Мутагенное действие лекарственного препарата это

Медицинские интернет-конференции

Языки

Лекарственные препараты как мутагены

Лекарственные препараты как мутагены

Лекарственные препараты как мутагены

Лекарственные препараты как мутагены

Лекарственные препараты как мутагены

Научный руководитель: к.б.н., доцент Андронова Т.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Мутагены — это факторы, вызывающие изменения в наследственном материале.

Важным проявлением побочного действия лекарственных средств является их мутагенность. Мутагенные свойства обнаружены у ряда лекарственных веществ (цитостатиков, андрогенов,эстрогенов и др.).

Непрерывно пополняющийся арсенал лекарственных средств проходит биологическую проверку, в которую включены методы мутагенной проверки.
Наиболее выраженным мутагенным действием обладают цитостатики и антиметаболиты, используемые для лечения злокачественных новообразований и как иммунодепрессанты.
Наибольшую группу цитостатиков с мутагенным действием составляют препараты алкилирующего действия (производные этиленимина, нитрозомочевины). Они повреждают ДНК в процессе репликации. Цитостатические препараты (винбластин, винкристин), действующие как ингибиторы веретена митотического деления, вызывают анеуплоидию и полиплоидию, вызывают зависимое от дозы повышение частоты хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов в лимфоцитах человека. Некоторые из препаратов (тиофосфамид) оказывают прямое мутагенное действие, для других (циклофосфамид) требуется метаболическая активация. Противоопухолевые антибиотики индуцируют хромосомные аберрации в клетках человека в зависимости от дозы.
В группу лекарственных веществ, вызывающих в культуре клеток человека хромосомные аберрации можно отнести некоторые противосудорожные, психотропные, гормональные препараты, противовоспалительные средства.
Иногда тщательная проверка снимает «мутагенное клеймо» с препарата, как это произошло с изониазидом и диэтиламидом лизергиновой кислоты.
Существует группа препаратов, обладающих слабым мутагенным эффектом (некоторые метилксантины, психотропные средства, хлоралгидрат и др.), несмотря на их слабое мутагенное действие, из-за их широкого применения необходимо вести тщательные наблюдения за генетическими эффектами этих соединений. Это касается не только больных, но и медицинского персонала, использующего препараты.

Источник

Мутагенность

Исследование мутагенности новых фармакологических средств и вспомогательных компонентов лекарственных форм проводятся на этапе доклинического изучения и предусматривают оценку способности лекарственных средств к индукции разных типов мутаций в зародышевых и соматических клетках.

С этой целью используют комплекс методов, выполняемых на разных тест-объектах. Опыт работы по тестированию лекарств, накопленный различными группами исследователей с момента выхода первой редакции “Методических рекомендации по оценке мутагенности новых лекарственных средств” (1981), показывает, что на доклиническом этапе исследования целесообразно применение следующего набора тестов для оценки лекарственных средств на мутагенность:

-тест на индукцию генных мутаций (тест Эймса на Salmonella typhimurium или учет рецессивных, сцепленных с полом, летальных мутаций/соматической рекомбинации у дрозофилы)

-тест на индукцию хромосомных повреждений in vivo (учет хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих либо учет микроядер в клетках костного мозга или периферической крови млекопитающих).

Регламент выполнения рекомендованных методов изучения мутагенности и алгоритмы трактовки экспериментальных результатов описаны в соответствующих разделах, общие вопросы по генотоксикологии лекарственных средств изложены ранее.

Исследование мутагенных свойств фармакологических средств, так же как и экспертную оценку результатов, должны проводить специалисты, имеющие достаточные профессиональные навыки по применению методов, составляющих систему тестирования. Данные методические рекомендации описывают комплексную систему проверки генетической активности новых лекарственных средств, но не является пособием для освоения методов. Последние в должном объеме можно освоить только в результате стажировки в лабораториях соответствующего профиля.

Общие подходы

Тестированию на мутагенную активность подвергаются новые оригинальные фармакологические средства, созданные химическими, биотехнологическим генно-инженерными и иными способами, включая полученные из сырья природного происхождения и фитопрепараты, а также новые фиксированные комбинации фармакологических средств, планируемые для широкого клинического применения.

В случае получения положительных результатов в обоих тестах делается заключение о наличии мутагенной активности и препарат не подвергается дальнейшим испытаниям.

В случае получения положительного результата только в тесте на индукцию генных мутаций необходимо проведение дополнительного исследования на индукцию ДНК-повреждений в различных органах и тканях млекопитающих in vivo, с включением в анализ зародышевых клеток.

