Новейшие лекарственные формы лекарственных средств

Новые виды лекарственных форм, применяемые в медицине Лекарственные формы длительного действия — пролонги
материал на тему

Доклад преподавателя Рощак О.Г. на засидании ЦМК «Клинических дисциплин»

Новые виды лекарственных форм, применяемые в медицине

Лекарственные формы длительного действия — пролонги

Скачать:

Вложение	Размер
doklad-prolongi.doc	63 КБ

Предварительный просмотр:

Доклад преподавателя Рощак О.Г. на засидании ЦМК «Клинических дисциплин»

Новые виды лекарственных форм, применяемые в медицине

Лекарственные формы длительного действия — пролонги

При некоторых, особенно хронических и сердечно-сосудистых заболеваниях, наиболее эффективно применение препаратов длительного действия — пролонгов.

• Имеется возможность контролировать и удерживать на постоянном уровне содержание действующих веществ в крови, при этом достигается стойкий фармацевтический эффект.
• Уменьшается число побочных реакций, связанных со значительными колебаниями концентрации действующего вещества в крови.
• Сокращается частота приёма препаратов: для обычных лекарств она составляет от 3 до 6 раз в сутки, а для пролонгированных — 1-2 раза в сутки. Некоторые пролонги можно принимать даже раз в полгода или год. Это упрощает выполнение больными режима лечения.
• Постепенное и контролируемое высвобождение действующего вещества из пролонгов помогает избежать раздражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, уменьшает негативное влияние на организм действующего вещества за счёт направленной доставки к очагу патологии.

В настоящее время лекарства-пролонги всё шире применяются в медицине. Запатентован целый ряд препаратов-пролонгов разной направленности: противокашлевые, антиаллергические, противовоспалительные, сосудорасширяющие, гипотензивные, гормональные, противозачаточные, психотропные, ферментные, противораковые, витаминные, препараты инсулина. Они выпускаются в разнообразных формах: таблетки, капсулы, гранулы, драже, подкожные имплантанты.

Строение и особенности действия пролонгов

В многослойных таблетках, капсулах, микрокапсулах, гранулах слои действующего вещества чередуются со слоями вспомогательных веществ, что препятствует их разрушению в желудке и кишечнике под воздействием кислоты, ферментов, температуры.

Например, ферментный препарат Мексаза представляет собой драже трёхфазного действия.

• Наружный слой состоит из фермента бромелина (получен из ананаса). Он растворяется в желудке и способствует перевариванию пищи.
• Средний слой, находящийся под кишечнорастворимой оболочкой, содержит панкреатин (фермент поджелудочной железы, теряющий свои функции в кислой среде желудка) и гидрохолевую кислоту. Этот слой воздействует на тонкий отдел кишечника.
• Внутренний слой, содержащий мексаформ и обладающий бактерицидным действием, высвобождается в толстом отделе кишечника.

Таким образом, одно драже оказывает лечебное действие последовательно на желудок, на тонкий и толстый отделы кишечника.

Таблетки Ozym фирмы «Rohm Pharma» состоят из микрокапсул с панкреатином, спрессованных вместе с папаином и кислотоустойчивой амилазой (получена из бактерий Aspergillum). Это средство применяется при гастритах с пониженной секрецией.

• Наружный слой состоит из кислотоустойчивой амилазы и папаина (фермента, расщепляющего пищу в желудке).
• Внутренний слой состоит из панкреатина (фермента, расщепляющего пищу в тонком отделе кишечника).

Выпускаются также обезболивающие (Парацетамол, Колдакт), противорвотные (Метоклопромид) и антиаритмические препараты, пролонгированное действие которых резко сокращает вероятность проявления побочных эффектов и поддерживает лечебную дозу на терапевтическом уровне. В качестве примера можно привести применяемые при лечении стенокардии и при постинфарктном состоянии таблетки Кардикет, Изокет, Изолонг, Изо-Мак, Сустак.

Введение в практику «просверленных» таблеток с полупроницаемой мембраной способствует поддержанию постоянной концентрации лекарства в крови. Фирмой «Gedeon Richter» разработана система «Oras», действующая по принципу «осмотического насоса». Примером могут служить препараты Эуфиллонг, Индометацин 85 мг, Метокард, в которых действующие вещества высвобождаются за счёт разности концентраций веществ снаружи и внутри таблетки.

