Тератогенные эффекты психотропных средств
Опубликовано пт, 04/08/2017 — 07:57
Прием карбамазепина, также, как и вальпроатов, ассоциируется со многими рисками для плода, но мальформации в первом случае, несколько менее выражены, чем во втором. Например, прием карбамазепина в первом триместре беременности обусловливает отск поялвения дефектров нервной стрбки, однако, 0,5%-1% риск карбамазепина для новорожденного в два раза меньше, чем при воздействии на плод вальпроатов (Lindhour, Schmidt, 1986; Rosa, 1991).
Прием во время беременности вальпоатов ассоциируется с риском фетального и неонатального токсикоза, включая проявления гепатотоксичности (Kennedy, Koren, 1998), коагулопатий (Mountain et.al., 1970) и неонатальной гипогликемии (Ebbesen et.al., 2000). 10 из 13 детей, чьи матери во время периода гестации получали вальпроаты, при рождении имели неонатальную гипогликемию, а также синдром отмены, включая проявления раздражительности, гипертонии, судорожного синдрома и рвоты, которые начались после 12-24 часов после рождения и продолжались около одной недели (Ebbesen et.al., 2000).
Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что концентрация вальпроатов в крови беременной женщины снижается почти в два раза, по сравнению с уровнем содержания этих препаратов до начала беременности ( Yerby et.al., 1990,1992).
Риск возникновенич фетальным мальформаций, в частности, появление расщелины неба, для плода при приеме ламотриджина оценивается на уровне 2,9%( Dominguez-Saldago et.al., 2004).
Сообщения о тератогенных эффектах антидепрессантов из группы избирательных блокаторов обратного захвата серотонина появились в конце 90-х годов ХХ века. Так, в частности, прием флуоксетина 4679 беременными женщинами привел к возникновению мальформаций у 126 новорожденных детей (2,7%) (Chambers et.al., 1996; Briggs et.al., 2005). По данным Wilton et.al. (1998) сертралин в 1,9% случаев также вызывал большие мальформации (GlaxoSmithKline 2005).
Первые исследования, посвященные влияниям трициклических антидепрессантов на плож беременных женщин дали противоречивые результаты. Регистрировались аномалии конечностей (Barson, 1972; Elia et.al., 1987). По данным мета – анализа Altshuler et.al (1996) конгенитальные мальформации детей при приеме во время первого триместра беременности их матерей трициклических антидепрессантов имели место в 3,14% случаев (414 новорожденных).
Угнетения респираторного центра отмечались у новорожденных, если кормящая мать (период лактации) принимала доксепин. Трициклические антидепресаанты, однако, в меньшей степени, чем доксепин проникали через молоко матери в плазму новорожденного (Wisner et.al., 1996).
Прием бупропиона во время беременности приводит к появлению у детей больших мальформаций в 2,2% случаев (Boschier et.al., 2003). Высокий уровень плацентарного трансфера имел место на фоне приема венлафаксина и его активного метаболита – дезвенлафаксина (Hendrick et.al., 2003).
Сведения о тератогенном эффекте антипсихотиков, по сравнению с аналогичными данными других психотропных препаратов следует считать ограниченными.
Источник
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
5.3. Действие тератогенов
Внешний фактор, который может вызвать врожденный порок, нарушая нормальное эмбриональное и фетальное развитие, называется тератогеном. Потенциальные эффекты любого тератогена будут зависеть от дозы и времени воздействия на организм во время беременности, а также предрасположенности к нему матери и плода.
Химические тератогены. Вещества с доказанным тератогенным эффектом, которые обуславливают около 2 % врожденных аномалий, перечислены в табл. 5. Кроме того, предполагалось, но не было доказано, тератогенное действие некоторых противораковых средств (метотрексат, хлорамбуцил), антиконвульсантов (карбамазепин). В качестве примера тератогена можно привести соединения ртути, которыми заражена рыба в Японии в результате загрязнения окружающей среды. Употребление этой рыбы беременными вызывает у детей синдром, подобный церебральному параличу.
