Лекарственная устойчивость к туберкулезу
По инициативе ВОЗ с 1993 года туберкулез был объявлен национальным бедствием, а 24 марта стало ежегодным Всемирным днем борьбы с туберкулезом.
Терминология лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Распространены 3 термина: ЛУТ, МЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ.
ЛУТ (лекарственно-устойчивый туберкулез) — туберкулез с устойчивостью высеянных микобактерий как минимум к 1 лекарственному препарату.
МЛУ-ТБ (множественная лекарственная устойчивость) — туберкулез с устойчивостью к 2 наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам (изониазиду и рифампицину). МЛУ имеют 32% впервые заболевших и 76% больных с рецидивом туберкулеза.
ШЛУ-ТБ (широкая лекарственная устойчивость) — туберкулез с МЛУ и дополнительной устойчивостью ко всемфторхинолонам и к 1 из 3 антибиотиков группы аминогликозидов (капреомицину, канамицину или амикацину).
Абсолютный ЛУТ — устойчивость ко всем применяемым препаратам. В Беларуси диагностируется почти у 50% пациентов с ШЛУ-ТБ.
Причины устойчивости микобактерий.
Появление устойчивости к антибактериальным препаратам — естественный биологический процесс, возможный благодаря мутации генов бактерий. В итоге мутантная бактерия выживает и дает начало новой колонии устойчивых бактерий. Также бактерии способны обмениваться генами.
Распространению устойчивых микобактерий способствовали:
дефекты лечения (перерывы, прием в неполной дозе, прием только 1 препарата и т.д.),
«почивание на лаврах» в 1970-80 гг., когда туберкулез в Беларуси считался почти побежденным, а фармакологи прекратили поиск новых противотуберкулезных средств. В 1990-х годах это привело к большим проблемам.
Особенности лечения туберкулеза.
Лечение чувствительного туберкулеза длится 6-8 месяцев, в первые 2 месяца назначается 4 препарата.
Лечение МЛУ-ТБ длится от 20 до 36 месяцев (2-3 года), а ШЛУ-ТБ — минимум 36 месяцев. В обоих случаях изначально назначается по 5-6 препаратов сразу. Для лечения такого туберкулеза фтизиатры снова используют лекарства, от которых по разным причинам отказались в прошлые десятилетия.
Каждый случай лекарственно-устойчивого туберкулеза рассматривается на консилиуме врачей. Обычно у таких больных много сопутствующих болезней.
Профилактика возникновения лекарственной устойчивости у пациентов с МЛУ-ТБ заключается в строгом контроле лечения на всех этапах (дома, амбулаторно, в стационаре). Лечение одного пациента с МЛУ стоит от 5 тысяч долларов. Помогает Глобальный фонд по борьбе со малярией, туберкулезом и СПИДом.
Абсолютный ЛУТ лечится альтернативными методами. Например, с помощью коллапсотерапии: в грудную полость вводится воздух, легкое сжимается, сдавливается, в патологическом очаге происходит заживление. Хирургическое лечение — удаление пораженной части легкого.
Распространенность туберкулеза в Беларуси
Беларусь входит в число 18 европейских стран, неблагополучных по туберкулезу. Здесь относительно высокая распространенность МЛУ-ТБ, но ситуация лучше, чем в России и на Украине. В последние годы заболеваемость и смертность от туберкулеза снижаются.
Диагностика туберкулеза.
жалуется на кашель дольше 3 недель,
лихорадку (повышенную температуру),
то нужно обязательно взять анализ мокроты на микобактерии туберкулеза.
Быстрое обнаружение и диагностика устойчивости микобактерий проводится в противотуберкулезных учреждениях с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР, LPA, GeneXpert) в течение нескольких часов. Раньше на это требовалось около 3 месяцев, т.к. микобактерии растут очень медленно. В перспективе экспресс-методы будут доступны и в лабораториях общелечебной сети.
Задача врачей широкого профиля — заподозрить туберкулез и выявить его на начальном этапе. Благодаря гранту Глобального фонда совместно со специалистами РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии проводится постоянное обучение врачей разного профиля.
Кто болеет туберкулезом.
В 2015 году в Беларуси заболело 3 тысячи 35 человек (в том числе 56 медработников, из них по Минской области 7 случаев).
Заболеть может любой. 80% больных — в трудоспособном возрасте, большинство — мужчины (это обусловлено частым употреблением алкоголя и курением). Особенно высок риск при ослаблении иммунитета, этому способствуют:
низкий уровень жизни,
тяжелые условия работы,
Риск возрастает также при сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, приеме глюкортикоидов и цитостатиков.
Нужна ли вакцинация от туберкулеза?
