Нестерильное производство лекарственных препаратов

1. Область применения

Настоящие МУ являются обязательными для всех предприятий-производителей нестерильных лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности.

Настоящие МУ распространяются на производства нестерильных лекарственных средств следующих групп:

• порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов (таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей, линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для изготовления таблеток;

• твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, гранулы или порошки для суспензий и др.);

• мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи, шарики и др.);

• жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки, экстракты, соки и др.);

• аэрозольные лекарственные формы, а также лаборатории.

2. Нормативные ссылки

В настоящих МУ использованы ссылки на следующие нормативы:

ГОСТ 12.1.005-88 Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.

ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» ( GMP )

МУ 42-51-4-93 Методические указания. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений.

МУК 4.2.734.99 “Микробиологический мониторинг производственной среды”.

РДИ 42-505-00 Инструкция “Порядок проведения контроля параметров воздушной среды в “чистых” помещениях и методы их измерений при производстве лекарственных средств”.

3. Определения

В настоящих МУ применяют следующие термины с соответствующими определениями:

Предприятие — производитель лекарственных средств — организация, независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности, осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями федерального закона “О лекарственных средствах”.

Лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств.

“Чистое” помещение (ЧП) — производственное помещение и/или зона для изготовления лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов, сконструированное и используемое таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, распространение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.

Зона — условно ограниченное каким (и) — либо параметром (ами) или условием (ями) часть производственного помещения.

Класс чистоты ЧП — статус ЧП или “чистой” зоны, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в одном м 3 воздуха производственного помещения (зоны).

Классификация “чистых” помещений производства нестерильных лекарственных средств — отнесение помещений к классам чистоты, в зависимости от допустимого содержания микроорганизмов в воздухе.

Контролируемая зона “К” — помещение или окружающая зона производства, лаборатории, склада с фиксируемыми и контролируемыми параметрами.

Стерильный — заявленный как свободный от жизнеспособных микроорганизмов.

Стерильные лекарственные средства — лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели и др.).

Нестерильные лекарственные средства — лекарственные средства, не относящиеся к стерильным лекарственным средствам.

Микробная контаминация воздуха производственных помещений — общее количество жизнеспособных микроорганизмов, содержащихся в 1м 3 воздуха.

КОЕ (Колониеобразующие Единицы) — показатель, характеризующий микробиологическую “чистоту” или, напротив, степень бактериальной загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов, содержащихся в определенных объёмах исследуемых проб по проросшим единичным колониям на плотных питательных средах.

4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ ПО
ДОПУСТИМОМУ СОДЕРЖАНИЮ МИКРООРГАНИЗМОВ В ВОЗДУХЕ

4.1. В соответствии с приложением А1 ОСТ 42-510, в основном производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться в помещениях классов чистоты “С” и “ D ”. При этом предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

4.2. В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики рекомендуется вводить контролируемые зоны “К” со следующими фиксируемыми и контролируемыми параметрами техническими условиями:

• кратность воздухообмена не ниже 5;

• двухступенчатая очистка воздуха:

Ø 1 ступень — фильтры класса не ниже G 4 (эффективность не менее 90 %);

Ø 2 ступень — фильтры класса F 9 (эффективность не менее 95 %).

• климатические параметры (температура, влажность) принимаются по технологическим требованиям;

• отделка помещения фасовки лекарственных трав и сборов, участков растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

4.3. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении порошков лекарственных средств (“Ангро”) представлены в таблице 1.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения кристаллических продуктов (кристаллизация, фильтрация, промывка порошков) сушки и просева, подготовки материалов первичной упаковки (бидоны, банки, пакеты).

Участок фасовки и первичной упаковки порошков.

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.4. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении твердых лекарственных форм представлены в таблице 2.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения пустых желатиновых капсул на автоматических линиях

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления растворов для грануляции (сахарный сироп, крахмальный клейстер, водно-спиртовые и другие растворы ), операции смешивания лекарственных и вспомагательных веществ, влажной грануляции и сушки гранулята, участок таблетирования, наполнения желатиновых капсул, полировки и отбраковки наполненных капсул, покрытие таблеток оболочками. Помещение вскрытия упаковок порошками лекарственных веществ, измельчения и просеивания, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки ГЛС

Остальные производственные помещения и участки, в том числе фасовки лекарственных трав и сборов

Рекомендации п. 4.2, настоящих МУ

4.5. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении мягких лекарственных форм представлены в таблице 3.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления мягких лекарственных форм (концентратов, мазевой и свечной основ, водных растворов лекарственных веществ для гелей и эмульсионных мазей, эмульгирования, гомогенизации и др.)