Вещества с доказанным тератогенным эффектом
Гипоплазия зубной эмали
Фокомелия, аномалии сердца и ушных раковин
Дефекты нервной трубки, характерное лицо
Гипоплазия носа, изменения эпифиза
Пороки сердца, микроцефалия, характерное лицо
Аномалии матки, аденокарцинома влагалища
Пороки сердца, расщепление неба, гипоплазия пальцев
Ретиноиды (витамин А)
Дефекты органов зрения и слуха, гидроцефалия
Примером лекарства с тератогенным действием является талидомид, который широко использовался в Европе с 1958 по 1962 г., как седативное средство, в том числе беременными женщинами. За такой короткий период свыше 10 000 детей пострадали от этого лекарства. Критический период действия талидомида – между 20 и 35 днями от зачатия. Наиболее характерная аномалия, вызванная талидомидом, – фокомелия (порок, при котором в конечности отсутствуют некоторые или все длинные кости, но остаются пальцы, что создает вид, «подобный тюленю»). Кроме того, у детей формируются дефекты ушных раковин, микрофтальмия и расщелина губы и неба. Почти 40 % детей с этими пороками развития умирают в младенчестве в результате тяжелых аномалий развития сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. «Талидомидовая трагедия» сфокусировала внимание на важности противопоказаний к применению многих лекарств во время беременности, если только не установлена их абсолютная безопасность. Чтобы избежать повторения подобной трагедии, производителями проводятся исследования лекарств до выпуска к общему применению. Кроме того, во многих странах созданы системы мониторинга в форме регистров врожденных аномалий развития.
Следует упомянуть также о фетальном алкогольном синдроме. У детей матерей, принимающих алкоголь во время беременности, формируются особенности лица с короткими глазными щелями, длинным сглаженным фильтром; наблюдается также задержка психического развития, гиперактивность. Данных об уровне алкоголя, безопасном для плода, нет, и даже малые его количества могут быть вредны.
Инфекции у матерей. Ряд инфекций могут нарушать эмбриональное развитие (табл. 6).
Инфекции матерей, имеющие тератогенный эффект
Вирус простого герпеса
Хориоретинит, глухота, микроцефалия
Микроцефалия, катаракта, ретинит, пороки сердца
Вирус ветряной оспы (varicella zoster)
Микроцефалия, хориоретинит, дефекты кожи
Гидроцефалия, остеит, ринит
Гидроцефалия, микроцефалия, катаракта, хориоретинит, глухота
Вирус краснухи поражает 15–25 % детей, инфицированных в первом триместре беременности, вызывая кардиоваскулярные аномалии (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии).
Цитомегаловирус вызывает высокий риск врожденных аномалий, если инфицирование произошло в первом триместре беременности.
Иммунизации против цитомегаловируса нет, даже перенесённая острая инфекция не дает стойкого иммунитета.
Материнское инфицирование паразитом токсоплазмой создает 20 %-й риск инфицирования плода в первом триместре, возрастая до 75 % во втором и третьем триместрах. Вакцины против токсоплазмоза не существует.
Если женщина имеет одну из этих инфекций, то необходимо установить следующее:
а) инфицирован ли плод путем исследования крови на специфические антитела;
б) нет ли признаков генерализации инфекции в виде тромбоцитопении и нарушения функции печени.
Физические факторы. Трудно доказать тератогенное воздействие радиоволн, ультразвука и магнитных полей в силу их повсеместного распространения. Однако существуют явные доказательства того, что два физических фактора – ионизирующая радиация и длительная гипертермия могут обладать тератогенным действием.
Ионизирующая радиация – дозы гораздо большие, чем те, что используются для рентгеноскопии и рентгенографии, могут быть причиной микроцефалии и пороков развития глаз у развивающегося плода. Наиболее чувствительное время экспозиции – 2–5-я недели после зачатия. Хотя риск применения малых доз минимален, во время беременности рекомендуется избегать радиографии.