Нужна из-за высокой распространенности туберкулеза. Вакцина живая, поэтому требуется точное соблюдение всех правил прививки. Вакцина защищает только от генерализованных (распространенных по организму) форм инфекции. В случае болезни привитый ребенок переболеет в более легкой форме.
Перспективы борьбы с ЛУТ
Разработаны качественно новые лекарства: бедаквелин,имипенем+циластатин,деламанид.
Создание более совершенных вакцин, создающих стойкий иммунитет.
Источник
Клиническая результативность новых лекарственных препаратов в схемах лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
На фоне стабилизации заболеваемости туберкулезом в России в последнее десятилетие на первый план вышла проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза, особенно с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) возбудителя.
Цель исследования: оценка клинических результатов включения новых комбинированных лекарственных форм и монопрепаратов с противотуберкулезной активностью в схемы лечения туберкулеза органов дыхания с МЛУ и ШЛУ возбудителя.
Материал и методы: проанализированы клинические результаты дополнительного включения в индивидуализированные режимы противотуберкулезной терапии (ПТТ) следующих препаратов: натрия парааминосалицилат (ПАСК) + изониазид (Изопаск), гидроксиметилхиноксалиндиоксид + изониазид (Хиксозид), тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон ® ), Бедаквилин.
Результаты и обсуждение: комбинированная ПТТ с дополнительным включением Изопаска оценена как более безопасная в сравнении с ПАСК (p 1 , Egorov E.A. 1 , Skornyakov S.N. 1 , Medvinsky I.D. 1 , Zaletaeva G.E. 1 , Podgaeva V.A. 2 , Lugovkina T.K. 2 , Okhtyarkina V.V. 2 , Kravchenko M.A. 1 , Fadina O.V. 1 , Schipunov S.V. 1 , Guschin A.C. 3
1 Ural Research Institute for Phthisiopulmonology
2 Chelyabinsk Regional Clinical Antituberculosis Dispensary
3 «Pharmasyntes», Irkutsk
In the last decade, the problem of drug-resistant tuberculosis, especially with multiple drug resistance (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) pathogen has come to the first place in Russia after stabilization of the tuberculosis incidence rate.
Aim of the study: assessing clinical results of the inclusion of new combined dosage forms and monopreparations with anti-tuberculosis activity in the treatment of tuberculosis of respiratory organs with MDR and XDR of the pathogen.
Patients and methods: the article analyzes the clinical results of additional inclusion of the following drugs into the individualized tubercular regimens (TRs): sodium para-aminosalicylate + isoniazid (Isopask), hydroxymethylquinoxaline dioxide + isoniazid (Hixozide), thioureidoiminomethylpyridinium perchlorate (Perchlozon ® ), Bedaquiline.
Results and discussion: Combined TR with additional inclusion of Isopask is evaluated as safer in comparison with PASK (p ® was significantly higher in comparison with the patients in the control group (30% and 5.5%, respectively, p ® ) по 200 мг и 400 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
3. Бедаквилина фумарат – таблетки по 100 мг.
4. Гидроксиметилхиноксалиндиоксида 100 мг + изониазида 250 мг (Хиксозид) – лиофилизат для приготовления раствора для внутриплеврального введения и ингаляций.
При мониторинге безопасности оценку тяжести нежелательных явлений (НЯ) на фоне лечения ПТП выполняли по пятибалльной шкале «Критерии оценки нежелательных явлений, версия 4.03» – Common terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.4.03) [8].
1. Для оценки клинической результативности дополнительного включения в схемы лечения препарата Изопаск были сформированы 2 группы пациентов с деструктивными формами туберкулеза. Группы были однородны по возрасту, полу, характеру и тяжести туберкулезного процесса. Основную часть составили пациенты с инфильтративным – 36 человек (60%) и фиброзно-кавернозным туберкулезом – 18 человек (30%). Были включены отдельные случаи с казеозной пневмонией и диссеминированным туберкулезом легких. Рандомизация пациентов для включения в исследование выполнялась путем автоматической генерации с использованием генератора случайных чисел.
Всего в исследовании для оценки клинической результативности дополнительного включения к индивидуализированному 4-му режиму ПТТ препарата Изопаск участвовали 60 пациентов: 39 (65%) мужчин, 21 (35%) женщин. Средний возраст составил 34 года. В основной группе при исследовании Изопаска 31 пациент в течение 2-х месяцев дополнительно получал Изопаск внутрь после приема пищи, запивая водой (150 мл). Доза Изопаска рассчитывалась в зависимости от массы тела больного. При массе тела 30 кг назначалось 4 таблетки, 40 кг – 6 таблеток, 50 кг – 8 таблеток, 60 кг – 10 таблеток 2 р./сут. Более 10 таблеток не назначалось. Группа сравнения состояла из 29 пациентов, которые в течение 2-х месяцев получали дополнительно к 4-му режиму ПТТ ПАСК: таблетки по 1000 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. При массе тела 30 кг назначалось 4 таблетки, 40 кг – 6 таблеток, 50 кг – 8 таблеток, 60 кг – 10 таблеток 2 р./сут. Более 10 таблеток не назначалось.
