Методы испытания новых лекарственных средств

Основные принципы и методы испытания новых препаратов

1-й этап. Доклиническое (экспериментальное) исследование биологически активного вещества. На этом этапе исследования проводятся на лабораторных животных (лягушки, белые мыши и крысы, морские свинки, кошки, кролики, собаки, в некоторых случаях обезьяны). На здоровых животных изучается острая и хроническая токсичность, выявляется направленность фармакологического эффекта (сердце, сосуды, мозг и т.д.) и устанавливается механизм возникновения этого эффекта. Выявляется также эмбриотоксичность, тератогенность, онкогенность, возможность нарушать иммунные процессы и вызывать аллергические реакции.

В экспериментах используются электрофизиологические, биохимические, морфологические, математические и другие методы исследования, а также методы изолированных органов (изолированные: сердце, кишечник, матка, ухо кролика и т.д.) и специальные фармакологические методы («принудительное плавание», «вращающийся стержень», «открытое поле» и др.).

На животных с предварительно вызванным патологическим процессом (аритмии, гепатит, язвенная болезнь желудка и т.д.) изучается лечебная эффективность биологически активного вещества.

2-й этап. Рассмотрение всех материалов доклинических испытаний в Фармакологическом комитете МЗ РФ. Здесь принимается решение или о дальнейшем проведении клинических испытаний или о прекращении исследований.

3-й этап. Проведение клинических испытаний новых лекарственных средств.

1-я фаза – изучение на 20-50 здоровых добровольцах или больных (в зависимости от особенностей препарата и его безопасности) фармакокинетики и фармакодинамики нового препарата.

2-я фаза – клинические испытания на 60-300 пациентах с изучением фармакокинетики, фармакодинамики, определением эффективных и безопасных доз.

3-я фаза – рандомизированные (тщательно отобранные больные) контролируемые испытания на 250-1000 больных и более для изучения эффективности и безопасности нового препарата в диапазоне предлагаемых доз в сравнении с известными препаратами аналогичного действия.

4-й этап. Рассмотрение всех материалов по изучению нового лекарственного средства в Фармкомитете МЗ РФ, где при наличии преимуществ в активности и безопасности, с учётом экономической эффективности, даётся разрешение на выпуск и применение нового препарата.

4-я фаза — изучение препарата после регистрации и поступления в аптеки (пострегистрационное) на 2000 – 10000 больных и более для наблюдения за безопасностью и эффективностью его в сравнении с другими лекарственными средствами.

С целью объективной оценки эффективности нового лекарственного средства используется сравнение эффектов в 2-х группах пациентов: пациентам 1-й группы назначают исследуемый препарат, а 2-й — препарат в той же лекарственной форме, но который не содержит действующего вещества (пустышка). Этот подход называют плацебо-контроль, т.е. использование пустышки. При этом больные, принимающие препарат не знают, что они принимают: истинный препарат или плацебо, поэтому такой способ оценки эффективности называют «слепой» контроль. Если не только больные, но и лечащий врач не знает, что принимают пациенты, то такой способ называется двойной «слепой» контроль.

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Источник

Основные принципы и методы испытания новых лекарственных веществ. Фармакологический комитет, его назначение

Существуют международные требования к качеству ЛС:

— GМР —goodmanufacturingpractice— качественное производство, обе­спечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государ­ственным органом стандартам;

— GLР —goodlaboratorypractice— качественные лабораторные исследова­ния, предполагающие тщательное изучение нового препарата на различ­ных животных;

— GСР —goodclinicalpractice— качественные клинические исследования, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обес­печивающие защиту прав человека.

Основные требованияGМР,GLР ,GСР включены в законодательство большинства стран.

Цель клинического испытания — оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средcтва, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими Л С (Белоусов Ю.Б. соавт., 2000). При этом четко определяются:

— критерии выбора больных для испытания;

— метод распределения больных в основную и контрольную группы;

— число больных в каждой группе;

— метод установления эффективных доз препарата;

— метод контролируемого испытания (открытый, «слепой», «двойной» и т.д.);

— препарат сравнения и плацебо;

— показатели, подлежащие регистрации;

— методы статистической обработки полученных результатов

Согласно требованиям GСР, клинические испытания должны проводиться с учетом интересов больных, исследователей и общества в соответствии с детально разработанным протоколом исследования.

Протокол испытания нового препарата, согласно Международной Хельсинской Декларации, должен быть рассмотрен и одобрен Этическим Комитетом в соответствии с местными требованиями. От каждого больного должно быть получено добровольное согласия^ в письменной форме. Обязательна полная информация об исследователе: образование, квалификация, должность, место работы.

Ход исследования должен регулярно контролироваться фирмой-производителем, которая на каждого больного представляет отдельную карту —(случай, сообщение, форма). Такая карта тщательно заполняется исследователем, подписывается и возвращается фирме.

