Поражение желудка, индуцированное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия?
В обзорной статье представлены распространенность эрозивно-язвенных поражений желудка при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), медико-социальное значение обсуждаемой проблемы, рассматриваются спорные терминологические проблемы, этиология и патогенез НПВП-гастрита, клинические проявления и диагностика. Основное внимание уделено современным и перспективным методам лечения и профилактики поражений желудка, индуцированных приемом НПВП.
Поражение гастродуоденальной зоны, обусловленное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – это серьезная медико-социальная проблема, поскольку НПВП широко применяются в клинической практике [1,2].
Чаще всего НПВП используют для лечения ревматоидного артрита (68,5%), реже – остеоартрита (12,1%), анкилозирующего спондилоартрита (7,2%), еще реже – псориатического и подагрического артритов, системных заболеваний соединительной ткани (системной красной волчанки, склеродермии, дерматомиозита), остеохондроза позвоночника, а также – при невралгии. Аспирин в низких дозах широко применяют для профилактики сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ишемической болезнью сердца [3–5]. Согласно далеко неполным данным, в мире ежедневно принимают НПВП до 30 млн человек, а ежегодно – более 300 млн, что составляет 5–7% населения нашей планеты [2,4,6]. Однако эти цифры существенно занижены, поскольку значительная часть пациентов приобретают НПВП в аптеках без рецепта, что, следовательно, нигде не учитывается [7,8].
Как свидетельствует клинический опыт, при приеме НПВП могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта, но наиболее частым и опасным по последствиям является повреждение гастродуоденальной зоны, прежде всего антрального отдела желудка – эрозии, язвы, кровотечения и перфорация [9,10]. Достоверно установлено, что примерно 50% острых желудочно-кишечных кровотечений индуцированы приемом НПВП, вследствие чего потребность в госпитализации возрастает в 6 раз, а летальность – в 2 раза [8]. При приеме НПВП риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и значительно реже двенадцатиперстной кишки повышается в 3,9 раза, а риск кровотечений – в 8 раз [10–13]. Эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них ежегодно служат основанием для госпитализации 100–200 тыс пациентов и причиной 10–20 тыс летальных исходов [8,11].
Результаты многоцентровых исследований по принципу «случай-контроль» показали, что гастродуоде нальные кровотечения регистрируются в клинической практике с частотой 401,4 на 1 млн населения в возрасте старше 18 лет и в 32% случаев обусловлены приемом НПВП [14]. В развитых странах Европы и Северной Америки частота гастродуоденальных кровотечений, связанных с приемом НПВП, возросла за последние 20–25 лет в 3 раза, а в России – в 2,2 раза [15].
Спорные терминологические проблемы
Аспирин (ацетилсалициловая кислота), близкий по механизму действия к НПВП, был синтезирован в 1889 году, а уже в 1891 году C. Binz впервые описал повреждения слизистой оболочки желудка при его длительном применении. Термин «НПВП», объединяющий лекар ственные вещества этой группы, был предложен J. Flover. А в 1986 году S. Roth рекомендовал обозначать повреждение слизистой оболочки желудка, индуцированное приемом НПВП, термином «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy) [11,16]. Мы считаем этот термин неудачным, а по существу – ошибочным и постараемся свою позицию обосновать.
Термин «-патия» происходит от латинского слова «pathos», обозначающего болезнь, страдание вообще, без конкретизации характера патологического процесса (воспалительный, опухолевый и др.) [17]. И.В. Маев и соавт. дают следующее определение этого термина: «НПВП-гастропатия – это появление множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка, в отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита, возникающих на фоне курсового приема НПВП» [9]. Им вторит и С.С. Вялов: «Гастропатия не предполагает воспаления» [18].
Вместе с тем, И.В.Маев и соавт., рассматривая патогенез так называемой НПВП-гастропатии, вынуждены признать, что этот патологический процесс в желудке «сопровождается выработкой лейкотриенов (ЛТ), в частности ЛТ-B4, вызывающих воспаление и ишемию тканей, что ведет к повреждению слизистой оболочки желудка». И далее: «Лейкотриены оказывают токсическое действие на слизистую оболочку желудка, индуцируя в ней развитие воспаления за счет адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов» [9], что, как известно, должно быть обозначено термином «НПВП-гастрит».
