Микрокапсулы это лекарственная форма

5.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОКАПСУЛ

Микрокапсулирование – это технологический процесс заключения микроскопических твердых, жидких или газообразных веществ в тонкую оболочку, изолирующую их от внешней среды.

Микрокапсулы имеют вид отдельных частиц или агломератов размером от 1 до 5000 мкм. В медицинской практике наиболее часто применяются микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Технология образования оболочек в последнее время достигла столь высокого совершенствования, что позволяет наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочкой называют нанокапсулами, а процесс ее образования – нанокапсулированием .

Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием их содержимого и методом получения: жидкие и газообразные вещества придают микрокапсулам шарообразную форму, твердые – овальную или неправильную геометрическую форму.

В фармацевтической промышленности микрокапсулирование нашло широкое применение. С его помощью стабилизируют неустойчивые препараты (витамины, антибиотики, вакцины, сыворотки, ферменты), маскируют вкус неприятных лекарственных веществ (касторовое масло, рыбий жир, экстракт алоэ, кофеин, хлорамфеникол, бензедрин), превращают жидкости в сыпучие продукты, регулируют скорость высвобождения или обеспечивают высвобождение биологически активного вещества в нужном участке ЖКТ, изолируют несовместимые вещества, улучшают сыпучесть, создают новые типы продуктов диагностического назначения.

Большинство фармацевтических препаратов производят в микрокапсулированном виде для увеличения продолжительности терапевтического действия при пероральном введении в организм с одновременным снижением максимального уровня концентрации препарата в организме. Этим способом удается сократить, по крайней мере, вдвое число приемов препарата и ликвидировать раздражающее действие на ткани, вызываемое прилипанием таблеток к стенкам желудка. Гастролабильные препараты заключают в оболочки, устойчивые в кислых средах и разрушающиеся в слабощелочных и нейтральных средах ки-

шечника. Важная область применения микрокапсулирования в фармации – совмещение в общей дозировке лекарственных веществ, несовместимых при смешивании в свободном виде. Микрокапсулированные препараты лучше хранить и удобнее дозировать. В качестве носителей микрокапсулы используют при создании терапевтических систем доставки лекарственных веществ.

5.2. СТРОЕНИЕ МИКРОКАПСУЛ

Микрокапсулы состоят из капсулируемого (инкапсулируемого) вещества и капсулирующего материала. Капсулируемое вещество, называемое содержимым, образует ядро микрокапсул, а капсулирующий материал образует оболочку.

Содержимое микрокапсул (внутренняя фаза или ядро) может составлять 15-99% их массы. Эта величина может колебаться в зависимости от метода и условий получения (температуры, степени диспергирования, вязкости среды, наличия поверхностно-активных веществ), соотношения количеств материала оболочек и капсулируемого вещества и т.п. Внутренняя фаза может представлять собой индивидуальное вещество, смеси, дисперсии или растворы веществ. В состав содержимого микрокапсул может входить инертный наполнитель, являющийся средой, в которой диспергировалось активное вещество, или необходимый для последующего функционирования основного компонента ядра.

Толщина оболочки колеблется от 0,1 до 200 мкм и может быть однослойной или многослойной, эластичной или жесткой, с различной устойчивостью к воздействию воды, органических растворителей и т.д. Толщина стенок микрокапсул уменьшается с увеличением количества инкапсулированного вещества или уменьшения размера микрокапсул.

Оболочки микрокапсул должны хорошо прилипать к инкапсулируемому веществу, обеспечивать герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении. Для получения оболочек используют значительное количество натуральных и синтетических пленкообразующих соединений, большинство из которых являются инертными в обычных условиях и разрешенными к медицинскому применению. Типичными материалами оболочек являются органические полимеры – белки (желатин, альбумин), полисахариды (декстраны и камеди), воски, парафин, производные целлюлозы (метил-, этил-, ацетил-, ацетилфталил-, нитро- и карбоксиэтилзамещенные), поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилхлорид, поли-

этилен и другие полиолефины, полиакриламид, полисилоксаны, полималеинаты, полисульфиды, поликарбонаты, полиэфиры, полиамиды, различные сополимеры, а также неорганические материалы – металлы, углерод, силикаты и др.

По растворимости материалы оболочек подразделяют на водорастворимые (желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, полиакриловая кислота и др.), водонерастворимые (силиконы, латексы, полипропилен, полиамид и т.п.), энтеросолюбильные (зеин, шеллак, спермацет, ацетилфталилцеллюлоза и др.).