Участки вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, отвешивания компонентов, расплавление и фильтрация, приготовления эмульгатора, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки мягких лекарственных форм (в тубы банки, пленки из полимерных материалов и др.).

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.6. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении жидких лекарственных форм приведены в таблице 4.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, получение сиропа. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, измельчения и просеивания (для суспензий) и т.д., приготовления дезинфицирующих растворов, тонкой фильтрации перед розливом, фасовки (розлив) и первичной упаковки жидких лекарственных форм

Остальные производственные помещения и участки, в том числе участки растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.7. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице 5.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки (аэрозольных баллонов), приготовления растворов для заполнения аэрозольных баллонов. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки (наполнение аэрозольных баллонов растворами, пропелентом) укупорки, насадки распылительных колпачков и упаковки баллонов

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.8. Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены в таблице 6.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение посевов в микробиологической лаборатории.

Экспресс-лаборатория (в комплексе «чистых» производственных помещений).

Остальные лабораторные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.9. Вторая гардеробная и вторая умывальная (санитарный пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещение, в которое они ведут.

5. ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ВОЗДУХА

5.1. Чистота воздуха производственных помещений контролируется по показателю “микробная контаминация”.

5.2. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить с помощью соответствующих аттестованных приборов.

5.3. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить в функционирующем состоянии в точках критичных по технологии.

Размещение точек пробоотбора воздуха должно быть отражено в нормативной документации предприятия.

5.4. Периодичность проведения контроля микробной контаминации воздуха производственных помещений определяется соответствующими инструкциями или стандартами предприятия.

5.5. Полнота и достаточность объема текущего контроля оценивается при периодической валидации.

5.6. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить по МУ 42-51-4.

Разработчики методических указаний “Классификация и организация помещений для производства нестерильных лекарственных средств”

Главный инженер ГУП “ГипроНИИмедпром”

Главный инженер проекта

Начальник комплексного проектного отдела

Начальник Сектора технологического проектирования

Источник

1. Область применения

Настоящие МУ являются обязательными для всех предприятий-производителей нестерильных лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности.

Настоящие МУ распространяются на производства нестерильных лекарственных средств следующих групп:

• порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов (таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей, линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для изготовления таблеток;

• твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, гранулы или порошки для суспензий и др.);

• мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи, шарики и др.);

• жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки, экстракты, соки и др.);

• аэрозольные лекарственные формы, а также лаборатории.

2. Нормативные ссылки

В настоящих МУ использованы ссылки на следующие нормативы:

ГОСТ 12.1.005-88 Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.

ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» ( GMP )

МУ 42-51-4-93 Методические указания. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений.

МУК 4.2.734.99 “Микробиологический мониторинг производственной среды”.

РДИ 42-505-00 Инструкция “Порядок проведения контроля параметров воздушной среды в “чистых” помещениях и методы их измерений при производстве лекарственных средств”.

3. Определения

В настоящих МУ применяют следующие термины с соответствующими определениями:

Предприятие — производитель лекарственных средств — организация, независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности, осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями федерального закона “О лекарственных средствах”.

Лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств.

“Чистое” помещение (ЧП) — производственное помещение и/или зона для изготовления лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов, сконструированное и используемое таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, распространение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.

Зона — условно ограниченное каким (и) — либо параметром (ами) или условием (ями) часть производственного помещения.

Класс чистоты ЧП — статус ЧП или “чистой” зоны, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в одном м 3 воздуха производственного помещения (зоны).

Классификация “чистых” помещений производства нестерильных лекарственных средств — отнесение помещений к классам чистоты, в зависимости от допустимого содержания микроорганизмов в воздухе.

Контролируемая зона “К” — помещение или окружающая зона производства, лаборатории, склада с фиксируемыми и контролируемыми параметрами.

Стерильный — заявленный как свободный от жизнеспособных микроорганизмов.

Стерильные лекарственные средства — лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели и др.).

Нестерильные лекарственные средства — лекарственные средства, не относящиеся к стерильным лекарственным средствам.

Микробная контаминация воздуха производственных помещений — общее количество жизнеспособных микроорганизмов, содержащихся в 1м 3 воздуха.