Авторитетные гастроэнтерологи из разных стран, разрабатывая классификационные схемы хронического гастрита, рассматривали повреждение слизистой оболочки желудка при длительном приеме НПВП как «НПВП-гастрит», а не как «НПВП-гастропатию». Так, в 1990 году была предложена классификация хронического гастрита, известная как «Сиднейская классификационная система», в которой повреждения желудка, обусловленные приемом НПВП, отнесены к группе токсико-химических (реактивных) форм хронического гастрита, в которую включены «рефлюкс-гастрит» и «НПВП-гастрит» [19].
В 1996 году группа ведущих американских гастроэнтерологов-морфологов разработала так называемый «Хьюстонский вариант» классификации хронического гастрита, включив в раздел «Особые формы хронического гастрита» «химический хронический гастрит (типа С)», в том числе «хронический гастрит, индуцированный различными химическими раздражителями – желчью («рефлюкс-гастрит») и нестероидными противовоспалительными препаратами («НПВП-гастрит») [20].
В монографии «Хронический гастрит» авторитетного гастроэнтеролога-морфолога Л.И. Аруи на и соавт., изданной в Амстердаме в 1993 году с предисловием известного голландского гастроэнтеролога G. Tyt gat, выделен «лекарственный хронический гаст рит», выз ванный приемом НПВП [21]. В вышедшей из печати в 1998 году монографии Л.И. Аруина и соавт. по мор фологической диагностике заболеваний желудка и кишечника также выделен «НПВП-гастрит» [22]. В отечественных монографиях, посвященных хроническому гастриту, которые были опубликованы в последующие годы, «НПВП-гастрит» выделен в отдельную нозо логическую форму [23,24]. В новой этиологической классификации хронического гастрита («Киотский консенсус», 2015) в группу «экзогенных хронических гастритов» включен «лекарственный хронический гаст рит», в том числе вызванный приемом НПВП [25,26].
В одной из журнальных публикаций мы прочитали странную фразу: «Воспалительные процессы в желудке могут быть классифицированы и как гастрит, и как гастропатия» [18]. Выдающийся российский патоморфолог В.В. Серов утверждал: «Термин «-патия» является пристанищем незнания и непонимания» [27].
Таким образом, повреждения желудка при приеме НПВП следует квалифицировать (диагностировать, обозначать) как «НПВП-гастрит», а не как «НПВПгастропатию».
Помимо наиболее распространенных наименований поражений гастродуоденальной зоны при приеме НПВП, а именно: «НПВП-гастрит» и «НПВП-гастропатия», используют иногда и другие термины: НПВПгастродуоденальные повреждения (NSAID-gastroduo denal injury); изъязвления, индуцированные приемом НПВП (NSAID-induced ulcers; NSAID associated ulcers); гастродуоденальные повреждения при лечении НПВП (gastroduodenal lesions during treatment with NSAIDs); по вреж дения, вызванные приемом НПВП (nonsteroidal anti-inflammatory drug injury) [28–32].
Этиология и патогенез
Непосредственным этиологическим фактором эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений из них и перфораций является прием НПВП, включая дополнительно аспирин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (коксибы). В развитии НПВП-индуцированного гастрита и его осложнений имеют значение особенности действия конкретного препарата из этой группы, его доза и длительность приема. Выше всего повреждающий потенциал у неселективных НПВП, таких как индометацин, кетопрофен, пироксикам, кеторолак, напроксен. Меньше других поражают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки диклофенак и ибупрофен [3,11,13,17].
В патогенезе НПВП-гастрита решающее значение имеет блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ), у которой существует два изомера – структурная ЦОГ-1 и индуцированная ЦОГ-2. Блокада ЦОГ-2 под действием НПВП обусловливает противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий (лечебный) эффекты, что служит основанием для их использования при ревматоидном артрите и других ревматологических заболеваниях, в то время как блокада ЦОГ-1 вызывает системную депрессию синтеза простагландинов (ПГ), поскольку ЦОГ-1 служит ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественницей синтеза ПГ. При этом нарушаются защитные (барьерные) функции слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и развиваются эрозивно-язвенные повреждения и кровотечения из них.
