Нестерильные лекарственные средства определение

Вопрос №31. Нестерильные лекарственные средства. Методы санитарно-бактериологического исследования. Нормативы.

Лекарственные средства, не требующие стерилизации, содер­жат микроорганизмы, поэтому их испытывают на степень микробиологической чистоты: проводят количественное опреде­ление жизнеспособных бактерий и грибов в 1 г или 1 мл препарата, а также выявляют бактерии (бактерии семейства энтеробактерий, синегнойная палочка, золотистый стафилококк), которые не должны присутствовать в нестерильных лекарствен­ных средствах. В 1 г или 1 мл лекарственного сырья для приема внутрь должно быть не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов. В случаях местного применения (полость уха, носа, интравагинальное использование) количество микроорга­низмов не должно превышать 100 (суммарно) микробных клеток на 1 г или 1 мл препарата. В таблетированных препаратах не должно быть патогенной микрофлоры, а общая обсемененность не дол­жна превышать 10 000 микробных клеток на таблетку.

Вопрос №32. Стерильные лекарственные средства и методы бактериологического контроля. Пирогенность. Нормативы.

Для соблюдения санитарного режима изготовления лекарствен­ных препаратов проводят санитарно-микробиологический кон­троль объектов окружающей среды предприятия и каждой серии выпускаемой лекарственной формы.

Лекарственные средства для парентерального введения в виде инъекций, глазные капли, мази, пленки и др., в отношении которых имеются соответствующие указания в нормативно-тех- нической документации, должны быть стерильными. Контроль стерильности лекарственных средств проводят путем посева на тиогликолевую среду для выявления различных бактерий, в том числе анаэробов; на среду Сабуро — для обнаружения грибов, главным образом рода Candida. Стерильность лекарственных средств с антимикробным действием определяют с помощью мембранной фильтрации: фильтр после фильтрации исследуемо­го препарата делят на части и вносят их в жидкие питательные среды для подращивания задержанных микробов. При отсутствии роста препарат считается стерильным.

Вопрос №33. Нормальная микрофлора организма человека, ее значение. Понятие о дисбактериозе. Препараты для восстановления нормальной микрофлоры: эубиотики (пробиотики).

Организм человека заселен (колонизирован) примерно 500 видами микроорганизмов, составляющими его нормальную микрофлору, в виде сообщества микроорганизмов (микробиоце­ноз). Они находятся в состоянии равновесия (эубиоз) друг с другом и организмом человека. Микрофлора колонизирует по­верхность тела и полости, сообщающиеся с окружающей средой. В норме микроорганизмы отсутствуют в легких, матке и во всех внутренних органах. Различают нормальную микрофлору различ­ных биотопов — кожи, слизистых оболочек рта, верхних ды­хательных путей, пищеварительного тракта и мочеполовой си­стемы.

В организме человека выделяют резидентную и транзиторную микрофлору. Резидентная (постоянная, облигатная) микрофлора представлена микробами, постоянно присутствующими в орга­низме. Транзиторная (непостоянная) микрофлора не способна к длительному существованию в организме. Организм человека и его нормальная микрофлора составляют единую экологическую систему.

Формирование микрофлоры новорожденных начинается с попадания микроорганизмов в процессе родов на кожу и сли­зистые оболочки. Дальнейшее формирование микрофлоры опре­деляется санитарным состоянием среды, в которой проходили роды, типом вскармливания и др. Нормальная микрофлора становится устойчивой к 1—3 мес жизни и сходной с микро­флорой взрослого. Количество микроорганизмов у взрослого человека составляет около 10 14 , причем значительно преоблада­ют облигатные анаэробы.

Микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору, заключены в высокогидратированный экзополисахаридно-муци- новый матрикс, образуя биологическую пленку, устойчивую к различным воздействиям. На коже в ее более глубоких слоях (волосяных мешочках, просветах сальных и потовых желез) анаэробов в 2—10 раз больше, чем аэробов. Кожу колонизируют пропионибактерии, коринеформные бактерии, стафилококки, стрептококки, дрожжи, дрожжеподобные грибы Malassezia, редко микрококки, Мус. fortuitum. В норме на 1 см 2 кожи при­ходится менее 80 ООО микроорганизмов, и это количество не увеличивается в результате действия бактерицидных стерилизу­ющих факторов (в поте кожи обнаружены иммуноглобулины классов А и G, трансферрин, лизоцим, органические кислоты и другие противомикробные вещества). Процесс самоочищения кожи усиливается на чисто вымытой коже. Усиленный рост мик­роорганизмов происходит при загрязнении кожи; при снижении сопротивляемости организма размножающиеся там микроорга­низмы определяют запах тела. Через грязные руки происходит контаминация (загрязнение) лекарственных средств микроорга­низмами, что приводит к порче препаратов.

Микрофлора кожи имеет большое значение в распростране­нии микроорганизмов в воздухе. В результате десквамации (ше­лушения) кожи несколько миллионов чешуек, несущих каж­дая по несколько микроорганизмов, загрязняют окружающую среду.

В верхние дыхательные пути попадают пылевые частицы, «на­груженные» микроорганизмами, большая часть которых задер­живается в носо- и ротоглотке. Здесь обитают бактероиды, ко­ринеформные бактерии, гемофильные палочки, пептококки, лак- тобактерии, стафилококки, стрептококки, непатогенные нейс- серии и др. Трахея и бронхи обычно стерильны.

Микрофлора пищеварительного тракта является наиболее представительной по качественному и количественному составу. Микроорганизмы свободно обитают в полости пищеварительно- го тракта, а также колонизируют слизистые оболочки в виде биологической пленки.

В полости рта анаэробов больше, чем аэробов, в 10 раз и более. Здесь обитают бактероиды, бифидобактерии, эубактерии, фузобактерии, лактобактерии, актиномицеты, гемофильные палочки, лептотрихии, нейссерии, спирохеты, стрептококки, стафилококки, вейлонеллы и др. Обнаруживаются также грибы рода Candida и простейшие. Ассоцианты нормальной микрофло­ры и продукты их жизнедеятельности образуют зубной налет.

Микрофлора желудка представлена лактобактериями и дрож­жами, единичными грамотрицательными бактериями. Здесь мик­рофлора несколько беднее, чем, например, в кишечнике, так как желудочный сок имеет низкое значение рН, неблагопри­ятное для жизни многих микроорганизмов. При гастритах и яз­венной болезни желудка обнаруживаются изогнутые формы бак­терий, относящихся к роду Helicobacter, которые являются эти­ологическими факторами многих патологических процессов.

В тонкой кишке микроорганизмов больше, чем в желудке. Здесь обнаруживаются бифидобактерии, клостридии, эубакте­рии, лактобактерии, анаэробные кокки. Наибольшее количество микроорганизмов накапливается в толстой кишке. В 1 г фекалий содержится до 250 млрд микробных клеток. Около 95 % всех видов микроорганизмов составляют анаэробы. Основными пред­ставителями микрофлоры толстой кишки являются: грамполо- жительные анаэробные палочки (бифидобактерии, лактобакте­рии, эубактерии); грамположительные спорообразующие ана­эробные палочки (клостридии перфрингенс и др.); энтерокок­ки; грамотрицательные анаэробные палочки (бактероиды); грам­отрицательные факультативно-анаэробные палочки (кишечные палочки и сходные с ними бактерии сем. Enterobacteriaceae — цитробактер, энтеробактер, клебсиеллы, протей и др.). В мень­ших количествах обнаруживаются фузобактерии, пропионибак- терии, вейлонеллы, пептококки, стафилококки, синегнойная палочка, дрожжеподобные грибы, а также простейшие, вирусы, включая фаги. На эпителии хорошо развиваются спирохеты.

Нормальная микрофлора влагалища включает бактероиды, лактобактерии, пептострептококки, бифидобактерии и др.

Микрофлора организма человека служит своеобразным «эк­стракорпоральным органом», играющим важную роль в жизне­деятельности человека. Она является антагонистом гнилостной микрофлоры, так как продуцирует молочную и уксусную кислоты, антибиотики и др. Известна ее роль в водно-солевом обмене, регуляции газового состава кишечника, обмене белков, углеводов, жирных кислот, холестерина и нуклеиновых кислот, а также в продукции биологически активных соединений — ан­тибиотиков, витаминов, токсинов и др.

Микрофлора выполняет морфокинетическую роль в разви­тии различных органов и систем организма; она участвует в физиологическом воспалении слизистой оболочки и смене эпи­телия; переваривании, детоксикации экзогенных субстратов и метаболитов, что сравнимо с функцией печени. Нормальная мик­рофлора выполняет также антимутагенную роль, разрушая кан­церогенные вещества в кишечнике. В то же время некоторые бактерии могут продуцировать сильные мутагены. Пристеночная микрофлора кишечника колонизирует слизистую оболочку, об­разуя своеобразную биологическую пленку, состоящую из мик­робных тел и экзополисахаридного матрикса. Экзополисахариды микроорганизмов, называемые гликокаликсом, защищают мик­робные клетки от разнообразных физико-химических и биоло­гических воздействий. Слизистая оболочка кишечника также на­ходится под защитой биологической пленки.

Микрофлора кишечника оказывает значительное влияние на формирование и поддержание иммунитета. В кишечнике содер­жится около 1,5 кг микроорганизмов, антигены которых сти­мулируют иммунную систему. Естественным неспецифическим стимулятором иммуногенеза является мурамилдипептид, образу­ющийся из пептидогликана микрофлоры под влиянием лизоци- ма и других литических ферментов, которые находятся в ки­шечнике.

Важнейшей функцией нормальной микрофлоры является ее участие в колонизационной резистентности, под которой пони­мают совокупность защитных факторов организма и конкурен­тных, антагонистических и других свойств анаэробов кишечни­ка, придающих стабильность микрофлоре и предотвращающих колонизацию слизистых оболочек посторонними микроорганизма­ми. При снижении колонизационной резистентности увеличива­ются количество и спектр аэробных условно-патогенных микро­бов. Их транслокация через слизистые оболочки может привести к развитию эндогенного гнойно-воспалительного процесса.

Для предотвращения инфекционных осложнений, при пони­жении сопротивляемости организма и повышенном риске ауто­инфекции, при обширных травмах, ожогах, иммунодепрессив- ной терапии, трансплантации органов и тканей проводят мероп­риятия, направленные на сохранение и восстановление колони­зационной резистентности. Осуществляют селективную деконта- минацию — избирательное удаление из пищеварительного тракта аэробных бактерий и грибов для повышения сопротивляемости организма к инфекционным агентам. Селективную деконтами- нацию проводят путем назначения для приема внутрь малоад- сорбируемых химиопрепаратов, подавляющих аэробную микро­флору и не влияющих на анаэробы (например, комплексное назначение ванкомицина, гентамицина и нистатина).

Представители нормальной микрофлоры при снижении сопро­тивляемости организма могут вызывать гнойно-воспалительные процессы, т.е. нормальная микрофлора может стать источником аутоинфекции, или эндогенной инфекции, она также является хранилищем и источником хромосомных и плазмидных генов, в частности генов лекарственной устойчивости к антибиотикам. Кроме этого, как отмечалось выше, кишечная микрофлора может заг­рязнять почву, воду, воздух, продукты питания и т.д., поэтому ее обнаружение свидетельствует о загрязнении окружающей сре­ды выделениями человека (см. раздел 4.5).

Состояние эубиоза — динамического равновесия микрофлоры и организма человека может нарушаться под влиянием факто­ров окружающей среды, стрессовых воздействий, широкого и бесконтрольного применения антимикробных препаратов, луче­вой и химиотерапии, нерационального питания. В результате на­рушается колонизационная резистентность. Аномально размно­жившиеся микроорганизмы продуцируют токсичные продукты метаболизма — индол, скатол, аммиак, сероводород. Такое со­стояние, развивающееся в результате утраты нормальных фун­кций микрофлоры, называется дисбактериозом и дисбиозом. При дисбактериозе происходят количественные и качественные из­менения бактерий, входящих в состав нормальной микрофлоры. При дисбиозе изменяются и другие группы микроорганизмов (вирусов, грибов и др.). Дисбиоз и дисбактериоз считаются эн­догенными инфекциями, возникающими чаще всего в резуль­тате нарушения антимикробными препаратами нормальной мик­рофлоры или в результате указанных выше воздействий.

Для восстановления нормальной микрофлоры на­значают препараты-эубиотики, полученные из лиофильно высушенных живых бактерий — пред­ставителей нормальной микрофлоры кишечника: бифидобактерий (бифидумбактерин), кишечной па­лочки (колибактерин) лактобактерий (лактобакте­рии) и др.

Источник

1. Область применения

Настоящие МУ являются обязательными для всех предприятий-производителей нестерильных лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности.

Настоящие МУ распространяются на производства нестерильных лекарственных средств следующих групп:

• порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов (таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей, линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для изготовления таблеток;

• твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, гранулы или порошки для суспензий и др.);

• мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи, шарики и др.);

• жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки, экстракты, соки и др.);

• аэрозольные лекарственные формы, а также лаборатории.

2. Нормативные ссылки

В настоящих МУ использованы ссылки на следующие нормативы:

ГОСТ 12.1.005-88 Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.

ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» ( GMP )

МУ 42-51-4-93 Методические указания. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений.

МУК 4.2.734.99 “Микробиологический мониторинг производственной среды”.

РДИ 42-505-00 Инструкция “Порядок проведения контроля параметров воздушной среды в “чистых” помещениях и методы их измерений при производстве лекарственных средств”.

3. Определения

В настоящих МУ применяют следующие термины с соответствующими определениями:

Предприятие — производитель лекарственных средств — организация, независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности, осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями федерального закона “О лекарственных средствах”.

Лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств.

“Чистое” помещение (ЧП) — производственное помещение и/или зона для изготовления лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов, сконструированное и используемое таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, распространение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.

Зона — условно ограниченное каким (и) — либо параметром (ами) или условием (ями) часть производственного помещения.

Класс чистоты ЧП — статус ЧП или “чистой” зоны, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в одном м 3 воздуха производственного помещения (зоны).

Классификация “чистых” помещений производства нестерильных лекарственных средств — отнесение помещений к классам чистоты, в зависимости от допустимого содержания микроорганизмов в воздухе.

Контролируемая зона “К” — помещение или окружающая зона производства, лаборатории, склада с фиксируемыми и контролируемыми параметрами.

Стерильный — заявленный как свободный от жизнеспособных микроорганизмов.

Стерильные лекарственные средства — лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели и др.).

Нестерильные лекарственные средства — лекарственные средства, не относящиеся к стерильным лекарственным средствам.

Микробная контаминация воздуха производственных помещений — общее количество жизнеспособных микроорганизмов, содержащихся в 1м 3 воздуха.

КОЕ (Колониеобразующие Единицы) — показатель, характеризующий микробиологическую “чистоту” или, напротив, степень бактериальной загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов, содержащихся в определенных объёмах исследуемых проб по проросшим единичным колониям на плотных питательных средах.

