• проводить оценку статистической и клинической значимости результа­тов РКИ.

САМОПОДГОТОВКА К ЗАНЯТИЮ

Готовясь к занятию, студенты самостоятельно изучают рекомендован­ную литературу и приведенный в главе информационный материал.

Вопросы для самоподготовки

1. Определение РКИ.

3. Фазы РКИ, их особенности.

4. Случайные и систематические ошибки.

5. Основные этапы, особенности и трудности организации РКИ.

6. Основные показатели для оценки результатов исследования.

7. Критерии оценки клинической значимости результатов.

8. Основные показатели для оценки побочных эффектов вмешательства.

9. Международные и Российские стандарты организации РКИ.

10. Принципы качественных клинических испытаний.

11. Основные документы для проведения РКИ.

12. Этический аспект проведения РКИ.

Выполните предложенные задания.

Задача 1. Пациенты с тяжелым хроническим зудом участвовали в ис­пытании лекарственных средств (ЛС), купирующих зуд. В течение каж­дой из трех недель в случайной последовательности 48 пациентов по­лучали либо ципрогептадин, либо тримепразин, либо плацебо. Кроме того, в графике приема препаратов и плацебо был сделан (также в слу­чайном порядке) однонедельный перерыв. Пациенты не знали? г какой группе они принадлежат. Результаты оценивали и представляли в бал­лах выраженности зуда: чем выше балл, тем сильнее зуд. Полученные средние значения были следующими: ципрогептадин — 28 баллов, три-мепразина — 35 баллов, плацебо — 30 баллов, отсутствие лечения — 50 баллов.

• Сделайте предварительный вывод об эффективности каждого вмеша­тельства.

• Укажите причины, повлиявшие на результат.

Задача 2. Чтобы выяснить, предотвращает ли прием пропранолола пов­торный инфаркт миокарда, провели двойное слепое рандомизированное испытание. После его окончания, но до раскрытия кодов, пациентов и ме­дицинский персонал попросили отгадать, какой препарат был применен. Среди пациентов 79,9% правильно отгадали пропранолол и 57,2% — пла­цебо. Врачи и медицинские сестры показали аналогичный результат.

• Оцените, каким образом данная ситуация может повлиять на получен­ный результат.

Значительные успехи в выяснении причин возникновения и рас­пространения болезней послужили основой разработки новых спосо­бов их диагностики, лечения и профилактики, многие из них обеспе­чили снижение заболеваемости, прежде всего, инфекционной. Все это способствовало укреплению эмпирического подхода в медицине. Осо­бенность подхода — ориентация на непосредственное изучение явлений. В качестве методов используют реальное наблюдение. Только такой под­ход, по мнению большинства ученых, в значительной степени гарантиро­вал эффективность применяемых способов диагностики, лечения и про­филактики болезней. Преобладание в медицине эмпирического подхода привело к тому, что практически до середины XX в. суждение об эффек­тивности методов диагностики и способов лечения больных было ос­новано главным образом наличном опыте, опыте данного коллектива и мнении авторитета.

Вместе с тем, еще в XV—XVI вв. некоторые ученые полагали, что по­тенциальная эффективность способов лечения и профилактики болезней, хотя и соответствующих эмпирическим представлениям, должна быть обязательно оценена в эксперименте. Эксперимент (опыт) — общенауч­ный метод проверки причинно-следственных гипотез с помощью конт­ролируемого вмешательства в естественное течение изучаемого явления. Цель эпидемиологических экспериментальных исследований — оценка потенциальной и реальной эффективности и безопасности профилакти­ческих и лекарственных средств, способов и схем лечения, диагностики и профилактики болезней.

Классификация экспериментальных эпидемиологических исследований.

• Рандомизированноеклиническоеисследование(РКИ):о1хенкап , GCPчасто переводят как «Надлежащая (качественная) клиничес­кая практика»).

Кроме врачей, в области КИ работают и другие специалисты по КИ.

КИ необходимо проводить в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, стандарта GCP и действующими нормативными требованиями. До начала КИ необхо­димо оценивать соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главе угла — принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после деталь­ного ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяют подписью пациента (волонтера).

КИ должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в про­токоле исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой докумен­тации, связанной с проведением КИ, входят в обязанности Экспертного совета организации/Независимого этического комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к прове­дению КИ.