Помимо синтеза ПГ, ЦОГ-1 обеспечивает кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и стимулирует образование бикарбонатов, выполняющих гастропротективную и трофическую функции. При приеме НПВП и блокаде ЦОГ-1 все эти функции нарушаются, а синтез ПГ подавляется за счет снижения активности ПГ-синтетаз, истощения их запасов в тканях, вследствие чего развивается ятрогенная простагландиновая недостаточность [1,3,5,9,11,13,14–17].
ПГ представляют собой гормоноподобные вещества, регулирующие процессы клеточного метаболизма и локализованные почти во всех клетках человеческого организма [9,17]. В слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки синтезируются главным образом ПГЕ2, ПГI2, ПГF2 и их метаболиты – простациклин и тромбоксан А2 [5,9,17].
ПГЕ2 и простациклин тормозят образование H+-ионов и пепсиногена в желудке, снижая объем желудочной секреции и ее ацидопептическую активность; повышают продукцию слизи и бикарбонатов, укрепляя тем самым слизисто-бикарбонатный (защитный) барьер слизистой оболочки желудка; стимулируют процессы клеточной пролиферации и физиологическую регенерацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; уменьшают ретродиффузию H+-ионов (гидрофобный эффект); увеличивают продукцию цАМФ и поверхностно-активных фосфолипидов; стабилизируют сульфгидрильные группы (SH), клеточные мембраны и лизосомы эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
ПГI2 подавляет активность нейтрофилов; ингибирует образование свободных радикалов, угнетая процессы свободнорадикального окисления липидов (CРОЛ); улучшает регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки; регулирует функцию сосудистого эпителия [3,5, 8,9,11,17].
Одним из важных факторов патогенеза НПВПгастрита и поражения тонкой кишки считают разобщение процесса окислительного фосфорилирования в эпителиоцитах желудочно-кишечного тракта [33].
При приеме НПВП и блокаде ЦОГ-1 все эти функции ПГ подавляются, что приводит к гиперсекреции и повышению ацидопептической активности желудочного сока, нарастанию его агрессивных свойств, ослаблению защитных свойств и повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом снижаются все три уровня защиты слизистой оболочки желудка (предэпителиальная, эпителиальная и постэпителиальная, представленная регионарным кровоснабжением и микроциркуляторным руслом крови), создаются условия для эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникают предпосылки для хронизации патологического процесса [3,5,7,9,11,14,17].
В развитии НПВП-гастрита, помимо блокады ЦОГ-1 и связанной с ней простагландиновой недостаточностью, участвуют и другие механизмы: повышение проницаемости клеточных мембран и образование медиаторов с провоспалительным действием [9].
Следует также учитывать, что некоторые НПВП и аспирин обладают способностью ингибировать синтез оксида азота (NO), снижая активность фермента NOсинтетазы, что приводит к нарушению микроциркуляции, способствующему повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [4,7–9, 13,34]. Одновременно при приеме НПВП снижается синтез липоксина, обладающего гастропротективным эффектом, что также способствует повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [12,35].
Изменяя метаболизм арахидоновой кислоты, блокада ЦОГ-1 переводит его с циклооксигеназного на липооксигеназный путь, что создает препятствия для синтеза ПГ, простациклина и тромбоксана А2 и стимулирует синтез ЛТ, прежде всего ЛТ-B4, вызывающих воспаление и ишемию в тканях желудка и двенадцатиперстной кишки, которые приводят в конечном счете к образованию множественных эрозий и язв и кровотечениям из них [11,21,33,35].
В патогенезе поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП участвуют также С5-комплемент и цитокины с провоспалительной активностью, прежде всего фактор некроза опухолей-α (ФНОα) [11,36].
Принято различать (1) неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.); (2) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, набуметон и др.); (3) специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб). Следует разъяснить, что селективность действия НПВП предполагает преимущественное подавление одной из форм ЦОГ (ЦОГ-2), а специфичность – более строгую избирательность действия на ЦОГ-2 [37].