По принципу «гидродинамического баланса» созданы таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Эти препараты сбалансированы так, что обладают «плавучестью» в желудочном соке и сохраняют это свойство до полного высвобождения из них действующего вещества. Таковы, к примеру, препараты Рутацид и Алмагель.

В настоящее время широко применяются матричные (скелетные) пролонги. В таких препаратах в каркас из полимеров встроены молекулы действующего вещества

• Сустак (форте и мите), где одна часть препарата всасывается сразу же, и действие наблюдается уже через 10 мин после его приёма. Дальнейшая абсорбция проходит медленно, и действие длится 10 ч.
• Цифран ОД (антибиотик нового поколения) — покрытые оболочкой таблетки 500 и 1000 мг, состоящие из слоев быстрого и замедленного высвобождения действующего вещества.

Новейшие разработки пролонгов

Одна из последних разработок — имплантанты с регулируемым высвобождением действующего вещества, получившие распространение в офтальмологии. Например, система «Ocusert» фирмы «Alza» (США), содержащая пилокарпин. Пилокарпин выпускается в виде глазных плёнок; его назначают, когда требуется 3-4-разовое закапывание раствора пилокарпина в сутки. Плёнку закладывают при помощи глазного пинцета за нижнее веко 1-2 раза в сутки. При этом, смачиваясь в слёзной жидкости, плёнка набухает и удерживается в нижнем конъюнктивальном своде. Широко используется созданная этой же фирмой контрацептивная внутриматочная система «Progestasert», содержащая прогестерон и обеспечивающая надёжную (97%) контрацепцию в течение года.

Твёрдые шарообразные капсулы для подкожной имплантации применяются в химиотерапии при онкологических заболеваниях, а также в стоматологической практике. С середины 1990-х годов налажено производство ионитов, содержащих ионообменные соли и смолы. Их пролонгированный эффект длится до 6 месяцев, а кроме того, они устойчивы к изменениям температуры окружающей среды. Это позволяет широко использовать иониты в виде препаратов для наружного применения (мазей, линиментов) и противозачаточных средств.

Известен гипотензивный препарат Клонидин с ионитами, оказывающий действие в течение суток, причём высвобождение действующего вещества происходит равномерно в поддерживающей терапевтической концентрации. Если Клонидин (как и его синоним Клофелин) применяется в таблетках без ионитов, то высвобождение действующего вещества происходит через 30-40 мин, и терапевтическое действие длится 2-3 ч, но не сутки, как с ионитами.

Препарат Спастипакс, содержащий ионообменные соли гиосциамина, атропина и гиосцина, применяют для лечения болезни Паркинсона. Отмечается, что иониты обладают низкой токсичностью, дают меньше побочных эффектов.

Накожные системы пролонгированного действия

Существуют накожные системы пролонгированного действия (многослойные пластыри), через которые осуществляется транспорт лекарственного вещества в кровь.

• Примером может служить гормональный препарат Менорест (экстрадиол). Терапевтическая концентрация его в крови создаётся через 2 ч после наложения пластыря и поддерживается в течение 3-4 дней. Применяется препарат для ослабления проявлений климакса, препятствует вымыванию кальция из костей, снижает вероятность переломов.
• Нитроглицерин ТДС, содержащий нитроглицерин 75 мг, применяется при стенокардии (в виде пластыря, наложенного на предплечье или за ушную раковину). Терапевтическая концентрация лекарственного вещества в крови достигается через час и поддерживается в течение суток.
• Пластырь, содержащий Клонидин: начальная доза составляет 0,1 мг. Лечебное действие длится в течение 7 суток.
• Диски: Нитрадиск; Нитродур; Нитрокор

Преимуществом накожных систем является то, что всё действующее вещество находится вне организма, поэтому отсутствует отрицательное действие на желудочно-кишечный тракт и печень.

Микросферы (пеллеты) — новый вид твердой лекарственной формы.