Выбор материала оболочек зависит от назначения, свойств и способа высвобождения ядра, а также от выбранного метода микрокапсулирования.

Эти же факторы определяют и строение микрокапсул. Основные типы микрокапсул схематически изображены на рисунке 5.1.

Рисунок 5.1. Строение микрокапсул:

а – с одной оболочкой; б – с двойной оболочкой; в – капсула в капсуле с различным содержимым; г – дисперсия (эмульсия) в микрокапсуле или микрокапсулы в жидкой среде в общей оболочке

Простейшим строением микрокапсул является капсула с одной оболочкой (а) . Если материал оболочки по каким-либо причинам не может быть нанесен непосредственно на капсулируемое вещество, то производят промежуточное микрокапсулирование этого вещества удобным методом в другой материал.

Образующая оболочка имеет двухслойную или многослойную структуру (б).

При необходимости заключения веществ в общую оболочку возможно изготовление «капсул в капсуле» (в и г) , когда внутри наружной оболочки в среде одного из веществ помещена одна или несколько микрокапсул другого вещества. Дополнительные компоненты можно также вводить непосредственно в материал оболочек.

5.3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБОЛОЧЕК МИКРОКАПСУЛ

В зависимости от свойств и назначения микрокапсул известны 3 варианта оболочек:

Оболочка непроницаема для ядра и окружающей среды. Высвобож-

дение ядра происходит в результате механического разрушения оболочки (растворения, плавления, нагревания, давления, ультразвукового воздействия, разрушение изнутри парами или газообразными веществами, выделяющимися при изменении внешних условий).

Оболочка полупроницаема. Она непроницаема для ядра, но проницаема для низкомолекулярных веществ, содержащихся в окружающей среде (вода, желудочный сок и др.).

Оболочка проницаема для ядра.

Требования к проницаемости оболочки определяются назначением микрокапсул. Для защиты лекарственных веществ от воздействия окружающей среды она должна быть малопроницаемой. Проницаемость оболочки можно регулировать как в процессе микрокапсулирования, так и после его завершения. Один из способов уменьшения проницаемости оболочки – получение многослойных покрытий или дополнительная их обработка (обезвоживание, дубление и т.д.).

Оболочки микрокапсул непроницаемые для внутренней фазы и окружающей среды обеспечивают прочность и герметичность ядра. Микрокапсулы с подобной оболочкой используют для изоляции друг от друга взаимодействующих компонентов, а также для придания жидким и вязким составам, летучим растворителям новых технологических свойств, например, сыпучести. Такие микрокапсулы стабильны и сохраняют механическую прочность до момента использования.

Технология микрокапсулирования позволяет создать оболочки, непроницаемые для ядра из материалов, растворимых в воде (желатин), в кислой (этилцеллюлоза) или слабощелочной (ацетилфталилцеллюлоза) среде ЖКТ. Содержимое микрокапсул высвобождается в этом случае после растворения оболочки

в соответствующей среде.

В случае набухания материала оболочки микрокапсул во внешней среде возможна диффузия низкомолекулярных веществ через поры оболочки, вследствие чего внутри микрокапсулы повышается осмотического давление, которое,

в свою очередь, приводит к разрыву оболочки и высвобождению ядра. Оболочка, проницаемая для веществ, реагирующих с ядром капсулы, способствует их накоплению внутри капсулы за счет абсорбции и адсорбции. Такого рода микрокапсулы могут быть использованы для очистки и разделения химических ве-

Источник

Микрокапсулы

Из Википедии — свободной энциклопедии

Микрокапсулы — капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 мкм до 0,2 мкм, содержащей твердые или жидкие активные действующие вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ [1] [2] . В фармацевтической промышленности микрокапсулы нашли наиболее широкое применение. В процессе микрокапсулирования:

• стабилизируют неустойчивые препараты (витамины, антибиотики, вакцины, сыворотки, ферменты),
• маскируют вкус горьких и тошнотворных лекарственных веществ (касторовое масло, рыбий жир, экстракт алоэ, кофеин, хлорамфеникол, бензедрин),
• превращают жидкости в сыпучие продукты,
• регулируют скорость высвобождения или обеспечивают высвобождение фармацевтических препаратов в нужном участке желудочно-кишечного тракта,
• изолируют несовместимые препараты,
• улучшают сыпучесть,
• создают новые типы продуктов диагностического назначения (капсулированные нестабильные реагенты для анализа крови и мочи, терморегистрирующие плёнки, а также уголь и ионообменные смолы).