Необходимо также назвать факторы риска развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП [6,8,10,15,17,38,45]:
- возраст старше 65 лет (повышение риска осложнений в 4 раза);
- наличие в анамнезе язвенной болезни (повышение риска в 14–17 раз!);
- сочетанный прием НПВП с глюкокортикоидами, антикоагулянтами, антиагрегантами, циклоспорином А и метотрексатом;
- высокие дозы НПВП и комбинация препаратов этой группы;
- наличие сопутствующих заболеваний (ИБС, эссенциальная артериальная гипертония, печеночная или почечная недостаточность);
- длительный курс лечения НПВП;
Следует однако предупредить, что иногда эрозивноязвенные повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них могут развиться и при кратковременном приеме НПВП и аспирина в малых дозах [12,17].
Специального обсуждения заслуживает утверждение некоторых авторов о том, будто Helicobacter pylori (Нр), колонизирующие желудок, в 1,5 раза повышают риск эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП [9,39], а курс эрадикации этих бактерий способен предотвратить развитие НПВП-гастрита [34,40]. Составители «Маастрихтских консенсусов-1–5» также настоятельно рекомендуют всем больным, которым намечается курс лечения НПВП, проводить предварительно эрадикацию Hр [41]. Вместе с тем, в «Маастрихтском консенсусе-4» (2010) сделано важное вынужденное признание: «Эрадикация Helicobacter pylori сама по себе не устраняет риска язвообразования в желудке при приеме НПВП» [42,43].
В НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой в тщательно спланированном исследовании было установлено, что устранение Hр из слизистой оболочки желудка перед началом лечения НПВП у больных ревматоидным артритом не снижает риск развития эрозивноязвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [11,37]. А по данным C. Howkey и соавт., эрадикация Hр даже ухудшает результаты лечения, замедляя эпителизацию эрозий и язв и повышая частоту кровотечений [28].
Окончательный вердикт по этой проблеме был вынесен тремя группами зарубежных ученых, которые независимо друг от друга убедительно опровергли утверждение группы «Маастрихта» и ее последователей о том, что эрадикация Hр, проведенная до начала курса лечения НПВП, способна снизить деструктивный потенциал этой группы лекарственных средств и предотвратить развитие эрозий и язв в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и их осложнение кровотечением [34,40,44].
Таким образом, эрадикация Helicobacter pylori перед началом курса лечения НПВП нецелесообразна, за исключением тех случаев, когда в анамнезе имеется язвенная болезнь [37].
Клиническая картина
НПВП-гастрит в значительной части случаев протекает бессимптомно или малосимптомно, несмотря на множественные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них, что объясняется анальгезирующим и противовоспалительным эффектом НПВП [9,11,17,46]. Бессимптомные формы поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки могут проявляться внезапным желудочно-кишечным кровотечением с появлением кровавой рвоты (haematemesis) и/или «черного стула» (melaena). Иногда отмечаются только общие симптомы кровопотери с нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. Развитию кровотечения способствуют снижение синтеза тромбоксана А2 и агрегационной способности тромбоцитов, тромбоцитопения, а в части случаев возможно и снижение синтеза факторов свертывания крови в печени. Кровотечения имеют, как правило, затяжной характер и продолжаются до 2-3 недель. Причем в связи с бессимптомным или малосимптомным течением НПВП-гастрита часть больных (76,8%) продолжают принимать НПВП уже на фоне развившегося гастродуоденального кровотечения и несвоевременно обращаются к врачу. Поздняя госпитализация при осложнениях НПВП-гастрита кровотечением отмечена в 95% случаев [9,11,14,17]. Источником кровотечений в 68% случаев являются эрозии и язвы, локализованные в желудке, и только в 20% – в двенадцатиперстной кишке [9,17,47,48].
В ряде случаев образовавшиеся при приеме НПВП язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке могут подвергаться перфорации с развитием острого (перфоративного) перитонита. Важно отметить, что язвы чаще локализуются в антруме желудка, развиваются очень быстро, имеют множественный характер и заживают нередко без образования грубых рубцов и деформаций [49].
Часть больных НПВП-гастритом предъявляют жалобы на умеренные боли в эпигастрии (17–20%) и симптомы желудочной диспепсии: тошноту (22%), редко – рвоту; изжогу (24,9%); кислую отрыжку (24,2%); диарею (9,2%); метеоризм (21,3%); запоры (19,3%), анорексию и др. [17,30,32]. Иногда наблюдаются изменения со стороны тонкой кишки вследствие нарушения нейрогуморальной регуляции, сдвига значения рН и развития дисбиоза («дисбактериоза») тонкой кишки (избыточного бактериального роста) [51,52].
Диагностика
Наиболее информативным методом диагностики НПВП-гастрита является гастродуоденофиброскопия (ГДФС) с прицельной биопсией и гистологическим изучением биопсийного материала. Изменения, выявляемые при ГДФС, могут варьироваться от эритемы до множественных эрозий и язв, осложненных микро- и макрокровотечениями. Кроме того, в слизистой оболочке желудка могут определяться многочисленные субэпителиальные кровоизлияния [9,53]. При гистологическом исследовании материала биопсии отмечается лимфоплазмоцитарная воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка.
Рутинное рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки менее информативно, чем ГДФС. Нужно отметить такую деталь: при обнаружении симптома «ниши», указывающего на наличие язвы, в ее окружности обычно отсутствует «воспалительный вал» [17].
Из лабораторных методов диагностики сохраняет значение исследование кала «на скрытую кровь», а в общем анализе крови – наличие анемии.
В дифференциальной диагностике следует учитывать данные анамнеза (прием НПВП), характер и выраженность жалоб (если они есть) и результаты инструментально-лабораторных исследований, включая ГДФС, эндоскопическую ультрасонографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию.
Лечение
При разработке стратегии и тактики лечения больных с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны, индуцированным приемом НПВП, ссылаются обычно на рекомендации специалистов Американской коллегии гастроэнтерологов [38], которые предусматривают использование при лечении НПВП-гастрита двух групп фармакопрепаратов: (1) антисекреторных средств – ингибиторов протонной помпы – ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола, эзоме празола) или блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина, фамотидина); (2) препаратов с гастро(дуодено)протекторным действием (мизопростола, сукральфата, Де-Нола, ребамипида) [9,27,38].
Важнейшим элементом комплексного лечения НПВП-гастрита и его грозных осложнений является назначение ИПП, являющихся пролекарствами. Они накапливаются в кислой среде канальцев париетальных клеток желудочных желез, где превращаются в сульфенамид, который при взаимодействии с сульфгидрильными группами (SH) протонной помпы (фермента H+/K+ АТФ-азы) вызывает необра тимое ингибирование продукции соляной кислоты желудочного сока. При этом H+-ионы замещаются К+-ионами. Этот эффект продолжается до 24 ч и зависит от полиморфизма гена, кодирующего изофермент цитохрома Р450 (CYP450 2C19) [38,54].
Эффективность всех ИПП при лечении НПВП гастрита примерно одинаковая, но отдельные авторы отдают предпочтение рабепразолу, поскольку у него установлена наивысшая константа диссоциации – 4,53 (у омепразола и эзомепразола – 4,06, у лансопразола и пантопразола – 3,83). Это обеспечивает рабепразолу более быстрый переход в активную форму [54]. Однако ИПП не оказывают влияния на воспалительный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишки.
Стандартные дозы ИПП: омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, рабепразол – 10 мг и эзомепразол – 20 мг. Курс лечения длительный (16–24 недель). После достижения клинического эффекта (исчезновения эрозий и язв) переходят на поддерживающую терапию – назначение ИПП в половинной дозе в течение полугода.
В последнее время были созданы новые комбинированные препараты ИПП, в том числе Эзолонг, в состав которого входят эзомепразол (20–40 мг) и натрия гидрокарбонат (1080 мг) [55], и дексолансопразол-MR (Дескилант), представляющий собой капсулу с инновационной технологией, высвобождающей активное вещество в тонкой кишке при различных уровнях рН (5,5 и 7,7), что обеспечивает пролонгированное действие препарата (24 ч). Лечебная доза при эрозивноязвенных поражениях слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом НПВП, составляет 60 мг/сут [56,57]. При недостаточной эффективности стандартная доза ИПП может быть увеличена в 2 раза.