Критериями включения пациентов в исследование были: отсутствие ВИЧ; возраст от 18 до 60 лет; наличие бактериовыделения с МЛУ возбудителя туберкулеза при сохранении чувствительности МБТ к ПАСК. Критерии невключения в исследование: наличие сопутствующих заболеваний в фазе декомпенсации, гиперчувствительность к ПАСК или изониазиду. Клинический результат оценивали по прекращению бактериовыделения, закрытию полостей распада, а также частоте и тяжести НЯ на фоне химиотерапии ПТП. Промежуточной точкой для оценки результата был срок 2 мес. приема Изопаска. Конечной точкой для оценки результата был выбран срок 6 мес. интенсивного этапа химиотерапии.
2. Тиоуреидоиминометилпирдиния перхлорат (Перхлозон ® ) – новый препарат, выраженно ингибирующий жизнеспособность МБТ, устойчивых к существующим противотуберкулезным препаратам [2]. Оценка клинической результативности препарата в комплексной терапии деструктивного МЛУ туберкулеза легких была выполнена в открытом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании с 38 ВИЧ-отрицательными пациентами. Мужчин было 27 (71,1%), женщин – 11 (28,9%). Средний возраст составил 32,5 года. Все пациенты были бактериовыделителями с МЛУ МБТ. Инфильтративный туберкулез имел место у 28 (73,7%) пациентов, фиброзно-кавернозный туберкулез – у 10 (26,3%). Среди всех пациентов преобладали больные с распространенными формами деструктивного туберкулеза с множественными деструкциями с одно- и двусторонним обсеменением. В исследование были включены ВИЧ-отрицательные пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с МЛУ возбудителя туберкулеза. К критериям невключения в исследование были отнесены сопутствующие заболевания в фазе декомпенсации, гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав исследуемого препарата. Пациенты, отвечавшие критериям включения, были рандомизированы по принципу случайных чисел. Все пациенты, разделенные на 3 группы, были на индивидуализированном 4-й режиме ПТТ. В 2-х основных группах пациенты дополнительно получали на протяжении 3-х мес. Перхлозон® в разных дозировках: I группа в дозе 9,5 мг/кг (9 пациентов) и II группа – в дозе 12,5 мг/кг (11 пациентов) 1 р./сут после еды. Третья группа (группа сравнения) включала 18 пациентов, получавших индивидуализированную 5-компонентную ПТТ без Перхлозона.
Промежуточной точкой для оценки клинической результативности был срок окончания приема Перхлозона – 3 мес. Конечной точкой для оценки клинической результативности во всех 3-х группах был определен момент окончания интенсивной фазы лечения – 6 мес.
3. Для оценки клинической результативности дополнительно включенного в схему 5-го режима ПТТ Бедаквилина проводилось 6-месячное проспективное нерандомизированное многоцентровое исследование 222 ВИЧ-отрицательных пациентов с деструктивным туберкулезом, обусловленным штаммами МБТ с ШЛУ, в возрасте от 24 до 52 лет. Мужчин было 63 (28,4%), женщин – 159 (71,6%). Впервые выявленных пациентов было 28 (12,6%), прошедших неэффективный курс лечения – 194 (87,4%). Давность заболевания туберкулезом до года отмечена у 28 (12,6%), 1–3 года – у 151 (68%), более 3-х лет – у 43 (19,4%) пациентов. Все пациенты на момент включения в исследование были бактериовыделителями с ШЛУ МБТ, подтвержденной методом посева, у 131 (59%) бактериовыделение было определено также бактериоскопически. Полости распада в легочной ткани имелись у всех пациентов, двустороннее поражение – у 145 (65,6%). Основную группу составили 112 пациентов, контрольную группу – 110 пациентов. Группы были идентичны по полу, возрасту, формам туберкулеза, характеру лекарственной устойчивости возбудителя. Курс химиотерапии в основной группе включал 4 препарата первого и второго ряда с сохраненной чувствительностью возбудителя, в качестве 5-го препарата был выбран линезолид, который применялся в дозе 600 мг при весе 33–70 кг и в дозе 1200 мг при весе более 70 кг. Дополнительным, 6-м препаратом в схему химиотерапии был включен Бедаквилин. В первые 2 нед. пациенты получали 400 мг Бедаквилина 1 р./сут во время еды, в дальнейшие 22 нед. – по 200 мг 3 р./нед. ЭКГ и подсчет QТ проводились до начала лечения и ежемесячно. Пациенты контрольной группы получали 6-компонентную схему химиотерапии только из препаратов первого и второго ряда. Конечной точкой для оценки клинической результативности в обеих группах был определен срок 6 мес. – момент окончания интенсивной фазы лечения по критерию прекращения бактериовыделения, подтвержденного результатами посева мокроты, закрытия полостей распада, регрессии рентгенологических изменений.