Большинство фармацевтических препаратов производят в микрокапсулированном виде с целью увеличения продолжительности терапевтического действия при пероральном введении в организм с одновременным снижением максимального уровня концентрации препарата в организме. Этим способом удается сократить по крайней мере вдвое число приёмов препарата и ликвидировать раздражающее действие на ткани, вызываемое прилипанием таблеток к стенкам желудка [2] [3] .
Микрокапсулированные препараты лучше хранить и удобнее дозировать. Гастролабильные препараты заключают в оболочки, устойчивые в кислых средах и разрушающиеся в слабощелочных и нейтральных средах кишечника.
Важная область применения микрокапсулирования в фармацевтике — совмещение в общей дозировке лекарственных веществ, несовместимых при смешении в свободном виде.

Источник

Микрокапсулирование. Технология и вспомогательные вещества

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Микрокапсулирование. Технология и вспомогательные вещества

Содержание:
1. Введение
2. Свойство микрокапсул. Основные цели процесса микрокапсулирования
3. Методы микрокапсулирования
4. Характеристика оболочки микрокапсул и ее разновидности
5. Лекарственные формы микрокапсул
6. Область применения микрокапсулированных лекарств
7. Список литературы

Микрокапсулирование. Введение

XXI век. Не так давно это время было будущим, о котором достаточно было написано в фантастических романах. Сейчас – это уже настоящее и мы современники этого времени. Наука и технический прогресс не стоят на месте и идут в ногу со временем.[1]
В фармацевтической технологии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х – начала 60-х годов текущего столетия, в химической, полиграфической, косметической и других областях промышленности – несколько раньше.
Микрокапсулирование — процесс заключения в оболочку микроскопических твердых, жидких или газообразных веществ в индивидуальную упаковку, изолирующую их от внешней среды.
Микрокапсулы имеют размеры чаще всего от 1 до 500 мкм. Методы микрокапсулирования позволяют получать и более крупные покрытые оболочкой частицы размером до 6,5 мм, называемые капсулами. Технология образования оболочек в последнее время достигла столь высокого совершенствования, что позволяет наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочкой называют нанокапсулами, а процесс ее образования — нанокапсулированием. Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием их содержимого и методом получения: жидкие и газообразные вещества придают микрокапсулам шарообразную форму, твердые — овальную или неправильную геометрическую форму.[2]
Преимущества микрокапсулированных форм активных веществ:
-эффективная трансдермальная доставка активных веществ в глубокие слои кожи за счёт микроскопических размеров микрокапсул (1 мкм);
-эффективная защита и сохранность биологически активных веществ в составе производимого продукта;
-возможность введения в рецептуру несовместимых в обычных условиях субстанций (например, масел и жидкостей);
-возможность управления фармакокинетикой;
-создаёт удобства, связанные со способностью мягкой оболочки микрокапсулы легко растворяться при механическом воздействии непосредственно в процессе использования.
В настоящее время в виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, снотворные, противотуберкулезные и другие средства. Помимо того, микрокапсулы могут быть использованы в виде спансул, а также в форме таблеток, суспензий и в ректальных капсулах. В настоящее время исследуется возможность применения микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, имплантационных таблетках. Большой интерес представят пластырные ленты с нанесенным тончайшим слоем микрокапсулированных лекарственных веществ. Ассортимент микрокапсулируемых препаратов постоянно расширяется.

2. Микрокапсулирование. Свойство микрокапсул. Основные цели процесса микрокапсулирования:

1. Предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.).
2. Маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ.
3. Высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы).
4. Уменьшение раздражающего и в ряде случаев — токсического действия.
5. Пролонгирование действия. Вызываемое замедлением скорости высвобождение лекарственного вещества из микрокапсул благодаря наличию полупроницаемой оболочки.
6. Превращение жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.
7. Уменьшение летучести испаряющихся лекарственных веществ (например, нитроглицерин), вследствие их защиты непроницаемой для образующихся паров и газов оболочкой.
Микрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочки, которым в зависимости от назначения и физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходимые свойства.
В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих
герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Они представлены:
– водорастворимыми (желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый)
-водонерастворимыми соединениями (каучук, силиконы, этил целлюлоза, ацетат целлюлозы, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид).
– воски и липиды: парафин, воск пчелиный, стеариновую и пальмитиновую кислоты, из спиртов используют цетиловый, стеариновый и лауриловый.
-энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.

