Определение дозы лекарственного вещества

15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза — количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

а) разовая доза – количество вещества на один прием

б) суточная доза — количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

в) курсовая доза — общее количество препарата на курс лечения

г) терапевтические дозы — дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * T)/F

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м 2 )

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС: 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)

Варианты введения ЛС:

а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) — введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.

16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.

Особенность введения ЛС с постоянной скоростью — плавное изменение его концентрации в крови при введении, при этом:

1) время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t_½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы)

2) при увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина С_SS также увеличивается в пропорциональное число раз

3) элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t_½.

Сss – равновесная стационарная концентрация – концентрация ЛС, достигаемая при скорости введения равной скорости выведения, поэтому:

(из определения клиренса)

За каждый последующий период полувыведения концентрация ЛС прирастает на половину от оставшейся концентрации. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации первого порядка, будут достигать Css через 4-5 периодов полувыведения.

Подходы к управлению уровнем Сss: изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения

17. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (C _ss), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Колебания концентрации ЛС в плазме крови:1 — при постоянном внутривенном капельном введении; 2 —при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч;3 — при введении суточной дозы с интервалом 24 ч.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы (в начале, когда уровень концентрации ЛС невысок, скорость его элиминации также невысока; по мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу ЛС и дальнейший рост концентрации прекратиться)

,Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.

Границы колебаний Css: ; C_ss min = C_ss max × (1 – эл. фр.). Колебания концентрации ЛС пропорциональны T/t_1/2.

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС необходимо рассчитать. Разница между Css max и Css min при этом не должна превысить 2Css.

Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения.

1. Изменить дозу ЛС: при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается

2. Изменить интервал введения ЛС: при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается

3. Одновременно изменить дозу и интервал введения

Источник

8. Дозы и концентрации лс: виды доз, значение для практики.

Дозирование лекарственных средств — назначение лекарственных препаратов в определенном количестве (дозе) или в определенной концентрации (при местном или ингаляционном применении).

Различают разовые дозы (количество препарата на один прием), суточные дозы (количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов), курсовые дозы (общее количество препарата на курс лечения). При необходимости быстро создать в начале лечения высокую концентрацию лекарственного вещества в организме препараты назначают в так называемых ударных дозах, которые превосходят по величине последующие разовые дозы.

Дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями, называют терапевтическими. Среди них различают пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы. Высшие терапевтические дозы (разовые и суточные) для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств приведены в Государственной Фармакопее СССР в статьях, посвященных отдельным препаратам, а также в двух сводных таблицах, в которых высшие терапевтические дозы для взрослых и детей представлены раздельно.

В медицинской практике чаще всего используются средние терапевтические дозы, которые оказывают оптимальный лечебный эффект и составляют примерно 1/2 или 1/3 высшей терапевтической дозы. Высшая терапевтическая доза является предельно допустимой, причем выделяются высшая разовая и высшая суточная дозы.

9. Виды действия ЛС: местное, резорбтивное, прямое, рефлекторное, обратимое и небратимое, избирательное.

Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. f.e., обволакивающие средства, покрывая слизистую оболочку, препятствуют раздражению окончаний афферентных нервов; при поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие встречается очень редко, так как лекарства могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие развивается после всасывания лекарства в кровь и распределения его вместе с ней по периферическим тканям (периферическое действие) или в ЦНС (центральное действие). При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное действие. Прямое действие реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. Рефлекторное действие — результат активации лекарственным средством чувствительных рецепторов, локализованных на поверхности тела (кожа, слизистые), либо во внутренних структурах организма (хеморецепторы каротидных клубочков, эндотелия сосудов etc.). f.e., использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи); препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Избирательное действие лекарственного вещества — действие, при котором вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами и не влияет на другие рецепторы (f.e., курареподобные вещества избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц). Основой избирательности действия является аффинитет вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функционально активных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами (комплементарностью). Термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют на термин «преимущественное действие», так как абсолютно избирательного действия не существует.

Местное (пререзорбтивное) действие лекарственных средств — это сочетание явлений, которые развиваются на месте применения лекарств; проявляется при нанесении лекарств на кожу, слизистые поверхности. Однако местное действие нельзя рассматривать отдельно от реакции всего организма. Местное действие лекарств характеризуется вяжущим, раздражающим, прижигающим, обволакивающим, местноанестезирующим эффектом. С целью местного действия применяют присыпки, растворы, мази, пасты, гели, пластыри.

