Холиномиметические средства
Холиномиметические средства (холиномиметики) — это вещества, возбуждающие холинорецепторы — биохимические системы организма, с которыми реагирует ацетилхолин. Холинорецепторы не являются однородными. Одни из них проявляют избирательную чувствительность к никотину и называются никотино-чувствительными, или н-холинорецепторами. н-холинорецепторы находятся в ганглиях симпатических и парасимпатических нервов, в мозговом веществе надпочечников, в каротидных клубочках, в окончаниях двигательных нервов в ЦНС Другие холинорецепторы проявляют избирательную чувствительность к мускарину — алкалоиду, выделенному из мухоморов. Поэтому они называются мускариночувствительными, или м-холинорецепторами. м-Холинорецепторы находятся у окончаний постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервных волокон, а также в ЦНС.
В зависимости от влияния на те или иные холинорецепторы различают три группы холиномиметических средств:
- н-холиномиметические средства — вещества, преимущественно возбуждающие н-холинорецепторы: лобелин, субехолин, цититон;
- м-холиномиметические средства — вещества, преимущественно возбуждающие м-холинорецепторы: ацеклидин, бензамон, пилокарпин;
- вещества, возбуждающие как н-, так и м-холинорецепторы: антихолинэстеразные средства, карбахолин.
н-холиномиметические средства возбуждают дыхание и повышают артериальное давление. Они используются главным образом для экстренной стимуляции дыхания.
М-Холиномиметические средства усиливают секрецию пищеварительных, бронхиальных и потовых желёз; замедляют частоту сердечных сокращений; расширяют сосуды, снижают артериальное давление; вызывают сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, желче-и мочевыводящих путей; суживают зрачок и вызывают спазм аккомодации. м-Холиномиметические средства используют в основном для лечения глаукомы. Сужение зрачка, вызываемое этими веществами, приводит к снижению внутриглазного давления.
Эффекты веществ, возбуждающих м- и н-холинорецепторы, в основном сходны с эффектами м-холиномиметических средств. Это происходит потому, что возбуждение н-холинорецепторов маскируется одновременным возбуждением м-холинорецепторов. Среди веществ, относящихся к м- и н-холиномиметикам, широкое терапевтическое применение находят только антихолинэстеразные средства.
Отравление м- и н-холиномиметическими средствами характеризуется резким увеличением секреции слюны, пота, поносом, сужением зрачков, замедлением пульса (при отравлении антихолинэстеразными средствами — учащением), падением артериального давления, астматическим дыханием. Лечение отравлений сводится к введению атропина (2 мл 0,1% раствора внутривенно) или других холинолитических средств.
Холиномиметические средства (холиномиметики) — вещества, имитирующие действие ацетилхолина и оказывающие на работу органа такое же влияние, как и раздражение холинэргических нервов, иннервирующих данный орган.
Некоторые холиномиметические средства (никотиномиметические вещества) оказывают действие преимущественно или исключительно на никотиночувствительные холинорецепторы. К ним относятся: никотин, лобелии, цитизин, анабазин, субехолин.
Преимущественно на мускариночувствительные холинорецепторы действуют: мускарин, ареколин, ацеклидин, бензамон, пилокарпин, карбахолин — мускариномиметические вещества.
Механизм действия холиномиметиков такой же, как механизм действия ацетилхолина, выделяющегося в окончаниях холинэргических нервов или вводимого извне. Как и ацетилхолин, холиномиметики содержат в своей молекуле положительно заряженный атом азота — четвертичный, полностью ионизированный (бутирилхолин, мехолил, карбадолин, бензамон, мускарин, субехолин) или третичный, обычно высоко ионизированный (никотин, ареколин, ацеклидин, пилокарпин, лобелин).
