Клинические исследования лекарственных препаратов
Необходимость испытаний
Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.
Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.
Цель и задачи
Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.
Из цели вытекает ряд задач:
определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;
установить фармакокинетические показатели:
- способ введения вещества,
- скорость поступления из места введения в кровь,
- уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
- период достижения максимальной концентрации,
- время и способ выведения из организма;
получить фармакодинамические показатели:
- механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
- силу, длительность, вид воздействия вещества,
- реакцию организма на повторное введение,
- побочные реакции и осложнения,
составить перечень противопоказаний;
исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;
получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.
Нормативно-правовая база
Временные рамки
На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.
В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.
Место проведения
Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.
Участники
Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.
Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.
Важный принцип клинических испытаний – добровольность.
Он реализуется двумя положениями:
- пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
- участие пациента может быть только добровольным;
Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.
Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.
Этапы исследования
Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.
- 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
- 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
- 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
- 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.
Первая фаза
Приоритетная задача
Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.
Участники
Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.
Процесс
Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.
Учёные получают ответы на ряд вопросов.
- как усваивается лекарство в организме;
- сколько времени циркулирует в крови;
- как быстро достигает органа-мишени;
- когда достигает максимальной концентрации;
- как быстро концентрация вещества в крови снижается;
- каким образом вещество выводится наружу;
- какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.
По фармакодинамике:
- каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
- каковы общая и другие виды токсичности;
- есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.
Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.
Итог
По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.
Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.
Вторая фаза
Участники
Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.
Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.
Приоритетная задача
Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?
Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.
Процесс
На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.
Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).
Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).
Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.
Итог
Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.
Источник
Наблюдательные исследования
Эффективность применения лекарственного препарата и его безопасность в лечении заболевания является основополагающим принципом в современной медицине. Поэтому создание лекарственных средств – это долгий, наукоемкий процесс. Все лекарственные средства, находящиеся в обращении, проходят одну и туже принципиальную схему выведения на рынок
Разработка и исследования действующего вещества
- Доклинические исследования
- Клинические исследования
- Государственная регистрация
- Выход на фармацевтический рыно
- Пострегистрационные исследования
Если рассматривать в общеэкономическом смысле лекарственное средство как товар, то далее оборот лекарства на потребительском рынке совпадает с описанием классической модели жизненного цикла продукции. Но с исследовательской точки зрения, после поступления нового лекарственного средства в обращение, возникает ряд вопросов, ответы на которые, возможно получить исследуя и наблюдая за действием препарата продолжительное время.
Действия, направленные на изучение свойств лекарственного препарата после получения регистрационного удостоверения и его допуска на фармацевтический рынок, называют пострегистрационными исследованиями. Они бывают в виде завершающего этапа клинических исследований, так называемая IV фаза, и наблюдательных (обсервационных) неинтервенционных исследований.
Задачи у этих форм изучения лекарственного средства, в целом одинаковые:
- Получение дополнительных сведений по безопасности и эффективности лекарственного препарата на большом
- Вовлечение в исследование в значительном количестве пациентов с разными характеристиками. Это дает возможность более полно и объективно описать действие препарата
- Обнаружение ранее не выявленных побочных эффектов и нежелательных явлени
- Оптимизация дозировок применения
- Получение результатов сравнительного анализа с другими вариантами лекарственной терапии данного заболевания
- Возможность оценки использования в комплексной терапии, то есть в сочетании с другими лекарственными средствами и процедурами, что не предусматривается в клинических исследованиях. Это позволяет собрать не только информацию о конкретном препарате, но и проследить течение заболевания во времени и оценить существующие методики лечения. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для применения лекарственного средства.
В регистрационных клинических исследованиях эффективность и безопасность изучаемого препарата определяется согласно строго заданному дизайну на пациентах, которые были выбраны согласно строгим критериям включения.
Неинтервенционные наблюдательные исследования позволяют изучить лекарственное средство на значительно большей популяции пациентов при его назначении согласно инструкции по медицинскому применению, что позволяет нивелировать фактор случайности при изучении вариаций оцениваемых параметров. В том числе дается возможность изучения эффективности и безопасности препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями и патологиями.
В результате исследователи получают максимальный опыт применения препарата. Известны случаи, когда, благодаря пострегистрационным исследованиям лекарственное средство снималось с розничной сети.
Но, несмотря на общность задач, подход к их решению в случаях клинических и наблюдательных исследований разный. При проведении клинического исследования изучение препарата проводится в соответствии со строгим протоколом, оно четко регламентировано и контролируемо принципами надлежащей клинической практики. К результатам и выводам приходят на основе тех или иных экспериментов. По степени вмешательства IV фаза клинического исследования почти всегда интервенционная в противовес наблюдательным исследованиям.
Наблюдательные (обсервационные) исследования — это неинтервенционные (без всякой степени вмешательства) исследования, проводимые без стратегии, на группах людей при обычном наблюдении за естественным ходом лечения заболевания. То есть, невмешательство в решение врача о фармакотерапии (в отличие от клинических исследований) в условиях рутинной клинической практики — основное условие проведения неинтервенционных исследований.
Объектом наблюдательного исследования является прошедшее государственную регистрацию лекарственное средство, разрешенное к использованию согласно инструкции, и назначаемое к применению лечащим врачом, не являющимся врачом-исследователем в понимании GCP.