3. Микрокапсулирование. Методы

Методы микрокапсулирования делятся на три основные группы:

Физические методы микрокапсулирования основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления, диспергирования в системе жидкость-жидкость, экструзионные методы и электростатический метод центрифужного микрокапсулирования.

Метод дражирования применяют в основном для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ (кристаллического порошка, гранул)
Гранулы в виде однородной массы загружают во вращающийся котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемешивающегося материала раствор пленкообразователя. Толщин оболочки микрокапсул зависит от температуры, концентрации пленкообразователя и скорости пульверизации раствора. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражирования, называются также микродраже.

Методы диспергирования в системе жидкость—жидкость
Осуществляют следующим образом. Пересыщенный раствор лекарственного вещества и раствор для оболочки (водный, воднопиртовый или полученный с использованием иного органического растворителя) в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаще всего маслом), снабженный мешалкой. При ее вращении происходит диспергирование попадающего в масло раствора на мелкие капельки, величина которых зависит от ряда факторов, но главным образом — от температуры масла и скорости вращения мешалки. Образующиеся капельки быстро затвердевают вследствие изогидричной кристаллизации лекарственного вещества из нагретого пересыщенного раствора при резком охлаждении в масле, причем форма образующихся микрокапсул, как правило, приближается к шарообразной. После затвердения микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают.

Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат, используемый для этой цели, представляет собой коническую камеру, в которую перед началом работы загружают ядра будущих микрокапсул. После загрузки включают компрессор, нагнетающий в камеру снизу под определенным давлением воздух, инертный газ или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние, т. е. начинают «плавать» в средней части камеры, после чего в струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает, постепенно.образуя на частицах лекарственного вещества прочную оболочку.
Подбирая соответствующую концентрацию покрывающего раствора, температуру, скорость его поступления в камеру и время нанесения, получают микрокапсулы с оболочкой заданной толщины. После того как оболочка приобретает требуемую толщину, подачу раствора прекращают, микрокапсулы некоторое время высушивают в струе газа, слегка нагретом, и выгружают. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов.
Так, например, раствор пленкообразователя распыляется и мгновенно откладывается на кристаллы лекарственного вещества, интенсивно перемешивающиеся в аппарате, при одновременном испарении растворителя.

Центрифужное микрокапсулирование.

Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В качестве пленкообразователей применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул. Физико-химические методы микрокапсулирования приобретают все большее значение в связи со сравнительной простотой применяемого оборудования, высокой производительностью, а главное — возможностью получения ядра практически любого размера в виде газа, жидкости или твердого вещества. Причем жидкое ядро может представлять собой индивидуальное жидкое вещество (например, масло), истинный раствор, коллоидный раствор или суспензию.

Метод простой и сложной коацервации
В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами различают простую и сложную коацервацию.
Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты и др. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, образующих гидратационную оболочку, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. В результате в растворе возникают две фазы, содержащие одни и те же Компоненты, но содержание растворителя в них разное.
Например, процесс образования микрокапсул методом простой Коацервации протекает следующим образом.
1. Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных средств) эмульгируют в растворе желатина при 50 °С. Образуется эмульсия м/в.
2. В раствор пленкообразователя при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина.
3. Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы.
4. Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата (18-20 °С).
5. Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации, и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой.
6. Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента (силикагельные сушилки) полочных конвективных сушилок в аппарате псевдокипящего слоя обработкой водоотнимающими жидкостями (96% этанол).

В настоящее время успешно применяется метод сложной коацервации,сопровождающийся взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением рН. Примером такого способа коацервации является смешение раствора желатина и гуммиарабика, заряды молекул которых имеют положительную и отрицательную величину при нейтральном значении рН. В этом случае молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к коацервации. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.
Особенно легко образуются коацерваты из молекул белка или фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке.

Микрокапсулирование с использованием явления коацервации.
Одним из основных физико-химических методов является микрокапсулирование с использованием явления коацервации, которое основано на разделении фаз, так как позволяет включать в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии и получать микрокапсулы разных размеров с различными свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность и др.).
Получения микрокапсул данным методом, лекарственное вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов (от лат. соасегvаге — сгребать в кучу) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья».