КОЕ (Колониеобразующие Единицы) — показатель, характеризующий микробиологическую “чистоту” или, напротив, степень бактериальной загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов, содержащихся в определенных объёмах исследуемых проб по проросшим единичным колониям на плотных питательных средах.

4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ ПО
ДОПУСТИМОМУ СОДЕРЖАНИЮ МИКРООРГАНИЗМОВ В ВОЗДУХЕ

4.1. В соответствии с приложением А1 ОСТ 42-510, в основном производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться в помещениях классов чистоты “С” и “ D ”. При этом предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

4.2. В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики рекомендуется вводить контролируемые зоны “К” со следующими фиксируемыми и контролируемыми параметрами техническими условиями:

• кратность воздухообмена не ниже 5;

• двухступенчатая очистка воздуха:

Ø 1 ступень — фильтры класса не ниже G 4 (эффективность не менее 90 %);

Ø 2 ступень — фильтры класса F 9 (эффективность не менее 95 %).

• климатические параметры (температура, влажность) принимаются по технологическим требованиям;

• отделка помещения фасовки лекарственных трав и сборов, участков растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

4.3. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении порошков лекарственных средств (“Ангро”) представлены в таблице 1.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения кристаллических продуктов (кристаллизация, фильтрация, промывка порошков) сушки и просева, подготовки материалов первичной упаковки (бидоны, банки, пакеты).

Участок фасовки и первичной упаковки порошков.

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.4. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении твердых лекарственных форм представлены в таблице 2.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения пустых желатиновых капсул на автоматических линиях

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления растворов для грануляции (сахарный сироп, крахмальный клейстер, водно-спиртовые и другие растворы ), операции смешивания лекарственных и вспомагательных веществ, влажной грануляции и сушки гранулята, участок таблетирования, наполнения желатиновых капсул, полировки и отбраковки наполненных капсул, покрытие таблеток оболочками. Помещение вскрытия упаковок порошками лекарственных веществ, измельчения и просеивания, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки ГЛС

Остальные производственные помещения и участки, в том числе фасовки лекарственных трав и сборов

Рекомендации п. 4.2, настоящих МУ

4.5. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении мягких лекарственных форм представлены в таблице 3.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления мягких лекарственных форм (концентратов, мазевой и свечной основ, водных растворов лекарственных веществ для гелей и эмульсионных мазей, эмульгирования, гомогенизации и др.)

Участки вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, отвешивания компонентов, расплавление и фильтрация, приготовления эмульгатора, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки мягких лекарственных форм (в тубы банки, пленки из полимерных материалов и др.).

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.6. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении жидких лекарственных форм приведены в таблице 4.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, получение сиропа. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, измельчения и просеивания (для суспензий) и т.д., приготовления дезинфицирующих растворов, тонкой фильтрации перед розливом, фасовки (розлив) и первичной упаковки жидких лекарственных форм

Остальные производственные помещения и участки, в том числе участки растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.7. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице 5.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки (аэрозольных баллонов), приготовления растворов для заполнения аэрозольных баллонов. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки (наполнение аэрозольных баллонов растворами, пропелентом) укупорки, насадки распылительных колпачков и упаковки баллонов

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.8. Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены в таблице 6.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение посевов в микробиологической лаборатории.

Экспресс-лаборатория (в комплексе «чистых» производственных помещений).

Остальные лабораторные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.9. Вторая гардеробная и вторая умывальная (санитарный пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещение, в которое они ведут.

5. ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ВОЗДУХА

5.1. Чистота воздуха производственных помещений контролируется по показателю “микробная контаминация”.

5.2. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить с помощью соответствующих аттестованных приборов.

5.3. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить в функционирующем состоянии в точках критичных по технологии.

Размещение точек пробоотбора воздуха должно быть отражено в нормативной документации предприятия.

5.4. Периодичность проведения контроля микробной контаминации воздуха производственных помещений определяется соответствующими инструкциями или стандартами предприятия.

5.5. Полнота и достаточность объема текущего контроля оценивается при периодической валидации.

5.6. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить по МУ 42-51-4.

Разработчики методических указаний “Классификация и организация помещений для производства нестерильных лекарственных средств”

Главный инженер ГУП “ГипроНИИмедпром”

Главный инженер проекта

Начальник комплексного проектного отдела

Начальник Сектора технологического проектирования

Источник