Кроме того, в молекуле холиномиметиков имеется обычно сложноэфирная или другая группа, создающая в молекуле холиномиметиков такое же распределение электронной плотности, как в молекуле ацетилхолина. Вследствие сходства с ацетилхолином по химической реакционноспособности холиномиметические средства взаимодействуют с теми же участками активности поверхности холинорецептора, с которыми реагируют ацетилхолин: положительно заряженный азот соединяется с анионным участком, эфирная группа (или группа со сходным распределением электронов) — с эстерофильным участком холинорецептора. Взаимодействие холиномиметиков с холинорецептором приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов. Происходит деполяризация мембраны, возникает потенциал действия. В некоторых органах (например, в сердце) холиномиметики, как и ацетилхолин, вызывают не деполяризацию, а гиперполяризацию. Это приводит к подавлению деятельности водителя ритма сердца, замедлению сердцебиений. В отличие от ацетилхолина, многие холиномиметики не разрушаются холинэстеразами.
Никотиномиметические и мускариномиметические вещества вызывают при введении в организм неодинаковые, а иногда даже противоположные эффекты. Так, никотиномиметические вещества повышают артериальное давление, а мускариномиметические понижают.
Действие никотиномиметических веществ складывается из возбуждения никотиночувствительных холинорецепторов вегетативных ганглиев, надпочечников, сосудистых рефлексогенных зон (синокаротидной и др.). Основными симптомами действия никотиномиметических веществ при введении их в организм являются возбуждение дыхания, наступающее рефлекторно вследствие возбуждения холинорецепторов синокаротидной зоны, и подъем кровяного давления, обусловленный усиленным выделением адреналина надпочечниками, возбуждением симпатических ганглиев, а также прессорным рефлексом с каротидных клубочков. Вещества, содержащие вторичный или третичный атом азота в молекуле (никотин, лобелин, цитизин, анабазин), влияют и на центральные холинорецепторы: вызывают реакцию активации на ЭЭГ, стимулируют высшую нервную деятельность, усиливают выделение гормона задней доли гипофиза. При больших дозах наблюдаются тремор и судороги. Вещества, содержащие четвертичный атом азота в молекуле (субехолин и его гомологи, карбахолин), не обладают центральным действием, так как плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.
Для никотиномиметических веществ характерно, что при их действии на холинорецепторы вслед за возбуждением наступает блокирование холинорецепторов, которые становятся нечувствительными как к ацетилхолину, так и к холиномиметическим средствам. Исключение составляет субехолин. Возможно, что отсутствие «литической» фазы при его действии объясняется отчасти тем, что он быстро разрушается холинэстеразой.
Мускариномиметические вещества возбуждают холинорецепторы, воспринимающие импульсы с постганглионарных холинергических нервов. Воспроизводят эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы. Вызывают сокращение круговых мышц радужки, сужение зрачков, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Усиливают секрецию желёз — слюнных, слёзных, желудочно-кишечного тракта и слизистых желёз дыхательных путей. Усиливают тонус и перистальтику желудка и кишечника; усиливают тонус и вызывают сокращения мочевого пузыря и матки. Вызывают замедление ритма и уменьшение силы сердечных сокращений, укорочение рефрактерного периода и нарушение проведения по пучку Гиса; вызывают расширение сосудов, особенно кожных. Влияя на сердце и сосуды, они обусловливают выраженный гипотензивный эффект. Мускариномиметические вещества с третичным азотом в молекуле (ареколин, ацеклидин) возбуждают и центральные мускариночувствительные холинорецепторы. При этом наблюдается реакция активации на ЭЭГ, ускоряется выработка условных рефлексов; при больших дозах наблюдается тремор центрального происхождения.