Следует помнить, что длительный прием ИПП чреват побочными эффектами. Синдром отмены характеризуется быстрым нарастанием секреции соляной кислоты в желудке примерно через 15 дней после прекращения приема ИПП. При длительном лечении ИПП и прекращении секреции активного желудочного сока, обладающего бактерицидными (бактериостатическими) свойствами, развивается синдром тонкокишечного дисбиоза (избыточного бактериального роста в тонкой кишке) и повышается риск развития клостридиального колита. При исследовании крови определяется железодефицитная анемия и дефицит витамина В12 и магния, а в связи с нарушением всасывания кальция наблюдается резорбция костной ткани [18,24,50].
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин и фамотидин – воздействуют на рецепторы, расположенные на апикальной мембране париетальных клеток желудочных желез, вызывая угнетение активной желудочной секреции и кислотообразования. Ранитидин действует в течение 8 ч, фамотидин – 12 ч, причем фамотидин в 6–8 раз активнее ранитидина, но оба препарата по антисекреторному эффекту уступают ИПП. Кроме того, у блокаторов Н2-рецепторов гистамина имеются серьезные недостатки: после их отмены сразу же резко возрастает продукция соляной кислоты в желудке (симптом рикошета), а при повторном назначении их эффективность быстро снижается (феномен тахифилаксии). При лечении НПВП-гастрита стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина обычно удваивают: ранитидина – до 300–600 мг/сут, фамотидина – до 40–80 мг/сут. Их принимают после еды и перед сном [17,58].
Однако применение только антисекреторных средств при лечении НПВП-гастрита, протекающего с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вряд ли можно назвать оптимальным методом лечения – необходима комплексная терапия с включением гастропротекторов и симптоматических средств.
Среди гастропротекторов особое место занимает мизопростол (Сайтотек) – синтетический аналог ПГЕ1. Лечение НПВП-гастрита мизопростолом – это патогенетически обоснованная терапия. Мизопростол в дозе 200 мг три раза в день и перед сном (800 мг/сут) назначают на срок 4–6 недель с последующим переходом на поддерживающую дозу – 400 мг/сут. Мизопростол тормозит базальную, ночную и стимулированную секрецию Н+-ионов в желудке, угнетая активность ацидопептического повреждающего фактора; стимулирует образование желудочной слизи и бикарбонатов, укрепляя слизисто-бикарбонатный барьер желудка; улучшает регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки; усиливает физиологическую регенерацию и клеточную пролиферацию эпителиального покрова желудка; препятствует ретродиффузии Н+-ионов; регулирует местные иммунные процессы и тем самым способствует ликвидации эрозий и язв [59,60].
Однако часть больных плохо переносят лечение мизопростолом и отказываются от его приема из-за диареи, абдоминальных болей, упорного метеоризма, тошноты и рвоты, а также кровянистых выделений из влагалища у женщин. Еще одним недостатком мизопростола является кратковременность его действия и необходимость принимать препарат 4 раза в сутки [59]. В связи с этим лечение НПВП-гастрита мизопростолом стало в последнее время непопулярным [9].
Еще один гастропротективный препарат – сук ральфат (Вентер), представляющий собой основную алюминиевую соль октасульфата сахарозы (сульфат полисахарида в комплексе с хлоридом алюминия). При приеме внутрь сукральфат образует на поверхности желудка защитную пленку и, кроме того, частично нейтрализует соляную кислоту и активность пепсина, а также стимулирует ангиогенез. Выпускается в таблетких по 500 мг и в виде сукрат-геля. Доза составляет 2–4 г/сут – 4–8 таблеток, которые необходимо принимать за завтраком, обедом и ужином, а также перед сном. Курс лечения – 4–6 недель и более. Побочный эффект – запор [9,17].
Гастропротективным эффектом обладает также ДеНол (висмута трикалия дицитрат), выпускаемый в таблетках по 120 мг. Де-Нол оказывает обволакиваюшее (санирующее – цитопротективное) и антацидное действие, распространяясь по поверхности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; образует слизистую пленку в комплексе с поврежденными белками повышает уровень эндогенных ПГ; обеспечивает частичную (на 30–32%) эрадикацию Hр. Назначают по 1 таблетке 4 раза в сутки (480 мг/сут) до завтрака, обеда и ужина и перед сном. Курс лечения – 4–8 недель и более. Побочные эффекты – тошнота и рвота. При длительном лечении возникает опасность интоксикации висмутом.