Разработка Л С и их КИ — процедуры очень дорогие. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость значительно ниже, чем в стране фирмы-разработ­чика. Так, многие вакцины первоначально были испытаны в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве 2—3 этапа КИ использовали и бла­готворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

Принципы качественных клинических испытаний

В РФ Приказом Федерального агентства по техническому регулирова­нию и метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст утвержден Националь­ный стандарт РФ (см. Приложение 1). Настоящий стандарт идентичен Руководству по надлежащей клинической практике <Consolidated GCP)

Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для при­менения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH). Он под­готовлен Ассоциацией международных фармацевтических производите­лей, Международной конфедерацией обществ потребителей (КонфОП), РАМН. Надлежащая клиническая практика: международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с учас­тием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласованы с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией (см. Приложение 2) Всемирной медицинской ассоциации, и что данные КИ достоверны.

Цель настоящего национального стандарта — установление единых со странами Европейского Союза, США и Японией правил, способству­ющих взаимному признанию данных КИ уполномоченными органами названных стран.

• КИ необходимо проводить в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинской декларации, Правилами GCP и действующими нормативными требованиями.

• До начала КИ должна быть проведена оценка соотношения предви­димого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. КИ может быть начато и продолжено только в случае преобладания ожи­даемой пользы над риском.

• Права, безопасность и здоровье испытуемого важнее интересов науки и общества.

• Обоснованием планируемого КИ должны служить данные доклини­ческого и клинического изучения исследуемого препарата.

• КИ должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в про­токоле исследования.

• КИ проводят в соответствии с протоколом, заблаговременно утверж­денным/одобренным Экспертным Советом/Комитетом по этике.

• Ответственность за оказание медицинской помощи испытуемому мо­жет взять только квалифицированный врач.

• Вселица, участвующие в проведении КИ, должны получить профессио­нальное образование и опыт, соответствующий поставленным задачам.

• Испытуемый может быть включен в испытание только на основании добровольного информированного согласия, полученного после де­тального ознакомления с материалами исследования.

• Сбор, обработка и хранение информации, полученной входе КИ, должны обеспечивать точное и правильное представление, объясне­ние и подтверждение данных.

• Документы, позволяющие установить личность испытуемого, необ­ходимо сохранять в тайне от неуполномоченных лиц.

• Производство и хранение исследуемого препарата, а также обраще­ние с ним осуществляют в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества ЛС, или Good Manufacturing Practice (GMP). Препарат используют в соответствии с утвержденным прото­колом исследования.

Документы, необходимые для проведения рандомизированного клинического испытания

• Протокол исследования и поправки к нему.

• Форма письменного информированного согласия, ее последующие редакции.

• Материалы для привлечения испытуемых в исследование (например, рекламные объявления).

• Информация по безопасности исследуемого препарата.

• Информация о выплатах и компенсациях испытуемым.

• Curriculum vitae исследователя на настоящий момент и/или другие ма­териалы, подтверждающие его квалификацию.

• Любые другие документы, которые могут быть необходимы Эксперт­ному совету/Комитету по этике для исполнения своих обязанностей.

Экспертный совет/Комитет по этике

Согласно Указу Минздрава РФ от 19 августа 1999 г. № 891-У функции Комитета по этике при Федеральном органе контроля качества, эффектив­ности и безопасности Л С возложены на Национальный этический комитет.

Основная задача Экспертного совета/Комитета по этике — защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Осо­бое внимание уделено исследованиям, участниками которых могут стать уязвимые испытуемые. Экспертный совет/Комитет по этике получает на рассмотрение документы, указанные выше (документы, необходимые для проведения РКИ).

Экспертный совет/Комитет по этике рассматривает вопрос о проведе­нии КИ в установленные сроки и дает письменное заключение, указывая название исследования, рассмотренные документы и дату одного из сле­дующих возможных решений:

• разрешения/одобрения на проведение исследования;

• требования о внесении изменений в предоставленную документацию для получения разрешения/одобрения на проведение испытания;

• отказа в разрешении/одобрении на проведение исследования;

• отмены/приостановления данных ранее разрешения/одобрения на проведение исследования.

Экспертный совет/Комитет по этике оценивает квалификацию иссле­дователя на основании его curriculum vitae на настоящий момент и/или другой необходимой документации, полученной по запросу Экспертного совета/Комитета по этике.

В процессе исследования Экспертный совет/Комитет по этике рас­сматривает документацию с частотой, зависящей от степени риска ис­пытуемых, но не реже одного раза в год.

Если протокол указывает на невозможность получения согласия испы­туемого или его законного представителя до момента включения в иссле­дование (например, при терапии неотложных состояний), Экспертный совет/Комитет по этике должен убедиться в том, что в предоставленном протоколе и/или другой документации полноценно отражены этические аспекты этого исследования.