Некоторые никотиномиметические вещества используют в качестве стимуляторов дыхания при его рефлекторной остановке; при угнетении дыхания, вызванном передозировкой наркотиков во время наркоза, отравлением барбитуратами и анальгетиками, окисью углерода и др.; для усиления вентиляции лёгких в послеоперационном периоде в целях профилактики пневмоний; для борьбы с асфиксией новорождённых. В качестве стимулятора дыхания субехолин имеет преимущества перед лобелином и цититоном, так как лишён центрального (побочного) действия, быстро разрушается холинэстеразой и не проявляет второй, блокирующей фазы действия. Вследствие большой терапевтической широты действия субехолин можно вводить не только внутривенно, но и подкожно. Лобелин и цититон можно вводить только внутривенно, так как при подкожном введении они в терапевтических дозах не эффективны.
Мускариномиметические вещества применяют в клинике в основном по тем же показаниям, что и антихолинэстеразные: в качестве миотических средств — для снижения внутриглазного давления при глаукоме и других заболеваниях глаза; для борьбы с атонией кишечника и мочевого пузыря в послеоперационном периоде; при отравлении холинолитическими веществами в качестве физиологических антагонистов. Холиномиметики действуют обычно слабее, чем антихолинэстеразные вещества, и не так длительно. Карбахолин используют иногда при пароксизмальной тахикардии.
Противопоказаны никотиномиметические вещества при повышенном артериальном давлении и при заболеваниях, при которых повышение давления нежелательно (выраженная сердечно-сосудистая патология, отёк лёгких, резкий атеросклероз). Мускариномиметические вещества противопоказаны при бронхиальной астме, тяжёлых органических заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, при беременности.
Побочное действие никотиномиметических веществ заключается в повышении артериального давления, а в случае применения лобелина и цитизина — также в центральных эффектах: могут наблюдаться тошнота, головокружение. Мускариномиметические вещества могут вызывать слюнотечение, потливость, понос, покраснение кожных покровов, падение давления.
Отравление никотиномиметическими веществами проявляется в повышении давления, усилении дыхания, сердцебиении; лобелин и цитизин могут вызывать головокружение, тошноту, рвоту. При отравлении субехолином (при 50-кратном повышении терапевтической дозы) может наступить остановка дыхания вследствие паралича дыхательных мышц. Антагонистами никотиномиметических веществ являются ганглиоблокирующие и симпатолитические вещества. Отравление мускариномиметиками проявляется в возбуждении парасимпатической системы: резкое сужение зрачков, слезотечение, усиленная секреция желёз, замедление сердцебиения, расширение сосудов, падение артериального давления, спазм гладких мышц бронхов, кишечника, мочевого пузыря. Все эти явления легко снимаются атропином и другими мускаринолитическими веществами.
Источник
Н холиномиметикам относятся следующие лекарственные препараты
ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН, Москва
ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН
Холиномиметики центрального действия в комплексной терапии прогрессирующей глаукомной нейропатии
Журнал: Вестник офтальмологии. 2016;132(2): 33-37
Еричев В. П., Мазурова Ю. В. Холиномиметики центрального действия в комплексной терапии прогрессирующей глаукомной нейропатии. Вестник офтальмологии. 2016;132(2):33-37. https://doi.org/10.17116/oftalma2016132233-37
ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН, Москва
Существуют многочисленные факторы риска, которые увеличивают вероятность прогрессирования глаукомных поражений. И наиболее вероятные факторы, такие как артериальная гипотензия, низкое перфузионное давление, вазоспастический синдром, сахарный диабет, миопия, заставляют серьезно отнестись к необходимости проведения нейропротекторной терапии с целью стабилизации глаукоматозного процесса и создания условий для сохранения зрительных функций. Цель исследования — оценить терапевтическую эффективность глиатилина в комплексном лечении прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии. Исследование носило ретроспективный характер. Материал и методы. Случайным образом отобраны 240 пациентов, по 120 человек в каждой группе. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, сопутствующей соматической патологии, тяжести глаукомного процесса. Средний возраст больных составил 71,3±1,6 года. В обеих группах большинство составляли пациенты с далеко зашедшей стадией глаукомы: 70,0 и 76,6% соответственно. В курс нейропротекторной терапии входили препараты разных фармакологических групп, действующие на разные патогенетические звенья. Кроме этого пациенты 1-й группы получали глиатилин по 1000 мг/4 мл внутривенно, 12—15 вливаний, затем продолжали курс приема этого препарата внутрь по 1 капсуле 2 раза в день в течение 4 мес. Всем пациентам проводили рутинные офтальмологические исследования и статическую периметрию. Результаты. В первые 2 нед, в течение которых пациенты получали препараты в условиях стационара, ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательных явлений. Контроль за внутриглазным давлением каждый раз подтверждал стойкость его нормализации. Нейропротекторная терапия, как правило, не влияет на этот показатель, тем не менее упоминание о нем важно как косвенное свидетельство динамики процесса. При оценке изменений зрительных функций мы принимали во внимание центральное поле зрения, фовеолярную и суммарную светочувствительность, периферическое поле зрения, показатели МD и PSD. Все средние показатели имели тенденцию к улучшению. Причем в группе больных, получавших глиатилин, эта тенденция была более значительной. Заключение. Комплексная терапия не может быть ограничена каким-то одним препаратом, поскольку перед выбором того или иного лекарственного средства всегда учитывают не только офтальмологический, но и общесоматический статус. Включение глиатилина в комплексное лечение нестабилизированной глаукомы, особенно при ее сочетании с системным атеросклерозом и цереброваскулярной недостаточностью, является оправданным и эффективным. Периодичность проведения курса стабилизирующей терапии зависит от эффективности предыдущей терапии и клинической манифестации глаукомного процесса.
ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН, Москва
ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН
Глаукомную оптическую нейропатию (ГОН) обычно рассматривают с позиций механической, сосудистой и метаболической теорий, включающих многочисленные факторы риска, которые увеличивают вероятность прогрессирования глаукомных поражений. Определение первостепенности того или иного фактора всегда спорно. Очевидно лишь одно: в случае достижения индивидуального уровня внутриглазного давления (ВГД) и при этом отмечающегося прогрессирования ГОН необходимо выявить другие, наиболее вероятные факторы влияния.
Офтальмологам хорошо известно, что даже при достижении стойкой компенсации ВГД медикаментозным или хирургическим путем у каждого 5-го пациента продолжается распад зрительных функций [1—3]. И немалую в этом роль играют такие факторы риска, как артериальная гипотензия, низкое перфузионное давление, вазоспастический синдром, сахарный диабет, миопия [4—9]. Все это заставляет серьезно отнестись к необходимости проведения нейропротекторной терапии с целью стабилизации глаукоматозного процесса и создания условий для сохранения зрительных функций. Важным и несомненным условием для проведения указанной терапии мы считаем необходимость стойкой нормализации офтальмотонуса.
Между тем хорошо известны и трудности, с которыми сталкиваются офтальмологи, принимая решение о проведении нейропротекторной терапии [10]. Во-первых, необходимо воздействовать на пораженные, но еще сохранившие морфологию и отчасти функцию структуры. Адресная доставка очень важна, как и ее своевременность. Но, как показывает практика, воспользоваться «терапевтическим окном» — большая проблема. Во-вторых, заимствованные из неврологической практики и применяемые в офтальмологии препараты нередко оказывают большое количество нежелательных эффектов. А с учетом пожилого возраста пациентов с глаукомой, обремененных, как правило, сопутствующей патологией, это приобретает особое значение. В-третьих, глутаматные NMDA-рецепторы широко представлены в центральной нервной системе и непродуманное применение соответствующих препаратов повышает вероятность угнетения физиологических функций мозга.
Учитывая многофакторность прогрессирования ГОН, офтальмологи обычно рекомендуют комплексную терапию, назначая препараты различных фармакологических групп [10—16]. Так поступают нередко, когда планируют изучить эффективность и безопасность одного из входящих в комплексную терапию препаратов.
Несмотря на существующие трудности оценки эффективности нейропротекторной терапии в силу отсутствия абсолютно достоверных критериев по ряду структурно-функциональных показателей, такая оценка все же возможна.