Метод простой и сложной коацервации
В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами различают простую и сложную коацервацию.
Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты и др. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, образующих гидратационную оболочку, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. В результате в растворе возникают две фазы, содержащие одни и те же компоненты, но содержание растворителя в них разное.
Например, процесс образования микрокапсул методом простой Коацервации протекает следующим образом.
1. Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных средств) эмульгируют в растворе желатина при 50 °С. Образуется эмульсия м/в.
2. В раствор пленкообразователя при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина.
3. Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы.
4. Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата (18-20 °С).
5. Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации, и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой.
6. Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента (силикагельные сушилки) полочных конвективных сушилок в аппарате псевдокипящего слоя обработкой водоотнимающими жидкостями (96% этанол).

В настоящее время успешно применяется метод сложной коацервации, сопровождающийся взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением рН. Примером такого способа коацервации является смешение раствора желатина и гуммиарабика, заряды молекул которых имеют положительную и отрицательную величину при нейтральном значении рН. В этом случае молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к коацервации. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.
Особенно легко образуются коацерваты из молекул белка или фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке.

Микрокапсулирование. Физико-химические методы
К физико-химическим методам микрокапсулирования относится также электростатический метод. Его характерной особенностью является тот факт, что в момент образования оболочек микрокапсул как раствор полимера, так и лекарственное вещество находятся в состоянии аэрозоля. При этом материал оболочки должен оставаться в жидком состоянии в течение всего процесса микрокапсулирования. В момент образования оболочки оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что обеспечивает их эффективное взаимное притяжение.
Установка для получения микрокапсул указанным методом имеет три камеры: две распылительные, служащие для образования аэрозолей полимерного раствора (ядра), и одну смесительную, где в результате взаимодействия противоположных частиц образуются оболочки микрокапсул. После завершения процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном коллекторе.

Получение микрокапсул химическими методами
Получение микрокапсул химическими методами основано на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей. В результате межфазной полимеризации мономеров на границе раздела дисперсионной среды (чаще всего водной) и дисперсной фазы (масла) возникает твердая оболочка полимера, образующая шарообразные микрокапсулы, ядром которых могут быть растительные, минеральные и синтетические масла, а также масляные растворы или суспензии лекарственных веществ. В этих же маслах растворяется и ряд мономеров, образующиеся же из них полимеры в указанных маслах совершенно нерастворимы.
Механизм получения микрокапсул способом межфазной полимеризациизаключается в следующем: в масле сначала растворяют лекарственное вещество, а затем мономер <например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (перекись бензойла). Раствор для ускорения реакции полимеризации нагревают 20 мин при температуре 55 °С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образующуюся эмульсию м/в выдерживают для завершения процесса полимеризации в течение 4 ч. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг своих капелек оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.
Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией осуществляют слиянием двух не смешивающихся друг с другом растворов, например, водного раствора этйлендиамина и толуольного раствора дихлорангидрида, на границе раздела двух фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида.
Образование полиамида вызвано тем, что скорость взаимодействия дихлорангидрида с этилендиамином выше скорости его омыления при контакте с водной фазой. А поскольку образующийся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах, он формируется на границе раздела фаз.

Новый метод получения микрокапсул в одну стадию
Возможность заключать материалы (в самом широком смысле) в капсулы диаметром от 10 до 100 мкм, контролируя при этом и структуру капсулы, и инкапсулируемые компоненты, считается одной из ключевых проблем в биологии, химии, нанотехнологии и науке о материалах. Процесс приготовления микрокапсул требует немало труда и очень сложен для масштабирования при переходе с лабораторных объёмов на промышленные. Чаще всего микрокапсулы получают, используя форму, покрытую слоями полимеров наподобие папье-маше. Технология сложна прежде всего тем, что требует необходимости растворения формы при сохранении самих полимеров в неприкосновенности.[3]

