Нежелательные эффекты лекарственных веществ у детей

Медицинские интернет-конференции

Языки

Лекарственная болезнь у детей

Резюме

Ключевые слова

Обзор

На каждой шестой госпитальной койке в США лежит пациент, страдающий от последствий приема лекарств. В России такой статистики не ведется, но, судя по всему, и у нас эта проблема стоит достаточно остро. Ведь в медицине уже давно существует термин «лекарственная болезнь». По статистике ежегодно во всем мире эта болезнь приводит к появлению различных заболеваний у 2 миллионов человек и становится причиной смерти около 100 тысяч человек. Как считают исследователи, если бы врач своевременно учел взаимодействие нескольких лекарств, обратил бы внимание на индивидуальные особенности пациента и, если бы сам пациент сообщил об имеющейся у него аллергии на тот или иной препарат, то в половине случаев такие последствия могли бы быть предотвращены.

Все медикаментозные осложнения разделяются на следующие группы:

• истинно побочные действия лекарственных препаратов,
• токсические эффекты лекарственных препаратов,
• осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарата,
• индивидуальная непереносимость лекарственного препарата.

1. Побочное действие лекарств — нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которое он оказывает на организм наряду с основными эффектами.

2. Токсические эффекты лекарств могут быть обусловлены:

• передозировкой,
• ускоренным насыщением организма,
• быстрым введением средних и даже минимальных доз,
• недостаточной функцией органов выделения,
• нарушением процессов обезвреживания лекарств в организме (при первичной печеночной недостаточности).

3. Осложнения вследствие быстрой отмены лекарств:

• синдром отмены, абстиненция;
• обострение тех симптомов, для устранения которых было проведено лечение.

4. Индивидуальная непереносимость лекарств — необычная извращенная реакция организма на обычные дозы лекарств, безвредные для большинства людей. Индивидуальная непереносимость — это болезнь измененной реактивности организма. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергические реакции.

Идиосинкразия — генетически обусловленное, своеобразное реагирование на данное лекарство при первом его приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например, недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при лечении хинидином, СА, аспирином, пиразалонами или антибиотиками может приводить к развитию гемолитической анемии.

Аллергические реакции — наиболее частая форма непереносимости лекарственных препаратов. Под аллергией в настоящее время понимают измененную реактивность организма на действие данного вещества вследствие наследственной высокой чувствительности организма.

Лекартсвенная болезнь (ЛБ) — это одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты.

Стадии аллергических проявлений:

• преиммунологическая — образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов),
• иммунологическая – в тканях шоковых органов происходит реакция антиген-антитело. Реакция эта строго специфична и вызывается только введением специфического аллергена;
• патохимическая — в результате образования комплекса антиген-антитело высвобождается до 20 биологических активных веществ – БАВ (гистамин, гепарин, серотонин и др.). Реакция неспецифична;
• патофизиологическая — проявляется действием БАВ на различные органы и ткани.

Типы аллергических реакций:

• реакция немедленного типа связана с наличием в крови циркулирующих антител. Эта реакция возникает через 30-60 минут после введения лекарственного препарата и характеризуется острыми проявлениями: местным лейкоцитозом, эозинофилией;
• реакция замедленного типа обусловлена наличием антител в тканях и органах, сопровождается местным лимфоцитозом, возникает через 1-2 суток после приема лекарственного препарата.

Классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу:

1) Истинные (аллергические) реакции подразделяются на химергические (В-зависимые) и китергические (Т-зависимые)

а) химергические реакции вызываются взаимодействием антигена с антителами, образование которых связано с В-лимфоцитами;

б) китергические реакции вызываются соединением аллергена с сенсибилизирован-ными лимфоцитами.

2) Ложные (псевдоаллергические, не иммунологические) реакции — не имеют иммунологической стадии в своем развитии.

Свойства лекарств, имеющих общую детерминанту:

• пенициллины (природные и полусинтетические — карбенициллин, оксациллин, цефалоспорины) имеют общую детерминанту — бета-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему нельзя назначать бета-лактамы;
• новокаин, парааминосалициловая кислота и СА имеют общую детерминанту — анилин (фениламин);
• пероральные гипогликемические препараты (бутамид, букарбан, хлорпропамид), дизурические тиазидовые (гипотиазид, фуросемид) и ингибиторы карбоангидразы (диакарб) имеют общую детерминанту — бензол-сульфонамидную группу;
• йодид натрия или калия, р-р Люголя, йодсодержащие контрастные препараты имеют общую детерминанту — йод;
• нейролептики (аминазин); противогистаминные (дипразин, пипольфен), коронарорасширяющие (хлорацизин) и антиаритмические (этмозин) препараты ; метиленовый синий и антидепресанты имеют общую детерминанту — группу фенотиазинов.