В последнее время в фармацевтической промышленности производители лекарственных препаратов занимаются получением микросфер, или пеллет (от англ. pellet — шарик, гранула, окатыш), как конечным или промежуточным видом лекарственной формы для производства готовых лекарственных форм. Микросферы находят все более частое применение в производстве готовых лекарственных препаратов, так как обладают рядом значимых и неоспоримых преимуществ. Пеллеты можно таблетировать с добавлением подходящих вспомогательных веществ, они могут являться содержимым капсул, а также входить в состав суспензий.
Микросферы (пеллеты) являются агломератами мелкодисперсных порошков или гранул, которые, в свою очередь, могут состоять из лекарственных и вспомогательных веществ. Микросферы — это мелкие, сферической или полусферической формы твердые частицы диаметром от 0,5 до 1,5 мм, имеющие хорошую сыпучесть, предназначенные для орального приема. Микросферы могут быть изготовлены различными методами, но наиболее широко используются методы компактирования и нанесения лекарственного вещества на инертные микросферы.

Независимо от способа производства, микросферы должны удовлетворять (следующим требованиям:

• иметь близкую к сферической форму и гладкую поверхность. Эти условия являются необходимыми для дальнейшего нанесения покрытия оптимальным образом;
• размеры частиц не должны сильно варьироваться. Оптимальный размер частиц микросферы для использования в фармацевтических нуждах составляет от 600 до 1000 мкм;
• микросферы должны содержать максимально возможное количество активного вещества.

Пеллеты обладают высокой плотностью и стойкостью к истиранию, хорошо поддаются автоматическому дозированию, их гранулометрический состав лежит в широком диапазоне размеров. С технологической точки зрения, микросферы позволяют сделать процесс создания и производства твердых лекарственных форм более гибким. Они способны свободно течь и компактироваться без каких-либо затруднений, что определяет однородность и воспроизводимость средней массы таблеток и капсул. В связи с тем что микросферы имеют сферическую форму и минимальную удельную поверхность, они идеально подходят для нанесения покрытий. В то же время одна лекарственная форма может содержать в себе микросферы с различными лекарственными веществами. Эта способность позволяет объединять в одном лекарственном препарате два или более активных вещества, химически совместимых или несовместимых, всасывающихся в одном и том же или в различных отделах желудочно-кишечного тракта. В одной и той же лекарственной форме могут содержаться микросферы, имеющие различную скорость высвобождения лекарственного вещества, что позволяет программировать и контролировать высвобождение активного вещества и оказывать терапевтическое действие с большей степенью эффективности. Пеллетизированные препараты могут улучшать безопасность и эффективность активного вещества. Эти многоэлементные лекарственные препараты, обычно представленные в форме суспензий, капсул или дезинтегрирующих таблеток, имеют ряд преимуществ перед одноэлементными дозированными формами. Пеллетизированные формы способны свободно распределяться в желудочно-кишечном тракте в виде отдельных частиц, что максимизирует абсорбцию и снижает пик изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Следовательно, существует возможность минимизировать потенциальные побочные эффекты, не снижая при этом биодоступность лекарственного вещества. В то же время можно избежать высоких локальных концентраций, как в случае одноэлементных лекарственных форм, и, следовательно, раздражений в локальных областях желудочно-кишечного тракта.
Основной причиной широкого использования многоэлементных продуктов является стремительное увеличение популярности оральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственного вещества. Твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением ЛВ чаще всего применяются как для доставки лекарственного вещества в определенную область желудочно-кишечного тракта, так и для поддержания действия активного вещества в течение продолжительного периода времени. В случае микросфер вышеперечисленные цели могут быть достигнуты использованием покрывающих материалов (в основном различных полимеров), обеспечивающих описанные свойства, или созданием микросфер, имеющих матричную структуру.

Источник

Таблетка с двойным дном

Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core

Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.

Где действующее вещество, Лебовски?

Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.

Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].

Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением

Аббревиатура (англ.)	Вид лекарственной формы
	Английское название	Русское название
ER, XR	Extended release	Длительное высвобождение
SR	Sustained (slow) release	Пролонгированное (замедленное) высвобождение
CR	Controlled release	Контролируемое высвобождение
CD	Controlled delivery	Контролируемая доставка
СС	Coat-core system	Система «оболочка-ядро»
LA	Long-acting	Длительное действие
PF	Prolonged action	Пролонгированное действие
SL	Short-long form	Двухфазное высвобождение
XL	Extra-long	Экстрадлительное высвобождение
ZOK	Zero-order kinetics	Кинетика нулевого порядка
OROS	Oral osmotic system	Пероральная осмотическая система
L-OROS	Liquid oral osmotic system	Жидкостная пероральная осмотическая система
GITS	Gastrointestinal therapeutic system	Желудочно-кишечная терапевтическая система

Технологии модифицированной доставки

Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].

Таблица 2: Методология модификации высвобождения

Физические методы	Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее
Химические методы	Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем
Технологические методы	Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование
Применение таргетных инновационных препаратов	Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта

При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:

1. Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
2. Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.

В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:

• гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
• ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
• восковые матрицы;
• полимерные матрицы и т. д.

В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.

Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.

Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:

• защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
• защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
• целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
• повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.

Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.

Первые осмотические системы появились на фармацевтическом рынке в начале 80‑х годов прошлого века — они использовались для создания препаратов индометацина. Этот опыт нельзя назвать успешным. Из-за зарегистрированных случаев выраженного раздражения слизистой ЖКТ и перфорации пищеварительного тракта препарат был отозван из обращения. Тем не менее, осмотические насосы получили широкое распространение и стали одним из самых востребованных инновационных способов контроля высвобождения лекарственного вещества.

Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.

В некоторых современных осмотических системах используются несколько слоев-оболочек: наружный, имеющий поры, и внутренний, «толкающий». Он состоит из материала, расширяющегося в присутствии воды и за счет этого выталкивающего слой лекарственного вещества из отверстия с контролируемой скоростью.

Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.

Системы множественных микрогранул, или пеллет

Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы.

Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:

• гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
• размер 600–1000 мкм;
• строго выверенная дозировка лекарственного вещества.

Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].

Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.

Типы модифицированного высвобождения

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:

• По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
• По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
• По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.

Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:

• процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
• высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
• высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.

При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.

Из лекарственных форм с пульсирующим или прерывистым высвобождением лекарственное вещество высвобождается в определенное время или через определенный период времени в необходимом месте и требуемой дозировке. Как правило, такие формы имеют резервуарный тип устройства, а механизм высвобождения обеспечивают оболочки, осмотические системы и другие технологические приемы. Период высвобождения регулируется толщиной, пористостью оболочки или свойствами полимерной «пробки».

В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.

Модифицированные формы: день сегодняшний

Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.

Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением

Лекарственная форма	Препараты (МНН)
Форма с замедленным высвобождением	Нифедипин Верапамил Дилтиазем Фелодипин Метопролол Индапамид Изосорбида динитрат Триметазидин Пентоксифиллин Кларитромицин Карбамазепин Вальпроевая кислота Гликлазид Диклофенак Трамадол
Форма с двухфазным высвобождением (short-long)	Нифедипин Изосорбида мононитрат
Форма с контролируемым высвобождением (coat-core)	Нифедипин
Форма с контролируемым высвобождением (система с множественными пеллетами)	Нифедипин Дилтиазем Метопролол Изосорбида мононитрат
Формы с контролируемым отсроченным высвобождением	Верапамил
Пероральные осмотические системы	Нифедипин Доксазозин Глипизид Гидроморфин

Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.

1. Сысуев Б. Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2014. № 4. С. 52.
2. Robinson J. R., Gauger L. J. Formulation of controlled-release products //Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1986; 78 (4): 676–681.
3. Леонова М. В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 2 // Лечебное дело, 2009. № 3. С. 18–26.
4. Malaterre V. et al. Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009; 73 (3): 311–323.
5. Ахметалимова А. М. и др. Пеллеты как лекарственная форма для антиоксидантного средства оксима пиностробина // Мир науки и молодежь: традиции и инновации, 2014. С. 39–41.
6. Prajapati S. T., Patel A. N., Patel C. N. Formulation and evaluation of controlled-release tablet of zolpidem tartrate by melt granulation technique //International Scholarly Research Notices. 2011.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник