Нестерильные лекарственные средства это

Нестерильные лекарственные средства это

Доцент, кандидат фармацевтических наук Флисюк Е.В.

ОБ ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С УЧЕТОМ ТРЕБОВАНИЙ GMP

Правила производства лекарственных средств – Good Manufactoring Practic – GMP уделяют первостепенное внимание чистоте воздуха помещений, где производятся нестерильные лекарственные средства. К таким лекарственным средствам, согласно РДИ 64-029-87 «Инструкция. Классификация помещений для производства нестерильных лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе относятся:

— таблетки, драже, капсулы, гранулы;

— мягкие лекарственные формы (мази, гели, ланименты);

— жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки, экстракты);

Согласно ОСТ 42-510-98, который является Российским GMP, производство нестерильных лекарственных форм должно осуществляться в помещениях классов чистоты С и Д. При этом важно учитывать то, что в этих помещениях предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование же содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

Чистота помещений является одним из факторов, обеспечивающих выполнение принципиального исходного положения GMP: «Никакой процесс завершающей стадии производства или контроль качества готового продукта не могут рассматриваться как единственное средство обеспечения качества продукта». Качество закладывается технологией и организацией производства, в том числе чистотой технологических сред. Лекарственное средство должно содержать только то, что входит в его состав. Остальное относится к загрязнениям. Различают три вида загрязнений:

Окружающая среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск в плане контаминации исходного сырья, материалов или продукции. Организация производства лекарственных средств должна предусматривать правильное проектирование помещений, расположения оборудования, использование предусмотренных материалов.

Необходимым условием обеспечения качества лекарственных средств является их производство в соответствии с правилами GMP. В связи с этими требованиями, помещения и оборудование следует располагать, проектировать, конструировать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операция. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и вообще любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

Компоновка производственного здания должна обеспечивать:

— поточность процесса с кратчайшими расстояниями между технологически связанными помещениями;

— исключение взаимопересечения людских и технологических потоков;

— максимальную группировку помещений с одинаковой степенью производственной вредности и чистоты.

Предпочтительно, чтобы планировка помещений была проведена в соответствии с логической последовательностью операций производственного процесса и требуемыми уровнями чистоты. Для изготовления определенных лекарственных средств, таких как сильно сенсибилизирующие вещества или биологические препараты, должны быть отдельные, предназначенные только для этого технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.) для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестной контаминации. Производственные зоны должны активно вентилироваться и иметь средства для контроля параметров воздуха. Освещение, температура, влажность и вентиляция должны быть соответствующими и не оказывать неблагоприятного воздействия ни на лекарственные средства во время их производства и хранения, ни на точность функционирования оборудования. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная и нерасфасованная продукция подвержены влиянию окружающей среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках; легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться, от них не должны отделяться частицы. Рабочие трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания должны быть соответствующих размеров и оборудованы для предотвращения обратного потока. По возможности следует избегать открытых сливных желобов.

Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продуктов. Кроме того, склады необходимо проектировать таким образом, чтобы они обеспечивали надлежащие условия хранения.

Производственное оборудование следует размещать и обслуживать таким образом, чтобы:

— оптимизировать потоки исходного сырья, материалов и свести к минимуму перемещение персонала;

— предотвратить риск смешивания разных продуктов.

Оборудование необходимо проектировать таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очищать.

Правила GMP не устанавливают конкретных количественных требований к чистоте помещений для производства нестерильных лекарственных средств. В то же время на них распространяется общее положение обеспечения «минимального риска загрязнения материалов и продукции». Поверхности производственных помещений «должны быть гладкими, без трещин и открытых стыков», и должна быть обеспечена «эффективная система вентиляции, оборудованная устройствами контроля воздуха». Многие предприятия, чтобы выполнить эти требования, используют для нестерильного производства чистые помещения, хотя в нормативных документах этого нет.

Это непривычная для нас постановка дела: прямых норм на чистоту нет, а заводы добровольно вкладывают средства в обеспечение чистоты и повсеместно стремятся обеспечить чистоту при производстве нестерильных лекарственных средств. Зачем это нужно? Это нужно для обеспечения стабильности препарата, обеспечения его длительного срока годности, чтобы он не портился под воздействием микроорганизмов.

Источник

Вопрос №31. Нестерильные лекарственные средства. Методы санитарно-бактериологического исследования. Нормативы.

Лекарственные средства, не требующие стерилизации, содер­жат микроорганизмы, поэтому их испытывают на степень микробиологической чистоты: проводят количественное опреде­ление жизнеспособных бактерий и грибов в 1 г или 1 мл препарата, а также выявляют бактерии (бактерии семейства энтеробактерий, синегнойная палочка, золотистый стафилококк), которые не должны присутствовать в нестерильных лекарствен­ных средствах. В 1 г или 1 мл лекарственного сырья для приема внутрь должно быть не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов. В случаях местного применения (полость уха, носа, интравагинальное использование) количество микроорга­низмов не должно превышать 100 (суммарно) микробных клеток на 1 г или 1 мл препарата. В таблетированных препаратах не должно быть патогенной микрофлоры, а общая обсемененность не дол­жна превышать 10 000 микробных клеток на таблетку.

Вопрос №32. Стерильные лекарственные средства и методы бактериологического контроля. Пирогенность. Нормативы.

Для соблюдения санитарного режима изготовления лекарствен­ных препаратов проводят санитарно-микробиологический кон­троль объектов окружающей среды предприятия и каждой серии выпускаемой лекарственной формы.

Лекарственные средства для парентерального введения в виде инъекций, глазные капли, мази, пленки и др., в отношении которых имеются соответствующие указания в нормативно-тех- нической документации, должны быть стерильными. Контроль стерильности лекарственных средств проводят путем посева на тиогликолевую среду для выявления различных бактерий, в том числе анаэробов; на среду Сабуро — для обнаружения грибов, главным образом рода Candida. Стерильность лекарственных средств с антимикробным действием определяют с помощью мембранной фильтрации: фильтр после фильтрации исследуемо­го препарата делят на части и вносят их в жидкие питательные среды для подращивания задержанных микробов. При отсутствии роста препарат считается стерильным.

Вопрос №33. Нормальная микрофлора организма человека, ее значение. Понятие о дисбактериозе. Препараты для восстановления нормальной микрофлоры: эубиотики (пробиотики).

Организм человека заселен (колонизирован) примерно 500 видами микроорганизмов, составляющими его нормальную микрофлору, в виде сообщества микроорганизмов (микробиоце­ноз). Они находятся в состоянии равновесия (эубиоз) друг с другом и организмом человека. Микрофлора колонизирует по­верхность тела и полости, сообщающиеся с окружающей средой. В норме микроорганизмы отсутствуют в легких, матке и во всех внутренних органах. Различают нормальную микрофлору различ­ных биотопов — кожи, слизистых оболочек рта, верхних ды­хательных путей, пищеварительного тракта и мочеполовой си­стемы.

В организме человека выделяют резидентную и транзиторную микрофлору. Резидентная (постоянная, облигатная) микрофлора представлена микробами, постоянно присутствующими в орга­низме. Транзиторная (непостоянная) микрофлора не способна к длительному существованию в организме. Организм человека и его нормальная микрофлора составляют единую экологическую систему.

Формирование микрофлоры новорожденных начинается с попадания микроорганизмов в процессе родов на кожу и сли­зистые оболочки. Дальнейшее формирование микрофлоры опре­деляется санитарным состоянием среды, в которой проходили роды, типом вскармливания и др. Нормальная микрофлора становится устойчивой к 1—3 мес жизни и сходной с микро­флорой взрослого. Количество микроорганизмов у взрослого человека составляет около 10 14 , причем значительно преоблада­ют облигатные анаэробы.

Микроорганизмы, составляющие нормальную микрофлору, заключены в высокогидратированный экзополисахаридно-муци- новый матрикс, образуя биологическую пленку, устойчивую к различным воздействиям. На коже в ее более глубоких слоях (волосяных мешочках, просветах сальных и потовых желез) анаэробов в 2—10 раз больше, чем аэробов. Кожу колонизируют пропионибактерии, коринеформные бактерии, стафилококки, стрептококки, дрожжи, дрожжеподобные грибы Malassezia, редко микрококки, Мус. fortuitum. В норме на 1 см 2 кожи при­ходится менее 80 ООО микроорганизмов, и это количество не увеличивается в результате действия бактерицидных стерилизу­ющих факторов (в поте кожи обнаружены иммуноглобулины классов А и G, трансферрин, лизоцим, органические кислоты и другие противомикробные вещества). Процесс самоочищения кожи усиливается на чисто вымытой коже. Усиленный рост мик­роорганизмов происходит при загрязнении кожи; при снижении сопротивляемости организма размножающиеся там микроорга­низмы определяют запах тела. Через грязные руки происходит контаминация (загрязнение) лекарственных средств микроорга­низмами, что приводит к порче препаратов.

Микрофлора кожи имеет большое значение в распростране­нии микроорганизмов в воздухе. В результате десквамации (ше­лушения) кожи несколько миллионов чешуек, несущих каж­дая по несколько микроорганизмов, загрязняют окружающую среду.

В верхние дыхательные пути попадают пылевые частицы, «на­груженные» микроорганизмами, большая часть которых задер­живается в носо- и ротоглотке. Здесь обитают бактероиды, ко­ринеформные бактерии, гемофильные палочки, пептококки, лак- тобактерии, стафилококки, стрептококки, непатогенные нейс- серии и др. Трахея и бронхи обычно стерильны.

Микрофлора пищеварительного тракта является наиболее представительной по качественному и количественному составу. Микроорганизмы свободно обитают в полости пищеварительно- го тракта, а также колонизируют слизистые оболочки в виде биологической пленки.

В полости рта анаэробов больше, чем аэробов, в 10 раз и более. Здесь обитают бактероиды, бифидобактерии, эубактерии, фузобактерии, лактобактерии, актиномицеты, гемофильные палочки, лептотрихии, нейссерии, спирохеты, стрептококки, стафилококки, вейлонеллы и др. Обнаруживаются также грибы рода Candida и простейшие. Ассоцианты нормальной микрофло­ры и продукты их жизнедеятельности образуют зубной налет.

Микрофлора желудка представлена лактобактериями и дрож­жами, единичными грамотрицательными бактериями. Здесь мик­рофлора несколько беднее, чем, например, в кишечнике, так как желудочный сок имеет низкое значение рН, неблагопри­ятное для жизни многих микроорганизмов. При гастритах и яз­венной болезни желудка обнаруживаются изогнутые формы бак­терий, относящихся к роду Helicobacter, которые являются эти­ологическими факторами многих патологических процессов.

В тонкой кишке микроорганизмов больше, чем в желудке. Здесь обнаруживаются бифидобактерии, клостридии, эубакте­рии, лактобактерии, анаэробные кокки. Наибольшее количество микроорганизмов накапливается в толстой кишке. В 1 г фекалий содержится до 250 млрд микробных клеток. Около 95 % всех видов микроорганизмов составляют анаэробы. Основными пред­ставителями микрофлоры толстой кишки являются: грамполо- жительные анаэробные палочки (бифидобактерии, лактобакте­рии, эубактерии); грамположительные спорообразующие ана­эробные палочки (клостридии перфрингенс и др.); энтерокок­ки; грамотрицательные анаэробные палочки (бактероиды); грам­отрицательные факультативно-анаэробные палочки (кишечные палочки и сходные с ними бактерии сем. Enterobacteriaceae — цитробактер, энтеробактер, клебсиеллы, протей и др.). В мень­ших количествах обнаруживаются фузобактерии, пропионибак- терии, вейлонеллы, пептококки, стафилококки, синегнойная палочка, дрожжеподобные грибы, а также простейшие, вирусы, включая фаги. На эпителии хорошо развиваются спирохеты.

Нормальная микрофлора влагалища включает бактероиды, лактобактерии, пептострептококки, бифидобактерии и др.

Микрофлора организма человека служит своеобразным «эк­стракорпоральным органом», играющим важную роль в жизне­деятельности человека. Она является антагонистом гнилостной микрофлоры, так как продуцирует молочную и уксусную кислоты, антибиотики и др. Известна ее роль в водно-солевом обмене, регуляции газового состава кишечника, обмене белков, углеводов, жирных кислот, холестерина и нуклеиновых кислот, а также в продукции биологически активных соединений — ан­тибиотиков, витаминов, токсинов и др.

Микрофлора выполняет морфокинетическую роль в разви­тии различных органов и систем организма; она участвует в физиологическом воспалении слизистой оболочки и смене эпи­телия; переваривании, детоксикации экзогенных субстратов и метаболитов, что сравнимо с функцией печени. Нормальная мик­рофлора выполняет также антимутагенную роль, разрушая кан­церогенные вещества в кишечнике. В то же время некоторые бактерии могут продуцировать сильные мутагены. Пристеночная микрофлора кишечника колонизирует слизистую оболочку, об­разуя своеобразную биологическую пленку, состоящую из мик­робных тел и экзополисахаридного матрикса. Экзополисахариды микроорганизмов, называемые гликокаликсом, защищают мик­робные клетки от разнообразных физико-химических и биоло­гических воздействий. Слизистая оболочка кишечника также на­ходится под защитой биологической пленки.

Микрофлора кишечника оказывает значительное влияние на формирование и поддержание иммунитета. В кишечнике содер­жится около 1,5 кг микроорганизмов, антигены которых сти­мулируют иммунную систему. Естественным неспецифическим стимулятором иммуногенеза является мурамилдипептид, образу­ющийся из пептидогликана микрофлоры под влиянием лизоци- ма и других литических ферментов, которые находятся в ки­шечнике.

Важнейшей функцией нормальной микрофлоры является ее участие в колонизационной резистентности, под которой пони­мают совокупность защитных факторов организма и конкурен­тных, антагонистических и других свойств анаэробов кишечни­ка, придающих стабильность микрофлоре и предотвращающих колонизацию слизистых оболочек посторонними микроорганизма­ми. При снижении колонизационной резистентности увеличива­ются количество и спектр аэробных условно-патогенных микро­бов. Их транслокация через слизистые оболочки может привести к развитию эндогенного гнойно-воспалительного процесса.

Для предотвращения инфекционных осложнений, при пони­жении сопротивляемости организма и повышенном риске ауто­инфекции, при обширных травмах, ожогах, иммунодепрессив- ной терапии, трансплантации органов и тканей проводят мероп­риятия, направленные на сохранение и восстановление колони­зационной резистентности. Осуществляют селективную деконта- минацию — избирательное удаление из пищеварительного тракта аэробных бактерий и грибов для повышения сопротивляемости организма к инфекционным агентам. Селективную деконтами- нацию проводят путем назначения для приема внутрь малоад- сорбируемых химиопрепаратов, подавляющих аэробную микро­флору и не влияющих на анаэробы (например, комплексное назначение ванкомицина, гентамицина и нистатина).

Представители нормальной микрофлоры при снижении сопро­тивляемости организма могут вызывать гнойно-воспалительные процессы, т.е. нормальная микрофлора может стать источником аутоинфекции, или эндогенной инфекции, она также является хранилищем и источником хромосомных и плазмидных генов, в частности генов лекарственной устойчивости к антибиотикам. Кроме этого, как отмечалось выше, кишечная микрофлора может заг­рязнять почву, воду, воздух, продукты питания и т.д., поэтому ее обнаружение свидетельствует о загрязнении окружающей сре­ды выделениями человека (см. раздел 4.5).

Состояние эубиоза — динамического равновесия микрофлоры и организма человека может нарушаться под влиянием факто­ров окружающей среды, стрессовых воздействий, широкого и бесконтрольного применения антимикробных препаратов, луче­вой и химиотерапии, нерационального питания. В результате на­рушается колонизационная резистентность. Аномально размно­жившиеся микроорганизмы продуцируют токсичные продукты метаболизма — индол, скатол, аммиак, сероводород. Такое со­стояние, развивающееся в результате утраты нормальных фун­кций микрофлоры, называется дисбактериозом и дисбиозом. При дисбактериозе происходят количественные и качественные из­менения бактерий, входящих в состав нормальной микрофлоры. При дисбиозе изменяются и другие группы микроорганизмов (вирусов, грибов и др.). Дисбиоз и дисбактериоз считаются эн­догенными инфекциями, возникающими чаще всего в резуль­тате нарушения антимикробными препаратами нормальной мик­рофлоры или в результате указанных выше воздействий.

Для восстановления нормальной микрофлоры на­значают препараты-эубиотики, полученные из лиофильно высушенных живых бактерий — пред­ставителей нормальной микрофлоры кишечника: бифидобактерий (бифидумбактерин), кишечной па­лочки (колибактерин) лактобактерий (лактобакте­рии) и др.

Источник