Особенности лекарственной аллергии у детей:

• зависимость аллергии от вида лекарственного препарата или от т. н. индекса сенсибилизации (например, у препарата фениэтилгидантоин он составляет 80-90%, а у пенициллина — 0,3-3%);
• развитие лекарственной аллергии зависит от индивидуальных способностей организма и генетических факторов;
• дети реже страдают лекарственной аллергией, чем взрослые;
• чаще лекарственная аллергия развивается у больных (т.е. на фоне основного заболевания — СКВ, бронхиальной астмы и др.), чем у здоровых детей;
• для развития лекарственной аллергии большое значение имеет предшествующая сенсибилизация, особенно веществами белковой природы.

Для развития ЛБ (аллергии) необходимы 3 ступени:

I. Превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками.

II. Превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками организма с образованием полноценного антигена.

III. Иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным, в виде синтеза антител через образование иммуноглобулинов.

Факторы развития ЛБ:

• бесконтрольное применение лекарственных препаратов как врачами, так и самими больными;
• наличие основного заболевания изменяет реактивность организма, что обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарств;
• полипрагмазия, создающая условия для поливалентной сенсибилизации;
• неполноценное питание может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов;
• возрастное снижение участия энзимных систем в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ (например, более высокая чувствительность детей к барбитуратам и салицилатам);
• генетическая обусловленность ряда лекарственных поражений;
• степень и темп сенсибилизации отчасти зависит от путей введения лекарств (местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию; при в/в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в/м и в/к).

Наиболее частые причины ЛБ у детей:

• антибиотики — 33 %,
• сыворотки и вакцины — 22 %,
• транквилизаторы — 13 %,
• гормоны — 9 %,
• анальгетики — 4 %,
• сульфаниламиды — 4 %,
• психофармакологические средства — 3 %,
• спазмолитические препараты — 2 %,
• анестетики, хинин, хинидин, салицилаты, витамины и др. — до 10 %.

Классификация ЛБ:

1) Острые формы: анафилактический шок, бронхиальная астма, острая гемолитическая анемия, отек Квинке, вазомоторный ринит.

2) Затяжные формы: сывороточная болезнь, лекарственные васкулиты, синдром Лайела и др.

3) Легкая форма — зуд, отек Квинке, крапивница. Симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов.

4) Средне-тяжелая форма — крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39о С, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит. Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средних дозах 20-40 мг в сутки.

5) Тяжелая форма — анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела, поражение внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения ГК, иммуномодуляторов и антигистаминных препаратов.

Диагностика ЛБ:

1) Тщательно собранный аллергологический анамнез. Следует учитывать, что многие больные не считают за лекарства те препараты, которые они принимают ежедневно (слабительные, седативные, глазные капли, капли в нос, анальгетики).

2) Элиминационные пробы — заключаются в отмене всех лекарственных препаратов.

3) Кожные аллергические пробы (в/к, скарификационные, аппликационные) — дают резко положительную реакцию с определенными лекарственными аллергенами.

4) Провокационные пробы (назальные, ингаляционные, конъюнктивальные).

5) Базофильный тест.

6) Реакция гемагглюцинации — заключается в агглютинации сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном.

7) РБТЛ (реакция бласттрансформации лимфоцитов) — диагностика аллергической реакции замедленного типа. После инкубации лимфоцитов больного с предполагаемым аллергеном судят о степени трансформации лимфоцитов по критериям морфологии или по синтезу ДНК или РНК с использованием изотопной метки.

Принципы лечения ЛБ:

• режим постельный,
• диета нераздражающая, с достаточным введением жидкости;
• отмена приема всех медикаментов,
• десенсибилизирующая терапия (хлористый кальций, антигистаминные средства, ГК);
• специфическая гипосенсибилизация малоэффективна;
• симптоматическая терапия.