Ни сукральфат, ни висмута трикалия дицитрат самостоятельного значения в лечении НПВП-гастрита не имеют и должны назначаться только вместе с ИПП [9,17].
В последнее время был создан новый уникальный гастропротектор для лечения НПВП-гастрита – ребамипид, оказывающий избирательное блокирующее действие на ЦОГ-2, рецепторы ПГЕ2 и ПГI2, факторы роста, белки теплового шока, оксид азота (NO), молекулы адгезии и нейтрофилы. Ребамипид улучшает синтез гликопротеинов и кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, укрепляет слизисто-бикарбонатный барьер желудка, ингибирует продукты окислительного стресса, повышает эффект применения ИПП. Ребамипид был синтезирован в 1989 году и первоначально предназначался для лечения пептических язв. Однако вскоре была установлена его способность к индукции синтеза ПГ, обеспечивающих физиологическую защиту слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от повреждающего действия различных бактерий, колонизирующих желудок, включая Hр, а также этанола, кислот и щелочей. Важным элементом действия ребамипида является ингибирование образования провоспалительных цитокинов [61,62]. Ребамипид используют при НПВП-гастрите и в качестве монотерапии, и в сочетании с ИПП. Важно отметить, что терапия ребамипидом не сопровождается значимыми побочными эффектами [62]. Назначают по 100 мг три раза в сутки на 2-4 недели.
Что касается рекомендаций «Маастрихтских консенсусов 1–5» о необходимости проведения эрадикации HР перед курсом лечения НПВП, то мы уже привели убедительные данные о ее нецелесообразности, за исключением случаев язвенной болезни в анамнезе. Даже сторонники грозно звучащего, но ошибочного постулата D. Graham «Хороший Helicobacter – только мертвый Helicobacter» вынуждены были признать: «Результаты мета-анализа показали, что эрадикация Helicobacter pylori менее эффективна, чем применение ИПП для профилактики развития НПВП-ассоциированных язв» [9].
Профилактика
На междисциплинарной конференции экспертов по рациональному использованию НПВП (2017 г.) с участием ведущих ревматологов и гастроэнтерологов (Е.Л. Насонов, В.Т. Ивашкин и многие другие) было указано, что для предупреждения осложнений, связанных с приемом НПВП, наиболее важное значение имеют учет факторов риска и (по возможности) их коррекция и назначение селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, чей повреждающий потенциал значительно ниже, чем у неселективных НПВП. Наиболее эффективными фармакопрепаратами для профилактики и лечения НПВП-гастрита признаны ИПП и ребамипид [63].
На основании мета-анализа последних исследований по этой проблеме было установлено, что селективные НПВП (мелоксикам в дозе 7,5–15 мг/сут; нимесулид в дозе 100–200 мг/сут) реже вызывают развитие бессимптомных гастродуоденальных эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишки, чем неселективные НПВП. Риск развития эрозий и язв и кровотечений из них был ниже при лечении высокоселективным НПВП – целекоксибом в дозе 100 мг два раза в сутки, в том числе у больных с факторами повышенного риска. Кроме того, целекоксиб в меньшей степени способствует дестабилизации артериального давления и сердечной недостаточности. Однако и целекоксиб не может полностью предотвратить возможность возникновения эрозивноязвенных кровотечений у больных из группы повышенного риска [63].
Некоторые российские авторы предлагают для исключения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП заменить их парацетамолом (ацетаминофен) в дозе 250–500 мг 4 раза в сутки [64,65]. Как известно, парацетамол является производным парааминофенола, метаболитом фенацетина. Это ненаркотический анальгетик-антипиретик центрального действия. По обезболивающему эффекту он значительно уступает НПВП и, кроме того, лишен противовоспалительного действия. В трудах ревматологов парацетамол, как средство лечения ревматоидного артрита и других ревматологических заболеваний, нигде не упоминается. По нашему мнению, он не может считаться адекватной заменой НПВП [24].
Заключение
Заключая статью, следует отметить, что в проблеме профилактики и лечения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП наметились определенные положительные сдвиги, однако об окончательном ее решении говорить еще преждевременно.
Источник