4. Исследование по оценке клинической результативности включения в схемы ПТТ комбинированного препарата гидроксиметилхиноксалиндиоксид + изониазид (Хиксозид) было выполнено как открытое нерандомизированное. Препарат в виде ингаляций был включен дополнительно в химиотерапию туберкулеза легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя, осложненного специфическим и неспецифическим поражением бронхиального дерева. В исследовании участвовали 46 ВИЧ-отрицательных пациентов: 25 (54,3%) мужчин, 21 женщина (45,7%). Их средний возраст составил 38,5 года. Все пациенты были бактериовыделителями с МЛУ/ШЛУ МБТ при наличии инфильтративных и фиброзно-кавернозных изменений в легких и активных специфических или неспецифических изменений бронхов, выявленных при фибробронхоскопии (ФБС). Критериями невключения в исследование были сопутствующие заболевания в фазе функциональной декомпенсации, наличие гиперчувствительности к изониазиду и диоксидину. Группы (основная и группа сравнения) были идентичны по полу, возрасту, формам туберкулеза, характеру лекарственной устойчивости возбудителя, сопутствующим заболеваниям. Основная группа состояла из 24 пациентов, которые получали Хиксозид (гидроксиметилхиноксалиндиоксид 100 мг + изониазид 250 мг) в ингаляционной форме, 1 ингаляция в день, общее количество доз – 21, на фоне 5-компонентной ПТТ из препаратов первого и второго ряда. Группа сравнения состояла из 22 пациентов, получавших 5-компонентную ПТТ из препаратов первого и второго ряда, исключая Хиксозид в ингаляциях. Промежуточной точкой контроля служила дата окончания курса ингаляционной терапии Хиксозидом. Конечной точкой для оценки клинической результативности был выбран срок 6 мес. – окончание интенсивного этапа базовой противотуберкулезной химиотерапии.
Оценка клинической результативности ингаляционного применения Хиксозида при лечении специфического и неспецифического поражения бронхов проводилась по динамике результатов эндоскопического, гистологического (материал щипцовой биопсии) и цитологического (материал браш-биопсии) исследований, а также по клинико-рентгенологическим и бактериологическим критериям в 2-х контрольных точках:
1) после окончания 21-дневной ингаляционной терапии Хиксозидом;
2) после окончания 6 мес. базовой противотуберкулезной химиотерапии.
При ФБС до начала исследования были установлены следующие изменения в бронхах: неспецифический эндобронхит с I–II степенью воспаления был выявлен у 11 (45,8%) пациентов в группе с Хиксозидом и у 10 (45,6%) пациентов группы сравнения; специфический эндобронхит с I–II степенью воспаления – у 12 (50%) и 12 (54,4%) пациентов соответственно; III степень специфического бронхита выявлена у 1 пациента из группы с Хиксозидом. Специфический характер поражения бронхов был подтвержден гистологически у 8 (33,3%) пациентов группы с Хиксозидом и 6 (27,2%) пациентов группы сравнения в виде продуктивного туберкулеза стенки бронха в активной фазе. Кроме того, у 5 (20,8%) пациентов группы с Хиксозидом и 6 (27,2%) пациентов группы сравнения были обнаружены в цитограмме эпителиоидно-клеточные гранулемы, казеозный некроз, лимфоцитарная инфильтрация, макрофаги. Клинические симптомы в виде кашля, одышки при физической нагрузке имели место у 21 (87,5%) пациента основной группы и 19 (86,4%) пациентов группы сравнения.
После окончания курса ингаляций Хиксозида (через 21 день лечения) была проведена оценка изменений эндоскопической картины бронхов и динамики бактериовыделения в основной группе. Общая клиническая результативность в обеих группах оценивалась по критериям прекращения бактериовыделения и закрытия полости распада через 6 мес. – на момент окончания базовой противотуберкулезной химиотерапии.
Статистическая обработка материала выполнялась с использованием программного обеспечения Statistica 9.
Источник