Во избежание необоснованной заинтересованности или принуждения испытуемых Экспертный совет/Комитет по этике рассматривает порядок и суммы выплат испытуемым.

В состав Экспертного совета/Комитета по этике должно входить до­статочное количество лиц, обладающих необходимым опытом и квали­фикацией для экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования.

В состав Экспертного совета/Комитета по этике рекомендовано вклю­чение:

• не менее пяти членов; среди них:

• одного члена и более не научного работника;

• одного члена и более не сотрудника медицинского учреждения/иссле­довательского центра, в котором проводят испытание.

Только члены Экспертного совета/Комитета по этике, не являющи­еся сотрудниками исследователя или спонсора, могут участвовать в го­лосовании по вопросу разрешения/одобрения исследования. Эксперт-

ный совет/Комитет по этике оформляет список своих членов с указанием их квалификации. Экспертный совет/Комитет по этике действует в соот­ветствии с утвержденными стандартными процедурами, ведет необходи­мую документацию и протоколирует заседания. Его деятельность должна соответствовать Правилам ССР и действующим нормативным требова­ниям. На официальных заседаниях Экспертный совет/Комитет по этике принимает решения при наличии кворума, определенного соответствую­щим положением. Только члены Экспертного Совета/Комитета по этике, непосредственно участвующие в рассмотрении документации по иссле­дованию и его обсуждении, могут голосовать и давать рекомендации по вопросу разрешения/одобрения испытания. Исследователь предо­ставляет информацию Экспертному совету/Комитету по этике по любым аспектам исследования, однако не участвует в прениях или в голосовании по вопросу разрешения/одобрения испытания.

Доктрина информированного согласия (см. Приложение 2 п. 4.8 и Приложение 3) означает, что врач, прежде чем попросить у пациента согласие на проведение курса лечения или отдельной процедуры, свя­занных с риском и имеющих альтернативы (особенно если шансы до­стичь успеха невысоки), должен предоставить пациенту следующую ин­формацию:

• суть предлагаемого лечения (процедуры);

• риски и выгоды рекомендуемых мер, степень опасности самых небла­гоприятных исходов (гибели или тяжелой инвалидности);

• альтернативные методы лечения (процедуры), риски, опасность не­благоприятных исходов;

• последствия отложенного или не начатого лечения;

• вероятность успешного исхода, проявление этого успеха;

• вероятные трудности и длительность периода реабилитации и воз­врата пациента к нормальному для него объему деятельности;

• прочие сопутствующие сведения в форме ответов на вопросы, изло­жение аналогичных случаев из своего опыта, опыта бригады и т. п. Информация должна быть предоставлена в доступной для пациента

форме, на понятном для него языке. Вопрос о компетентности решения часто возникает при заведомой неправоспособности пациента (дети, лица, признанные недееспособными в силу психических нарушений, дебильности, старческого слабоумия и т.д.). Здесь решения принимают по тем же схемам, с участием опекунов или попечителей. Относительно

бездомных людей решения принимают социальные работники, специ­ально на это уполномоченные. Если в семье или в органах опеки нет единого мнения, то вопрос о единственном опекуне решает суд. Добро­вольность — отсутствие какого-либо внешнего давления (угроза, подкуп, кабальные финансовые условия) на пациента при принятии решения, особенно при подписании письменных согласий или отказов.

Эталоны ответов к заданиям для самоподготовки

К задаче 1. Различные ЛС могут обладать специфическим действием (например, антибактериальные препараты), смешанным действием (на­пример, наркотические препараты) и неспецифическим действием (на­пример, противозудные препараты). При этом препараты с неспецифи­ческим действием оказывают влияние за счет психологического эффекта. Также следует обратить внимание на «эффект плацебо».

Оба активных препарата и плацебо давали примерно одинаковое сни­жение выраженности зуда в отличие от отсутствия вмешательства.

Причина эффективности плацебо — «эффект плацебо», причина эф­фективности препаратов — неспецифическое действие противозудных препаратов.

К задаче 2. Пациенты и медицинский персонал могли отгадать при­надлежность испытуемого к контрольной или основной группе по уре-жению частоты сердечных сокращений.

Пациенты контрольной группы, узнав, что они получают плацебо, мо­гут начать прием активного препарата, таким образом, возможно смещение результата в сторону занижения эффективности испытуемого препарата.