Источник
Современная практика проведения неинтервенционных исследований (НИС) в России
В наше время сложно представить работу организации без применения инструментов анализа больших данных (Big data). Фармацевтический бизнес не является исключением. Современная медицина и фармацевтика требуют регулярного мониторинга терапевтического эффекта и безопасности лекарственного средства, а также оценку взаимодействия с другими препаратами. Отслеживание информации о применении лекарственного средства в рутинной практике позволяет изучить паттерны отдельных групп пациентов с различными сопутствующими заболеваниями.
Одним из способов получения дополнительной информации о препарате является организация пострегистрационного исследования. Пострегистрационные исследования бывают интервенционными и неинтервенционными. Под интервенцией подразумевается любая, отличная от рутинной практики, схема назначения лекарственного средства. Примеры активного вмешательства в рутинный ход лечения: строгие критерии отбора субъектов исследования, рандомизация пациентов, предварительная закупка и выдача препарата пациентам, особые требования к приему препарата (дозировка, время приема, длительность лечения), дополнительные анализы. В данной статье мы подробнее разберем, что такое неинтервенционные исследования (НИС), особенности проведения НИС в РФ, какие «подводные камни» могут ожидать Заказчиков и КИО.
Неинтвервенционные исследования (исследования без вмешательства), или наблюдательные исследования служат для получения данных об эффективности и безопасности препарата в условиях рутинной практики, а также для изучения маркетинговых показателей (анализ целевой группы покупателей, частота покупок препарата по сравнению с конкурентами).
НИС могут быть как проспективными так и ретроспективными. В первом случае отслеживание и оценка конечных точек исследования происходит в режиме «реального времени», в то время как в ретроспективном исследовании данные собираются из имеющихся сведений о применении препарата. Нередко НИСы сочетают и ретро- и проспективный дизайн, что позволяет охватить более широкий спектр данных и получить объективную картину применения препарата в рутинной практике.
Проведение НИС в России, как и любого клинического исследования, требует наличия протокола и информированного согласия, но, в отличии от интервенционных исследований, не требует разрешения Министерства Здравоохранения (достаточно одобрения этического комитета). Протокол, как правило, менее строгий, чем в исследованиях 1-4 фазы. Это обусловлено тем, что основной целью НИС является изучение свойств препарата в рутинной практике при большом количестве переменных: препарат назначается пациентам различных возрастных групп, с разными сопутствующими заболеваниями и сопутствующей терапией. Данные, используемые в дальнейшем для анализа в НИС вносятся в первичную документацию. После этого требуемые данные вносятся в Индивидуальную Регистрационную Карту (ИРК), как правило, электронную. Благодаря постепенному переходу к электронной первичной документации процесс переноса данных из первичной документации в ИРК упрощается. Некоторые учреждения в РФ уже используют электронные медицинские карты.
В связи с тем, что грант исследователям в неинтервенционных исследованиях, как правило, меньше, чем в интервенционных исследованиях I-IV фазы, а количество работы не слишком уменьшается, для КИО и Спонсора остро стоит вопрос мотивации исследователей. Компания X7 Research, опираясь на свой опыт проведения пострегистрационных исследований, предлагает ряд решений по обеспечению заинтересованности врачей участвовать в исследовании. Так как среди врачей крайне важна репутация в своей среде, хорошей мотивацией может стать включение исследователей в соавторы статьи по проведенному НИС. Для исследователей это может стать хорошим стимулом для работы даже при невысоком гранте. Также одним из важнейших ресурсов врачей является время, поэтому исследователи более охотно соглашаются на участие в исследовании, если в их команде есть вводчикии данных. В случае отсутствия вводчиков данных в исследовательском центре, необходимо дополнительно обсудить возможность предоставления услуг аутстаффинга с Заказчиком и КИО. Это не только помогает исследователям сэкономить время, но и повышает качество вводимых данных, так как профессиональные вводчики хорошо знакомы со структурой ИРК и совершают меньше ошибок при вводе.
За рубежом НИС проводятся несколько иначе, чем в России. Во-первых, благодаря широкому доступу к регистрам, или другими словами, базам ретроспективных данных, увеличиваются возможности по проведению ретроспективных исследований. Во-вторых, благодаря широкому использованию электронной медицинской документации, исследователями затрачивается меньше времени на ввод данных в ИРК. В-третьих, во многих западных странах не предусмотрено обязательное подписание бумажного информированного согласия пациентом и врачом-исследователем, что позволяет пациентам участвовать в исследованиях практически без участия врача-исследователя, например, с помощью онлайн опроса.
Рост количества НИС в РФ возможно обеспечить за счет:
- Более широкого внедрения электронных медицинских карт (по статистике за 2019 год всего 4% медицинских учреждений перешли на электронный документооборот)
- Внедрения регистров и предоставления доступа к ним как врачам-исследователям, так и компаниям, проводящим НИС
- Перехода к использованию электронных информированных согласий.
Команда X7 с большим интересом следит за развитием данного сегмента исследований в РФ. За последнее десятилетие мы накопили богатый опыт в организации пострегистрационных исследований и готовы предложить полный спектр услуг для успешного проведения НИС.
Источник