Цель данной работы — оценить терапевтическую эффективность глиатилина в комплексном лечении прогрессирующей ГОН. Исследование носило ретроспективный характер.
Материал и методы
Случайным образом были отобраны 240 пациентов по 120 человек в каждой группе. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, сопутствующей соматической патологии, тяжести глаукомного процесса, их средний возраст составлял 71,3±1,6 года. У всех пациентов терапевтами диагностирован системный атеросклероз с преимущественным поражением сосудов головного мозга и цереброваскулярная недостаточность.
Как видно из табл. 1, в обеих группах большинство составляли пациенты с далеко зашедшей стадией глаукомы: 70,0 и 76,6% соответственно. Во 2-й группе преобладали больные, у которых нормализация ВГД была достигнута хирургическим путем: 83,3% против 53,3% в 1-й группе. Поэтому в последней было больше пациентов, нуждавшихся в местной гипотензивной терапии для поддержания офтальмотонуса в пределах давления цели. Тем не менее, несмотря на устойчивый уровень ВГД в пределах 15—17 мм рт.ст., во всех случаях была отмечена отрицательная динамика зрительных функций, что и послужило основанием для проведения курса стабилизирующей терапии.
Таблица 1. Общая характеристика больных
В курс нейропротекторной терапии входили препараты различных фармакологических групп, действующие на разные патогенетические звенья. Каждый раз учитывали общесоматическое состояние больного и возможные противопоказания для приема того или иного препарата. Все пациенты получали мексидол по 100 мг внутримышечно 1 раз в день в течение 14 дней, а пациентам 1-й группы, кроме этого, вводили глиатилин по 1000 мг/4 мл внутривенно в количестве 12—15 инъекций, затем продолжали курс приема этого препарата внутрь по 1 капсуле 2 раза в день в течение 4 мес.
Мексидол оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное действия. Препарат повышает устойчивость к таким состояниям, как гипоксия, ишемия, нарушение мозгового кровообращения, улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Механизм фармакологического действия связан с антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, ингибированием процессов перекисного окисления липидов. Есть положительный опыт его применения в офтальмологической практике [16].
Глиатилин — ноотропный препарат, холиномиметик центрального действия с преимущественным влиянием на ЦНС. Высвобождение холина из активного вещества происходит в головном мозге, холин участвует в биосинтезе ацетилхолина (одного из основных медиаторов нервного возбуждения). Альфосцерат биотрансформируется до глицерофосфата, который является предшественником фосфолипидов.
Ацетилхолин улучшает передачу нервных импульсов, а глицерофосфат участвует в синтезе фосфатидилхолина (мембранного фосфолипида), в результате улучшается эластичность мембран и функция рецепторов. Глиатилин увеличивает церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы и активирует структуры ретикулярной формации головного мозга, восстанавливает сознание при травматическом поражении головного мозга. Оказывает профилактическое и корректирующее действие на факторы инволюционного психоорганического синдрома, такие как изменение фосфолипидного состава мембран нейронов и снижение холинергической активности. Таким образом, фармакодинамические исследования показали, что глиатилин действует на синаптическую, в том числе холинергическую, передачу нервного импульса (нейротрансмиссию), пластичность нейронной мембраны, функцию рецепторов.
Всем пациентам проводили рутинные офтальмологические исследования.
Состояние полей зрения оценивали несколькими способами. Статическую периметрию проводили на анализаторе полей зрения Humphrey Visual Field Analyzer II (HFA II) 750i (Германия). В зависимости от исходной остроты зрения и степени нарушения зрительных функций применяли скрининговую или пороговую программу исследования. При оценке центрального поля зрения (ЦПЗ) всем пациентам осуществляли коррекцию остроты зрения вблизи. Скрининг проводили по программе FF-120 Screening, используя трехзонную стратегию. Пороговая программа исследования поля зрения включала применение тестов Central 30−2 при изучении ЦПЗ (в пределах 30° от точки фиксации взгляда) и Peripheral 60−2 при оценке периферического поля зрения — ППЗ (от 30° до 60°). При этом анализировали пороговую фовеолярную светочувствительность, сумму децибел пороговых значений в каждом квадранте по всему полю зрения, показатели среднего (mean deviation — MD) и среднеквадратичного (pattern standard deviation — PSD) отклонения, рассчитываемые прибором автоматически с учетом собственной базы данных.