РАБОТА НА ЗАНЯТИИ

Вопросы для отработки на практическом занятии

1. РКИ — «золотой» стандарт экспериментальных исследований по оценке потенциальной эффективности лечебных и профилакти­ческих препаратов (Задачи № 1—9).

2. Цели РКИ. Оценка безопасности и эффективности (действенность и собственно эффективность). Внутренняя и внешняя достоверность РКИ (Задачи № 1-9).

4. Случайные и систематические ошибки (Задачи № 1—9).

5. Организация РКИ:

о Планирование числа участников.

о Критерии включения/исключения. Согласие участников. Комп-

лайенс. о Формирование выборки.

о Рандомизация: цели, методы, ошибки. Псевдорандомизация (Задача 1).

о Плацебо: цели применения плацебо (Задача 6).

о Ослепление (маскирование) исследования: слепое, двойное трой­ное и четверное слепое испытание (Задачи 2, 3, 5).

о Распределение и применение вмешательств. Испытания в парал­лельных группах (независимые и связанные выборки), перекрест­ное испытание, факторная структура эксперимента, исторический и внешний контроль.

о Трудности назначения препарата (Задача 7).

о Исходы исследования: методы оценки. Клинически важные ис­ходы, промежуточные, косвенные, суррогатные исходы. Качество жизни (Задача 4).

о Прекращение испытания: планирование длительности эксперимента.

6. Статистическая и клиническая значимость результатов. Показатели величины эффекта. Оценка клинической значимости (Задачи 8, 9).

7. Изучение побочных эффектов вмешательства.

8. Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных КИ в Российской Федерации». Область применения.

9. Принципы качественных КИ (GCP).

10. Основные документы, необходимые для проведения исследования.

11. Этические аспекты проведения РКИ.

Указанные вопросы отрабатывают при решении ситуационных задач.

Задача 1. При проведении КИ двух ЛС пациентов делили на группы разными способами. В первом случае пациентов делили по четности но­мера карты (четные номера — основная группа, нечетные — контроль­ная). Во втором случае — по дню недели поступления в стационар (по­недельник, среда, пятница, воскресенье — основная группа, вторник, четверг, суббота — контрольная).

• Оцените правильность организации первого и второго исследования.

• Дайте рекомендации по проведению рандомизации.

1) В КИ нового препарата для снижения уровня триглицеридов крови пациенты были поделены на две группы. Пациенты первой группы получали препарат, второй группы — плацебо. Пациенты знали свою принадлежность к группе.

2) В КИ антибиотика у пациентов с пневмонией результат оценивали по изменению рентгенологической картины. Врач, проводивший ис­пытание, знал принадлежность пациентов к контрольной или основ­ной группе. При этом улучшение рентгенологической картины врач быстрее выявлял у пациентов экспериментальной группы.

3) Было проведено КИ нового дорогостоящего препарата класса статинов. Статистик, оценивающий результаты, знал принадлежность пациентов к контрольной или основной группе. По совместительству статистик работал в фармацевтической компании, заказавшей это исследование.

• Оцените правильность организации исследований в указанных случаях.

• Объясните, каким образом такая организация исследования могла пов­лиять на полученные результаты.

Задача 3. В исследовании первичной профилактики сердечно-сосу­дистых заболеваний было использовано практически идеальное плацебо. Одни участники получали колестирамин (экспериментальная группа), дру­гие — плацебо (контрольная группа). Однако побочные эффекты были от­мечены существенно чаще в экспериментальной группе. В конце первого года испытания у пациентов экспериментальной группы чаще, чем конт­рольной, были запоры (39% против 10%), изжога (27% против 10%), от­рыжка и метеоризм (27% против 16%), а также тошнота (16% против 8%).

• Оцените, каким образом данная ситуация может повлиять на получен­ные результаты.

Задача 4. В крупном исследовании изучали влияния нескольких ги-полипидемических препаратов на развитие стенокардии 1103 мужчи­нам был назначен клофибрат и 2789 мужчинам — плацебо. Летальность за последние 5 лет составила в среднем 20,0% в группе принимавших клофибрат и 20,9% в группе принимавших плацебо, что указывает на неэффективность препарата. В то же время было обнаружено, что не все пациенты принимали ЛС. Был ли клофибрат эффективен утех, кто действительно принимал препарат? Ответ был утвердительным. В экспе­риментальной группе летальность за последние 5 лет среди пациентов, действительно принимавших клофибрат, составила 11,0 % по сравнению

с 26,4% у пациентов, не соблюдавших схему лечения (р 4 / 9 4 5 6 7 8 9 > Следующая > >>

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Источник