При условии получения отрицательных результатов препарат может быть допущен к 1-ой и 2-ой фазам клинических испытаний.

Перед 3-ей фазой клинических испытаний необходимо провести изучение способности лекарственного препарата индуцировать мутации в зародышевых клетках (метод учета доминантных летальных мутаций у мышей).

В случае получения в экспериментальных тестах результатов, не позволяющих с полной определенностью сделать заключение о мутагенных свойствах тестируемого фармакологического вещества, на заключительных этапах клинических испытаний (3-я фаза) следует провести исследование методами учета хромосомных аберраций и/или повреждений ДНК в клетках периферической крови леченых больных.

Оценку мутагенности лекарственных средств проводят в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств под редакцией А.Н. Миронова, Н.Д. Бунатяна и др., М., издательский дом «Гриф и К», 2012, и FDA Guidance for Industry and Review Staff Recommended Approaches to Integration of Genetic Toxicology Study Results.

Исследование мутагенных свойств тестируемого препарата проводят в соответствии с протоколами ОЭСР по испытанию химических веществ:

471	Бактериальный тест обратных мутаций (тест Эймса с метаболической активацией и без нее)
473	Тест хромосомных аберраций на млекопитающих in vitro
474	Микроядерный тест на эритроцитах млекопитающих
475	Тест хромосомных аберраций на клетках косного мозга млекопитающих
476	Тест генных мутаций на клетках млекопитающих in vitro

Тест Эймса (мутационный тест на бактериях Salmonella typhimurium)

Данный метод предназначен для обнаружения способности фармакологических веществ или их метаболитов вызывать генные мутации в штаммах-индикаторах бактерий Salmonella typhimurium. Мутационный тест выполняют в формате микротитрационного планшета с использованием набора Ames MPF™ 98/100/1535/1537 (Xenometrix, Швейцария). Используют штаммы бактерий Salmonella typhimurium. В оперон гистидина (His) бактерий S. typhimurium вводят точечные мутации, что приводит к нарушению синтеза гистидина и утрате способности бактерий расти на среде, не содержащей гистидин. Индукция обратных мутаций в результате влияния мутагена по типу замены комплементарных пар оснований или сдвигу рамки считывания в гене His этих тестовых штаммов приводит к возврату прототрофии бактерий на гистидине и способности расти на среде без гистидина. Тестовые штаммы подвергают обработке тестируемым образцом в различных концентрациях и выращивают на среде, не содержащей гистидина. Мутагенный потенциал оценивают по индукции ревертантов от ауксотрофии на гистидине и способности расти на среде без гистидина. Штаммы бактерий S. typhimurium, обозначенные как TA100 и TA1535, позволяют регистрировать индукцию мутаций по типу замены комплементарных пар оснований, штаммы TA98 и TA1537 – мутации по сдвигу рамки считывания.

Колонии мутанта (желтые лунки) по секциям в 384-луночном планшете после 48 часов инкубации: секция 0 – отрицательный контроль (растворитель); секции 1-6 – тестируемое вещество в различных концентрациях: в секциях 3-4 наблюдаем мутагенное действие тестируемого вещества, секции 5-6 – цитотоксическое действие тестируемого вещества; + – положительный контроль.

Источник

41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия <анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию>, могут быть первичными и вторичными:

а) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат

б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится.

Тератогенное действие – способность ЛС при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза в первые три месяца беременности. На более поздних сроках проявляется фетотоксическое действие.

Мутагенное действие ЛС – повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомства <адреналин, цитостатики>.

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души» (Huxley, работа «The Doors of Perception»)

1) Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм ЛС и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуется:

а) психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема ЛС. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе ЛС, вызвавшее зависимость. Стремление к приему ЛС может колебаться от простого желания до страстной жажды приема ЛС, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению ЛС. Основа психологической зависимости — вера человека в действие лекарства (в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо).

б) физической зависимостью — нарушением нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса — абстинентного синдрома – комплекса психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия

в) толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Опиоиды, барбитураты, алкоголь вызывают сильные физическую, психологическую зависимости и толерантность. Анксиолитики (диазепам, альпразолам) преимущественно вызывают психологическую зависимость.

2) Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

3) Пристрастие к лекарству — характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

4) Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

5) Алкоголизм – хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физической зависимостью.

6) Токсикомания – хроническое злоупотребление различными ЛС (в т.ч. наркотиками, алкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими и соматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший (принцип добровольности и индивидуальности). В основе современных методик лежат следующие принципы:

психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов)

постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии

проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов)

лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом)

нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа

Источник