Принципы лечения острой аллергической реакции:

• прекращение поступления аллергена (на конечность — жгут, обкалывание 0,1% р-ром адреналина, пенициллиназа, холод);
• положение тела (горизонтальное или с опущенным головным концом, предупреждение аспирации рвотных масс); согревание, кислород;
• п/к, в/м, в/в или в/сердечно – адреналин или его производные (мезатон, норадреналин);
• в/в струйно, затем капельно 300-500 мл 5% р-ра глюкозы или физиологического раствора + 0.5-1 мл 0,1% р-ра адреналина или 1 мл 1% р-ра мезатона с ГК;
• при бронхоспазме – 10 мл 2,4% р-ра эуфиллина, новокаиновая блокада;
• при отеке гортани — трахеостомия, увлажненный кислород;
• антигистаминные средства, сердечные гликозиды;
• при анафилактическом шоке пенициллиновой этиологии – до 1 млн ЕД пенициллиназы, повторное введение — через 6-8 часов;
• реанимационные мероприятия при остановке дыхания и сердечной деятельности (искусственная вентиляция легких, закрытый массаж сердца).

Литература

1. Лепахин В.К., Астахова А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности // «Эксмо», 2008, 256с.

2. Белоусов Ю.Б., Петров В.И., Кукес В.Г., Лепахин В.К. Клиническая фармакология: национальное руководство // ГЭОТАР-Медиа, 2012, 976с.

Источник

Нежелательные эффекты лекарственных веществ у детей

Cтатьи. Работа с контентом

Поиск

Эффективность и безопасность лекарственных препаратов в педиатрической практике

В статье представлены данные о частоте и характере нежелательных лекарственных реакций (НЛР), классификации и механизмах развития побочного действия лекарственных средств: НЛР прогнозируемое и непредсказуемые (непереносимость, идиосинкразия, аллергические реакции). Приводятся наиболее частые НЛР на применение антибиотиков и жаропонижающих средств, широко используемых в педиатрической практике. Даны рекомендации по диагностике и профилактике НЛР, клинические критерии аллергических реакций на лекарства.

Efficacy and safety of drugs in the pediatric

The article presents data on the frequency and nature of adverse drug reactions (ADRs), the classification and mechanisms of adverse drug reactions: predictable and unpredictable adverse reactions (intolerance, idiosyncrasy, allergic reaction). The most frequent adverse reactions to the use of antibiotics and antipyretics, widely used in pediatric practice and the recommendations for the diagnosis and prevention of adverse reactions, the clinical criteria for allergic drug reactions are given.

Многообразие лекарственных препаратов на сегодняшнем фармацевтическом рынке выдвигает проблему выбора оптимального лекарственного средства (ЛС) для конкретного заболевания и даже конкретного больного. Задача значительно усложняется при назначении лекарств ребенку. Нельзя действовать весьма примитивным образом, обращаясь к дешевым или, наоборот, самым дорогим и модным ЛС. Сегодня для того, чтобы назначить рациональную терапию, необходимо использовать целый ряд критериев и, прежде всего, должна быть оценка ЛС с точки зрения соотношения «Эффективность / безопасность». По данным Ассоциации организаций по клиническим исследованиям 2011 года, более 50% лекарств назначается в педиатрии нерационально, т.е. более чем половина детей лечится неправильно. При этом каждая десятая детская госпитализация в России сопряжена с побочным действием лекарственных средств [1].

Педиатрам обязательно нужно знать, что из представленных и широко рекламируемых в средствах массовой информации препаратов, является безопасным ЛС, что зарегистрировано как таковое и может быть рекомендовано к применению у детей. Необходима достоверная информация о ЛС. Источником такой информации являются монографии, подготовленные Союзом педиатров России: «Рациональная фармакотерапия детского возраста», 2007, «Ребенок и лекарство», 2008; «Педиатрия. Национальное руководство», 2009. Союз педиатров России рекомендует проверку регистрации ЛС как по международным непатентованным, так и по торговым наименованиям осуществлять на сервере «Обращение лекарственных средств» (www.regmed.ru).