Кембриджские исследователи предложили технику массового производства «умных» микрокапсул в одностадийном процессе с использованием небольших водяных капель.[4] При этом контроль содержимого микрокапсул может осуществляться с помощью различных стимулов (активаторов).
Микрокапли, диспергированные в воде, используются в качестве темплатов для постройки супрамолекулярных конструкций, которые в свою очередь формируют микрокапсулы одинакового размера и с пористой оболочкой. Для образования микрокапсул используются сополимеры, наночастицы золота и небольшие бочкообразные (cucurbiturils, CBs). Последние работают как миниатюрные наручники, собирая материалы вместе на разделе фаз масло — вода.
По словам учёных, метод имеет несколько неоспоримых преимуществ перед используемыми сегодня технологиями. Так, все компоненты для формирования микрокапсул вводятся в реакцию одновременно и собираются в капсулу мгновенно и при комнатной температуре. Эффективная загрузка самого различного содержимого происходит в момент формирования микрокапсул, а динамические супрамолекулярные взаимодействия позволяют контролировать пористость микрокапсул и время релиза их содержимого, используя такие стимулы, как свет, pH и температура.
Капсулы могут также применяться как субстрат для Рамановской спектроскопии развитых поверхностей — сверхчувствительного неразрушающего спектроскопического метода анализа, который позволяет определять молекулы для самого широкого круга приложений, включая медицинскую диагностику, экологический контроль и криминалистику.

4. Микрокапсулирование. Характеристика оболочки микрокапсул и ее разновидности

Толщина оболочки микрокапсул колеблется от 0,1 до 200 мкм и может быть однослойной или многослойной, эластичной или жесткой, с различной устойчивостью к воздействию воды, органических растворителей, нагреванию, давлению. Масса оболочек, как правило, составляет 1 — 70% от массы микрокапсул.
В зависимости от свойств микрокапсулируемых веществ, в настоящее время известны три варианта оболочек микрокапсул:
1) оболочка микрокапсулы непроницаема для ядра и окружающей среды. Высвобождение внутренней фазы происходит в результате механического разрушения оболочки — растворение, плавление, нагревание, сжигание,
2) оболочка микрокапсулы полупроницаема, например, непроницаема для ядра, но проницаема для низкомолекулярных веществ, содержащихся в окружающей среде. Действие микрокапсулы обеспечивается за счет диффузии низкомолекулярной жидкости внутрь молекулы;
3) оболочка микрокапсул проницаема для ядра. Скорость высвобождения ядра в этом случае зависит от толщины и пористости оболочки. Закапсулированное вещество выделяется постепенно, т. е. в течение длительного времени можно поддерживать определенную концентрацию вещества, что имеет большое значение в лекарственной терапии.

5. Микрокапсулирование. Лекарственные формы микрокапсул

В настоящее время микрокапсулы применяют в виде следующих лекарственных форм: спансул, медул, суспензий, таблеток типа «ретард», брикетов, в также в ректальных капсулах.
Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с жировой оболочкой, состоящей, например, из смеси глицерилмоностеарата и пчелиного воска. Оболочку подобного типа получают обычно с помощью физических методов. В желатиновые капсулы помещают смесь микрокапсул с оболочкой разной толщины, высвобождение лекарственных веществ из которых осуществляется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Спансулы являются лекарственной формой продленного действия.
Медулы — твердые желатиновые капсулы с крышечкой, заполненные микрокапсулами с пленочной оболочкой, растворяющейся в зависимости от рН окружающей среды, или нерастворимой. Медулы, как и спансулы, лекарства продленного действия.
При суспендировании микрокапсул (в основном с твердым ядром) в соответствующей жидкой дисперсионной среде (сахарном сиропе, растворе метилцеллюлозы или в неводном растворителе)получают суспензии продленного действия для перорального применения. Преимуществом таких суспензий перед другими лекарственными формами с микрокапсулами является возможность однократного приема большой дозы лекарственного вещества, например сульфаниламидов. Суспензии подобного типа в литературе известны под названием «сул-спанзион».
Таблетки типа ретард получают прессованием микрокапсул с твердым ядром, иногда с примесью микрокапсул с жидким ядром, в количестве не более 15%, на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ в этих случаях применяют мягкие жиры, которые предотвращают разрушение оболочки микрокапсул в процессе прессования.
Брикеты из микрокапсул готовят тем же способом, что и таблетки, с той лишь разницей, что брикеты (диаметром свыше 25 мм) предназначены не для непосредственного приема, а для предварительного суспендирования, эмульгирования или растворения в зависимости от типа ядра и оболочки.
Ректальные капсулы получают обычным путем и заполняют их микрокапсулами размером 5—50 мкм в тонких желатиновых оболочках, содержащих поверхностно-активные вещества, что улучшает всасывание per rectum.[2]