Резорбтивное действие лекарственных средств возникает после всасывания лекарств в кровь и сопровождается их взаимодействием с тканями и органами.

Прямое действие лекарственных средств — это непосредственное влияние лекарственного вещества на орган-мишень. Оно всегда первично.

В результате прямого действия лекарств могут возникать вторичные процессы в других тканях и органах — непрямое действие. Оно всегда вторично. Проявлением прямого действия лекарств служит избирательное действие — влияние только на ограниченную группу клеток или органов. Избирательность прямого действия лекарств объясняется тем, что клетки в ткани организма отличаются между собой не только морфологической структурой, но и характером биохимических процессов. Избирательность (селективность) действия является следствием вмешательства лекарств в биохимические процессы. Она наиболее четко проявляется при введении в организм сравнительно малых доз препаратов.

Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи — на мышцы матки, адреналина — на адренорецепторы, атропина — на М-холинорецепторы.

Хорошо выражено избирательное действие химиотерапевтических препаратов.

Различают также главное и побочное действия лекарств. Главное — это положительное (желаемое) действие; побочное — это отрицательное (как правило, нежелательное) действие.

Обратимое и необратимое действия. Если изменения в организме, возникшие вследствие действия лекарств, в течение определенного времени проходят бесследно, то лекарства имеют обратимое действие, если этого не происходит, то лекарства имеют необратимое действие. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.

Рефлекторное действие — непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Рефлекторное действие осуществляется на расстоянии вследствие возбуждения афферентных нервов. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.

Местное, резорбтивное и рефлекторное действия лекарств — условные понятия. В организме они взаимосвязаны.

Побочные действия лекарственных средств классифицируют по-разному.

10.основное и побочное действие. Аллергические реакции. Идиосинкразия. Токсические эффекты. Определение,примеры.

Лекарственные средства назначают для получения определенного фармакотерапевтического эффекта: для уменьшения боли, гипотензивные средства для снижения артериального давления и т.д. Все это — проявление основного действия препаратов, ради которого их применяют в практической медицине. Однако наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты.

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия (см. рис. II.12). Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического средства может быть причиной сонливости. Обезболивающий препарат морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной выраженности и продолжительности. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).

К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические 2 реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обычно подразделяются на 4 типа.

Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вов- лечением в реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым оте-

1 От греч. pathos — страдание, genesis — происхождение.

2 От греч. allos — другой, ergon — действие.

ком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.

Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG- и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, анальгин) иногда являются причиной развития агранулоцитоза.

Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарственной аллергии принимают участие IgG-, а также IgM- и IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс «ан- тиген-антитело-комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Сывороточную болезнь могут вызывать пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.

Тип IV. В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы им- мунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Идиосинкразия (см. выше) также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга).

Основной причиной токсических эффектов является передозировка — случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек).

11. Взаимодействие ЛС: фармакологическое, фармацевтическое.

ЛС применяют раздельно или в виде различных сочетаний. Комбинирование может производиться путем одновременного и последовательного использования отдельных ЛС. Основной целью сочетания является улучшение лечебного действия и уменьшение побочных эффектов. Нерациональные сочетания могут ухудшить лечение или вызвать дополнительные побочные явления.

Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных средств. Под фармакологическим подразумевают В. л. с., развивающееся после введения препаратов в организм, а под фармацевтическим — В. л. с., которое может произойти до введения препаратов в организм, например, в процессе их совместного приготовления, хранения и т.п.

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или(и) фармакодинамику другого вещества.

Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина. Известны примеры взаимодействия веществ на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника (например, барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофульвина).

Фармакодинамический тип взаимодействия отражает взаимодействие веществ, основанное на особенностях их фармакодинамики. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем.

Если лв, введенные в организм одновременно, не мешают друг другу в процессах взаимодействия с рецепторами, то их фармакодинамический эффект просто суммируется- синергизм.

ЛВ могут так сочетаться, что в ходе их взаимодействия с рецепторами одно из них будет способствовать усилению реакции взаимодействия другого. Например, нейролептики усиливают действие наркотических веществ.- потенцирование.

В противоположность суммированию эффектов между лв могут быть противоположные отношения- антагонистические. Сущность антагонизма состоит в ликвидации эффектов, вызванных одним веществом, эффектами от другого. Аналогичные взаимоотношения между стимуляторами цнс и веществами, угнетающими ее функции (стимуляторы и снотворные).

Фармацевтическое взаимодействие. Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства. Например, несовместимость может быть обусловлена недостаточной или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью; возможна нежелательная адсорбция активных веществ. При неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.

Источник