До конца 70-х годов прошлого столетия к назначению детям ЛС относились очень упрощенно, рассматривая ребенка как уменьшенную модель взрослого человека, и в зависимости от того, как мал был ребенок, снижали дозу ЛС. Так, новорожденным назначали 1/24 часть дозы взрослого, а детям — 1/8-1/4 часть дозы в зависимости от возраста. Развитие науки (возрастной физиологии, молекулярной биологии, иммунохимии и генетики), бурное развитие педиатрии в последние десятилетия прошлого века позволили по-новому оценить проблему фармакотерапии в педиатрии. В настоящее время стало очевидно, что если организм взрослого представляет собой саморегулирующуюся биологическую систему со стабильной активностью большинства органов и систем, кардинальной характеристикой детского организма является постоянное изменение физиологических процессов. Более того, каждая из систем жизнеобеспечения имеет в своем постнатальном развитии несколько критических периодов, связанных или с периодом максимального роста, или со становлением функции, или и с тем, и с другим процессом одновременно [2]. Например, критическим периодом для сердечно-сосудистой системы ребенка является возраст от 10 до 15 лет, а для эндокринной – первая неделя жизни и период от 13 до 18 лет, для дыхательной системы – первые 18 месяцев жизни. Но в целом наиболее интенсивные изменения важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходится на период первых трех лет жизни. Они наиболее значимы в первый год жизни, подвержены наибольшим изменениям в первый месяц жизни, а в неонатальном периоде – в первые 6-суток жизни, причем каждые сутки этого периода имеют свои характеристики гомеостаза.

Наряду с хронологическим возрастом огромную роль играет гестационный возраст. Степень недоношенности способна оказывать влияние на эффект вводимых ЛС, на возможность и характер побочных проявлений.

Естественно, на взрослых и детей лекарства могут действовать по-разному: у детей раннего возраста снижена скорость обмена веществ, гематоэнцефалический барьер головного мозга более проницаем, особенно у младенцев, печень и почки находятся в стадии развития, вследствие чего лекарства из организма выводятся быстрее. Детям первых двух лет жизни часто требуется даже более высокие дозы препаратов, чем взрослым. Некоторые составляющие ЛС могут иметь токсическое влияние – чем меньше ребенок, тем больше вероятность возникновения побочных эффектов. Нежелательные реакции у детей могут проявляться не сразу, а на более поздних стадиях роста и созревания. Неблагоприятное влияние ЛС в детском возрасте может быть связано с их биологическим действием на развитие органов и систем. Например, длительное применение кортикостероидных гормонов может сопровождаться не только язвой желудка или гипокалиемией, но и остеопорозом, а также замедлением роста. Побочные действия неисследованных лекарств могут быть непредсказуемыми.

Из всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов растущего и развивающегося организма ребенка наибольшее воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов оказывают характер и интенсивность абсорбции препарата, тесно связанная с особенностями ЖКТ ребенка при приеме препарата внутрь, а при парентеральном введении с характеристиками гемодинамики и метаболизма организма:

— объем экстрацеллюлярной жидкости, зависящий от возраста ребенка;

— концентрация белков в плазме крови;

— уровень активности ферментных систем, тесно связанный с возрастом и степенью зрелости организма ребенка;

— функциональная зрелость органов выведения, прежде всего почек и печени.

Особенности фармакодинамики и фармакокинетики ЛС у детей позволили обосновать особый методический подход к выбору и дозированию ЛС в педиатрии. Первая фаза исследования проводится на взрослых волонтерах, первое клиническое испытание в педиатрии – среди пациентов в 10-12-ти летнем возрасте, следующий этап — в возрасте детей 2-4 лет в виде детских форм, последний этап – у новорожденных и беременных – только при абсолютно доказанной безопасности ЛС.

Широкомасштабные исследования эффективности и безопасности ЛС проводятся и после регистрации ЛС с внесением ограничений на их использование и даже отзывом с фармацевтического рынка. Так, были получены данные о том, что ацетилсалициловая кислота («Аспирин») при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться развитием токсической энцефалопатии и жировой дегенерацией печени и головного мозга (синдром Рея); применение нимесулида («Найз») в качестве жаропонижающего — развитием токсического гепатита; применение эритромицина и азитромицина может сопровождаться прокинетическим действием (развитием пилоростеноза у новорожденных); появились сообщения о гепатотоксичности азитромицина и фторхинолонов.