4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ ПО
ДОПУСТИМОМУ СОДЕРЖАНИЮ МИКРООРГАНИЗМОВ В ВОЗДУХЕ

4.1. В соответствии с приложением А1 ОСТ 42-510, в основном производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться в помещениях классов чистоты “С” и “ D ”. При этом предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

4.2. В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики рекомендуется вводить контролируемые зоны “К” со следующими фиксируемыми и контролируемыми параметрами техническими условиями:

• кратность воздухообмена не ниже 5;

• двухступенчатая очистка воздуха:

Ø 1 ступень — фильтры класса не ниже G 4 (эффективность не менее 90 %);

Ø 2 ступень — фильтры класса F 9 (эффективность не менее 95 %).

• климатические параметры (температура, влажность) принимаются по технологическим требованиям;

• отделка помещения фасовки лекарственных трав и сборов, участков растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

4.3. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении порошков лекарственных средств (“Ангро”) представлены в таблице 1.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения кристаллических продуктов (кристаллизация, фильтрация, промывка порошков) сушки и просева, подготовки материалов первичной упаковки (бидоны, банки, пакеты).

Участок фасовки и первичной упаковки порошков.

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.4. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении твердых лекарственных форм представлены в таблице 2.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения пустых желатиновых капсул на автоматических линиях

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления растворов для грануляции (сахарный сироп, крахмальный клейстер, водно-спиртовые и другие растворы ), операции смешивания лекарственных и вспомагательных веществ, влажной грануляции и сушки гранулята, участок таблетирования, наполнения желатиновых капсул, полировки и отбраковки наполненных капсул, покрытие таблеток оболочками. Помещение вскрытия упаковок порошками лекарственных веществ, измельчения и просеивания, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки ГЛС

Остальные производственные помещения и участки, в том числе фасовки лекарственных трав и сборов

Рекомендации п. 4.2, настоящих МУ

4.5. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении мягких лекарственных форм представлены в таблице 3.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления мягких лекарственных форм (концентратов, мазевой и свечной основ, водных растворов лекарственных веществ для гелей и эмульсионных мазей, эмульгирования, гомогенизации и др.)

Участки вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, отвешивания компонентов, расплавление и фильтрация, приготовления эмульгатора, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки мягких лекарственных форм (в тубы банки, пленки из полимерных материалов и др.).

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.6. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении жидких лекарственных форм приведены в таблице 4.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, получение сиропа. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, измельчения и просеивания (для суспензий) и т.д., приготовления дезинфицирующих растворов, тонкой фильтрации перед розливом, фасовки (розлив) и первичной упаковки жидких лекарственных форм

Остальные производственные помещения и участки, в том числе участки растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.7. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице 5.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки (аэрозольных баллонов), приготовления растворов для заполнения аэрозольных баллонов. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки (наполнение аэрозольных баллонов растворами, пропелентом) укупорки, насадки распылительных колпачков и упаковки баллонов

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.8. Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены в таблице 6.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение посевов в микробиологической лаборатории.

Экспресс-лаборатория (в комплексе «чистых» производственных помещений).

Остальные лабораторные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.9. Вторая гардеробная и вторая умывальная (санитарный пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещение, в которое они ведут.

5. ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ВОЗДУХА

5.1. Чистота воздуха производственных помещений контролируется по показателю “микробная контаминация”.

5.2. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить с помощью соответствующих аттестованных приборов.

5.3. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить в функционирующем состоянии в точках критичных по технологии.

Размещение точек пробоотбора воздуха должно быть отражено в нормативной документации предприятия.

5.4. Периодичность проведения контроля микробной контаминации воздуха производственных помещений определяется соответствующими инструкциями или стандартами предприятия.

5.5. Полнота и достаточность объема текущего контроля оценивается при периодической валидации.

5.6. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить по МУ 42-51-4.

Разработчики методических указаний “Классификация и организация помещений для производства нестерильных лекарственных средств”

Главный инженер ГУП “ГипроНИИмедпром”

Главный инженер проекта

Начальник комплексного проектного отдела

Начальник Сектора технологического проектирования

Источник