Критерии оценки эффективности нейропротекторной терапии недостаточно информативны, и с точки зрения практической офтальмологии наиболее доступным остается исследование зрительных функций — периметрия.
Все исследования проводили до начала лечения, через 3 и 6 мес.
Результаты и обсуждение
В первые две недели, в течение которых пациенты получали препараты в условиях стационара, ни в одном случае не было зарегистрировано нежелательных явлений.
Уровень ВГД (табл. 2) был нормализован в течение всего периода наблюдения и находился на уровне, не превышающем 15 мм рт.ст.
Таблица 2. Динамика показателей офтальмотонуса (в мм рт.ст.) Примечание. Здесь и в табл. 3: р>0,05 по сравнению с исходными данными.
Этот уровень офтальмотонуса соответствовал рекомендованному Европейским глаукомным обществом давлению цели с учетом стадии глаукомного процесса.
В тех случаях, когда возникали сомнения в действительно имеющемся целевом ВГД, выполняли флоуметрию, позволявшую уточнить показатели индивидуального уровня офтальмотонуса.
Одним из критериев оценки функциональных возможностей является центральная острота зрения (табл. 3). Нейропротекторная терапия, как правило, не влияет на этот показатель, тем не менее упоминание о нем важно как косвенное свидетельство динамики процесса.
Таблица 3. Динамика показателей остроты зрения
В нашем случае центральная острота зрения оставалась стабильной. Некоторое улучшение зрения было отмечено у части пациентов обеих групп.
Одним из объективных критериев оценки эффективности нейропротекторной терапии, в известной степени, можно считать исследование поля зрения. Показателями, принимаемыми во внимание при оценке изменений зрительных функций, мы считали ЦПЗ, фовеолярную и суммарную светочувствительность, ППЗ, показатели МD и PSD. Полученные данные до и после курса стабилизирующей терапии представлены в табл. 4.
Таблица 4. Динамика показателей статической периметрии по группам
Исследование проведено до начала курса медикаментозной терапии и через 3, 6 мес после него. Как видно из табл. 4, все средние показатели имели тенденцию к улучшению, особенно это касается центрального и периферического полей зрения. Причем в группе больных, получавших глиатилин, эта тенденция была более значительной. Это тем более важно, что исходные данные обеих групп были сопоставимы.
Мы склонны считать, что более выраженный терапевтический эффект у пациентов 1-й группы обусловлен действием глиатилина. Такое предположение подтверждается данными наблюдения за большим числом пациентов, периодически получающих подобную терапию в институте.
Заключение
Комплексная терапия не может быть ограничена каким-то одним препаратом, поскольку перед выбором того или иного лекарственного средства всегда учитывают не только офтальмологический, но и общесоматический статус, чтобы избежать таких, например, нежелательных явлений, как синдром «обкрадывания» или чрезмерного угнетения функции центральной нервной системы, при назначении некоторых ноотропных препаратов.
Включение глиатилина в комплексное лечение нестабилизированной глаукомы, особенно при ее сочетании с системным атеросклерозом и цереброваскулярной недостаточностью, по нашим данным, является оправданным и эффективным.
Однако такая терапия должна проводиться на фоне абсолютно нормализованного ВГД, исключающего критичные суточные флюктуации.
Периодичность проведения курса стабилизирующей терапии зависит от эффективности предыдущей терапии и клинической манифестации глаукомного процесса.
Источник