Несомненно, уменьшить риск побочных реакций ЛС может постоянный мониторинг концентрации их в плазме крови, особенно тех ЛС терапевтическая и токсическая концентрации которых очень близки: аминогликозиды, антиаритмические препараты, теофиллин, антиконвульсанты. Оказалось, что в постоянном мониторинге нуждаются пациенты, получающие даже, казалось бы, такие обыденные вещи, как витаминно-минеральные комплексы. Именно у многих минералов необычайно близки границы терапевтической и токсической концентраций. В условиях отсутствия слежения за концентрацией в крови того или иного минерала можно навредить больному. К сожалению, большинство педиатрических учреждений России не готовы к мониторингу ЛС.

В целом по России регистрация нежелательных лекарственных реакций проводится недостаточно. Исходя из мировой практики, число зарегистрированных случаев значительно (в 10-15 раз) отстает от ожидаемых. Это связано с целым рядом причин, в частности – с недостатком знаний и настороженности врачей в отношении нежелательных реакций ЛС, сложностью доказательства связи нежелательной лекарственной реакции с применением ЛС, недостаточным учетом ввиду отсутствия времени, желания, боязни расследования.

Побочное действие лекарственных препаратов, по современной терминологии – нежелательные лекарственные реакции (НЛР), определяют как вредные и непреднамеренные эффекты, возникающие вследствие применения того или иного лекарственного средства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения или диагностики. НЛР отмечаются у 4-40% взрослых пациентов, принимающих ЛС, что составляет 2-3% от общей популяции; в структуре летальности они занимают 4-6 место среди госпитализированных пациентов [4]. Нежелательные явления при использовании лекарств у детей более редки, чем у взрослых. Большинство побочных явлений в детской популяции обусловлено действием популярных лекарственных средств (антибиотики, жаропонижающие ЛС, вакцины). Среди наиболее частых проявлений побочных реакций регистрируются поражения желудочно- кишечного тракта – 30-70%, нервной системы – 20%, обменные нарушения – 17,5%. Аллергические реакции встречаются в 3 раза чаще, чем у взрослых. Побочные реакции служат причиной прекращения терапии у 50% пациентов и требуют лечения в трети случаев (5). С увеличением числа одновременно вводимых лекарств частота развития побочных явлений возрастает, что нередко наблюдается при патологии, требующей применения нескольких средств и длительных курсов лечения (злокачественные новообразования, сердечные, психические заболевания, некоторые инфекции). Риск нежелательных реакций возрастает при использовании нелицензированных и назначаемых не по строгим показаниям лекарств. При назначении таких средств побочные реакции регистрируются в 6% случаев, по сравнению с 3,9% при правильном применении.

Существует несколько подходов к классификации НЛР.

1. По патогенезу:

• · фармакодинамические (бронхоспазм при приеме β- адреноблокаторов);
• · токсические (ото- и нефротоксичность аминогликозидов);
• · аллергические, псевдо- аллергические, идиосинкрастические;
• · вторичные (суперинфекция при приеме антибиотиков;
• · синдром отмены (клонидин);
• · вызванные лекарственным взаимодействием;
• · реакции, связанные с психической или физиологической зависимостью.

1. По степени тяжести НЛР:

• · Легкие: не требуют применения антидотов, специальной терапии или продолжительного стационарного лечения;
• · Среднетяжелые: необходима смена режима терапии, хотя и не обязательно с отменой препарата, увеличение сроков госпитализации или специальное лечение;
• · Тяжелые: угроза жизни больного, требующая отмены препаратов и специальных мер по устранению последствий предшествующей терапии;
• · Фатальные: служат непосредственной или косвенной причиной смерти больного.

1. По прогнозу:
2. Предсказуемые НЛР:

• · Часто дозозависимые;
• · Обусловленные характерными фармакологическими свойствами лекарственных средств (ЛС).

1. Непредсказуемые НЛР:

• · Непереносимость – фармакологический эффект, характерный для данного ЛС, но выраженный в значительно большей степени;
• · Идиосинкразия – реакция на ЛС, отличная от его обычного фармакологического действия, генетически обусловленная;
• · Аллергическая реакция – не связанная с фармакологическим эффектом ЛС, обусловлена реакцией иммунной системы;
• · Псевдоаллергическая реакция – без участия иммунных механизмов, в основе – гистамин – высвобождающая активность ЛС.

Классификация нежелательных лекарственных реакций Sword Richard D.D., R.Patterson, 2004

Прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции

Непрогнозируемые нежелательные лекарственные реакции, появляющиеся у чувствительных больных

Источник