Длительная гипертермия – на ранних сроках беременности может вызвать микроцефалию, микрофтальмию и нарушения нейрональной миграции. Следовательно, необходимо избегать перегревания в первом триместре беременности.
Болезни матерей. Многие заболевания матери связаны с повышенным риском неблагоприятного исхода беременности.
Инсулинзависимый сахарный диабет у беременных женщин приводит к 2–3-кратному повышению количества врожденных аномалий у их потомства. Наиболее частыми пороками развития среди них являются врожденные пороки сердца, дефекты нервной трубки, агенезия крестца, гипоплазия бедер, голопрозенцефалия и сирингомиелия (аномалия спинного мозга в виде образования полостей в сером веществе). Вероятность врожденных аномалий зависит от уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови беременной. Инсулиннезависимый диабет и гестационный диабет у матери не ведут к повышению риска аномалий у потомства.
Фенилкетонурия. Матери с высоким уровнем фенилаланина в крови имеют высокий риск врожденных аномалий у потомства:
умственная отсталость наблюдается почти в 100 % случаев, могут встречаться микроцефалия и пороки сердца. Все женщины с фенилкетонурией должны соблюдать строгую диету с низким содержанием фенилаланина, концентрация в крови которого должна мониторироваться.
Эпилепсия у матери сама по себе не приводит к возникновению врожденных аномалий у детей. Однако, большинство исследований указывает на повышенную частоту пороков развития у детей, матери которых принимали антиконвульсанты (противоэпилептические препараты) во время беременности. Риск врожденных аномалий у таких детей в 2–4 раза выше общепопуляционного. Эти данные касаются монотерапии, при использовании же двух и более препаратов риск удваивается. Наибольшим тератогенным эффектом обладает вальпроат натрия. Аномалии, встречающиеся у больных, подвергшихся экспозиции антиконвульсантов во время своего внутриутробного развития, широко варьируют и встречаются в виде дефектов нервной трубки, расщепления губы и неба, аномалий мочеполовой системы (в частности, гипоспадии), пороков сердца и дефектов конечностей. Эти аномалии неспецифичны, что затрудняет диагностику, однако дети с фетальным вальпроатным синдромом имеют типичное лицо (широкое основание носа, широкий плоский его кончик, тонкая верхняя губа). Если женщине нельзя отменить антиконвульсанты во время беременности, то следует использовать только один лекарственный препарат и избегать при этом вальпроата натрия.
В более чем половине случаев врожденных аномалий развития не удается установить причину их возникновения. Это касается таких частых состояний как диафрагмальная грыжа, трахео-эзофагальная фистула, атрезия ануса и др. Чтобы предполагать генетическую природу врожденных пороков развития, полезно оценивать их симметричность. Симметричные и затрагивающие срединные структуры аномалии чаще имеют генетическую основу, в то время как для асимметричных она менее вероятна. Например, явная асимметрия конечностей имеет, как правило, негенетическую природу и часто связана с нарушением кровообращения конечности в ходе ее развития.
Таким образом, в формировании врожденных аномалий значительную роль играют тератогенные факторы окружающей среды.
Источник
Лекарства при беременности
Поделиться:
Я работаю акушером-гинекологом почти 20 лет и бесконечно отвечаю на вопросы типа: «А этот препарат можно беременным?» и «А этот препарат можно кормящим?».
Переменчивые инструкции
Иногда я отвечаю уверенно, но в большинстве случаев вынуждена открывать сайт Государственного реестра лекарственных средств и ковыряться в обновленных инструкциях. В настоящее время в РФ зарегистрировано около 20 тысяч лекарственных препаратов, и наивно полагать, что я способна держать в голове все изменения. Тем более что появляются они довольно часто.
Простой пример. Много лет на просторах нашей родины для лечения угрожающего выкидыша в ранние сроки беременности широко применяли масляный раствор прогестерона (гидроксипрогестерона капроат 12,5%-ный). Не далее как в апреле 2017 года я с изумлением узнала, что использование этого препарата во время беременности теперь запрещено и в обновленную инструкцию внесены соответствующие изменения.
Зато противоположная судьба постигла жевательные таблетки Ультра Д, которые до недавнего времени были противопоказаны во время беременности. 31.03.2017 в официальную инструкцию внесены соответствующие изменения, позволяющие всем беременным получать безопасную дозировку в соответствии с существующим дефицитом.
Как вы, наверное, догадались, ориентироваться необходимо в первую очередь на инструкцию по применению, вложенную в коробочку с препаратом. И тут вариантов может быть всего два: «препарат противопоказан» и «препарат не противопоказан». Причем в любом случае скорее всего будет добавлена пометка, что «использование препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода».
Вредное воздействие на плод
До середины ХХ века ученые считали плаценту надежной преградой, защищающей плод от любых внешних воздействий. Но в 1960 году мир ужаснулся талидомидовой катастрофе, заставившей официально признать возможность негативного воздействия лекарственных препаратов на плод.
Сегодня хорошо известно, что лекарственные препараты могут обладать эмбриотоксическим, фетотоксическим и тератогенным действием.
- Эмбриотоксический эффект возможен в ранние сроки беременности. Некоторые антибиотики, цитостатики, барбитураты и сульфаниламидные препараты категорически запрещены в этот период.
- Фетотоксическое действие лекарств может вызывать общее отравление плода или функциональные отклонения. Например, индометацин в 1-м триместре может вызывать задержку роста и развития плода.
- Тератогенное действие — способность препарата провоцировать аномалии развития. Самым опасным периодом считается 31–71-й день от первого дня последней менструации. Именно в этом сроке идет формирование органов и тканей (от сердца и мозга до верхнего нёба и ушных раковин).
Некоторые препараты настолько коварны, что период от воздействия вещества на плод до проявления негативного эффекта может быть отсрочен на годы и десятилетия.
Читайте также:
Прививки во время беременности
Читайте также: В 1940–1971 годах 6 млн женщин получали во время беременности диэтилстильбэстрол в качестве препарата, «сохраняющего» беременность. Масштабные контролируемые исследования доказали, что никаким «сохраняющим» эффектом препарат не обладал, но у молодых женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол во время беременности, стали находить очень редкую форму рака (аденокарцинома шейки матки и влагалища), обычно практически не встречающуюся до 50 лет.
Некоторые лекарственные препараты, используемые до зачатия, могут оказывать тератогенный эффект, даже если лечение прекращено до наступления беременности. Хорошо известным примером являются системные ретиноиды, применяющиеся для лечения тяжелых форм угревой болезни. Следует тщательно предохраняться от беременности не только во время лечения Роаккутаном, но и еще не менее 5 недель после завершения терапии.
Отец будущего ребенка должен быть не менее осторожен с выбором лекарственных средств. Прием наркотических препаратов, лекарств от эпилепсии, диазепама, спиронолактона часто вызывает врожденные пороки развития плода. Хорошо известно, что если мужчина принимал диазепам незадолго до зачатия, ребенок может родиться с заячьей губой.
Тератогены и пороки развития
Сегодня известно около 1000 химических веществ, вызывающих тератогенный эффект у животных. В отношении людей список тератогенов относительно невелик:
Алкоголь, наркотические анальгетики, препараты для химиотерапии (антиметаболиты, алкилирующие), противосудорожные (триметадин, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.
Список невелик, потому что далеко не всегда тератогенный эффект, наблюдаемый у животных, будет проявляться у человека. По понятной причине подобные эксперименты на людях не проводились. К сожалению, обратное тоже не верно: далеко не всегда безопасный для животных препарат будет так же безопасен для людей.
Конечно, было бы замечательно, если бы мы вообще не назначали совершенно никаких лекарств беременным. Но, к сожалению, эта идеальная ситуация малодостижима. Поэтому следует обязательно заранее ознакомиться с инструкцией хотя бы в интернете, в том числе на этапе планирования беременности.
Источник