6. Микрокапсулирование. Область применения микрокапсулированных лекарств

Область применения микрокапсулированных лекарств не ограничивается указанными лекарственными формами. В настоящее время возможно использование микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, мазях, пластырях и других лекарственных формах.
Микрокапсулирование открывает интересные перспективы использования ряда лекарственных веществ, по сравнению с их использованием в виде обычных лекарственных форм. Так, например, нитроглицерин в тритурационных таблетках широко применяется как спазмолитическое средство при стенокардии, главным образом для купирования острых приступов спазмов коронарных сосудов. Однако для предупреждения приступов он малопригоден из-за кратковременности действия.
В конце 60-х годов нашего столетия с помощью новых технологий, а именно, путем использования метода микрокапсулирования нитроглицерина, были созданы его препараты пролонгированного действия для перорального использования: Сустак (Югославия), Сустонит (Польша).
При поступлении в ЖКТ таблетки растворяются и постепенно выходящий из микрокапсул нитроглицерин начинает действовать. Поэтому эти таблетки показаны лишь для предупреждения приступов стенокардии. Действие сустака продолжается до 4-5 часов. Данные препараты выпускаются в виде двух форм:
– mite – содержит 2, 6 мг нитроглицерина;
– forte – содержит 6, 4 мг нитроглицерина.

Среди подобных препаратов: Нитрогранулонг (содержит 5, 2 мг нитроглицерина), Нитро-Мак Ретард, Нитроминт и др. Показание к применению – профилактика приступов стенокардии у больных с ИБС. С 1980 года широкое применение получили буккальные (защечные) лекарственные формы нитроглицерина – препараты сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускается препарат Тринитролонг (Trinitrolong; в виде тонких полимерных пластинок толщиной 1, 5-2 мм, содержащих 1, 0; 2, 0 или 4, 0 мг нитроглицерина). Пластинку тринитролонга помещают на строго определенное место – на слизистую верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Благодаря специальным адгезивным свойствам, пластинка мгновенно приклеивается к слизистой в ротовой полости. Далее начинается процесс равномерного постепенного рассасывания пластинки. По мере растворения нитроглицерин поступает прямо через слизистую в системный кровоток, минуя печень. При этом в плазме крови длительно поддерживается терапевтическая концентрация нитроглицерина. Действие тринитролонга начинается через несколько минут, а длится на протяжении нескольких часов.

Показания к применению:
– купирование приступов стенокардии;
– профилактика приступов стенокардии.
В то же время микрокапсулированный нитроглицерин, обладающий способностью длительно высвобождаться в организме, весьма эффективен при использовании с целью предупреждения приступов стенокардии
при хронической коронарной недостаточности.

Применение микрокапсул не ограничивается целью только медикаментозной терапии. Перспективным направлением в области технологии является получение микрокапсул с растворами белков, микрокапсулированных ферментов, антидотов. Исследуется применение микрокапсулированных ферментов — уредазы, уриказы, трипсина. Так, микрокапсулы с уреазой при внутрибрюшинном введении вызывают увеличение концентрации аммиака в крови, после чего мочевина начинает диффундировать из крови во внутрибрюшинную полость и затем в микрокапсулы, подвергаясь новому превращению в аммиак. Микрокапсулирование позволяет также предохранять ферменты от инактивации в результате образования антител-иммуноглобулинов при инъекционном введении.

Большой интерес представляет применение микрокапсул с полиуретановой оболочкой, содержащих водные суспензии антидотов: активированного угля, ионообменных смол и других соединений, характеризующихся способностью к связыванию и инактивации токсических веществ, образующихся и циркулирующих в крови в процессе метаболизма. Очистка крови от указанных веществ осуществляется специальными аппаратами, содержащими сосуды с микрокапсулами, при экстракориаральной циркуляции крови. При этом кровь освобождается также от аммиака. Подобная система может быть эффективно использована при лечении ряда заболеваний почек.

1. Газета «Национальный вестник физиотерапевта»
2. Промышленная технология лекарств. Том 2/ Под редакцией профессора В.Е.Чуешова. – Х.: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002.-стр 383.
3. Давыдов А. Б. Микрокапсулирование / А. Б. Давыдов, В. Д. Солодовник // Энциклопедия полимеров; Ред. коллегия: В. А. Кабанов (глав. ред.) [и др.]. — Т. 2.: Л-И. — М.: Советская энциклопедия, 1974. — С. 247—258.
4. Журнал Science
5. Айсина Р. Б., Казанская Н. Ф., Микрокапсулирование // Итоги науки и техники. Сер. Биотехнология. — Т. 6. — М.: Наука, 1986. — С. 6-52.

Источник