Протокол, карты индивидуального наблюдения и договор между исследователем и организатором клинического исследования хранится у организатора не менее 15 лет. Первичный клинический материал так же хранится! не менее 15 лет у исследователя.

Все материалы, касающиеся исследования, должны быть доступны для контролирующих органов.

Обязательны 4 фазы клинического испытания новых фармакологических средств.

Фаза I(клинико-фармакологическая). Устанавливается переносимость препарата и наличие у него терапевтического действия. Участвует ограниченное число больных (5-10 человек).

Фаза IIпроводится на основной и контрольной группах больных, включающих 100-200 больных. Группы должны быть сопоставимы по возрасту, полу,Iисходному фоновому лечению. Эффективность и переносимость нового препарата сопоставляется с эффективностью плацебо или известного препаратаIаналогичного действия.

Фаза IIIпозволяет получить дополнительные сведения об эффективностиIи побочном действии испытуемого фармакологического средства. Исследования проводятся на сотнях и тысячах больных в стационаре и в амбулаторныхIусловиях. Изучаются особенности действия препарата при нарушениях функции печени и почек, при недостаточности кровообращения. ОцениваетсяIвзаимодействие препарата с другими ЛС. Отчет о результатах клиническогоIиспытания оформляется в соответствии с требованиями Фармакологическо­го комитета, куда и подаются конкретные рекомендации.

Фаза IVпроводится после получения разрешения на применение ново­го препарата в медицинской практике. На большом контингенте больных (может включать десятки тысяч) изучаются отдаленные результаты действия препарата на выживаемость больных. Особое внимание обращается на частоту и выраженность побочных действий препарата в сравнении с известными ЛС. Результаты этих исследований ложатся в основу доказательной медицины.

Высокая степень доказанности («золотой стандарт») опирается либо на результаты нескольких высококачественных исследований, либо на мета-анализ, либо на систематический обзор.

Удовлетворительная степень доказанности устанавливается при одном высокачественном исследовании или нескольких исследованиях удовлетво­рительного качества.

Слабая степень научной доказанности определяется в тех случаях, когда данные получены не в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Пояснения к некоторым понятиям.

Понятие о плацебо, «слепом» контроле.

• В тех случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент внушения, используют плацебо (от лат. placebo-понравлюсь).

Плацебо(от лат. р1асеЬо — доставлять удовольствие, нравиться) — это «пустышка», содержащая специальные наполнители без активного ве­щества, но которая по цвету и форме похожа на настоящий препарат и препарат сравнения. Используется для исключения возможного психо­терапевтического, а не фармакологического эффекта. На плацебо обычно положительно реагируют от 25 до 35% пациентов.

При «слепом контроле» больному в неизвестной для него последовательности чередуют дачу лек. в-ва и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо.

• «Двойной слепой метод»заключается в том, что ни врач, ни больной не знают, какой из препаратов (плацебо, испытуемый или препарат сравне­ния) принимает больной.

• «Одиночный слепой метод»— когда только больной не знает, какой он принимает препарат.

• «Открытое исследование»— когда получаемый препарат известен и вра­чу, и больному.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакология — медико-биологическая наука о действии химических веществ на живые организмы и возможностях их применения для профилактики, диагностики и лечения болезней (человека и животных).

Объектом изучения фармакологии являются биологически активные вещества (БАВ). БАВ – химические вещества, которые растворяются в жидкостях и средах организма (т.е. переходят в молекулярное состояние) и изменяют его биологические функции (в результате физико-химического, но не механического или какого-нибудь иного взаимодействия). Все БАВ условно делятся на яды и фармакологические вещества. Яды — вещества, нарушающие жизнедеятельность организма (вызывающие отравление). Фармакологические вещества должны, хотя бы потенциально, нормализовать функции, нарушенные болезнью. Поэтому, фармакологические вещества (средства) — это вещества с установленной фармакологической активностью, потенциально пригодные для лечения, профилактики или диагностики болезней и подлежащие клиническому изучению (испытанию). Часть фармакологических средств становится лекарственными веществами. Лекарственное вещество (средство или медикамент) — фармакологическое вещество (средство), прошедшее клинические испытания и разрешенное к применению для лечения, профилактики или диагностики болезней уполномоченным на то органом страны(Фармакологический центр МОЗ Украины). Вносится в Государственный реестр лекарственных средств.

Лекарственные средства в зависимости от объекта воздействия и цели применения делятся на фармакотерапевтические и химиотерапевтические.Фармакотерапевтические — средства, применяемые для коррекции функций органов и систем человека и животных. Химиотерапевтические — средства для (резорбтивного) подавления жизнедеятельности бластоматозных клеток, гельминтов или микроорганизмов, паразитирующих в организме человека и животного.

Взаимодействие веществ с живыми организмами состоит из действия организма на вещество (фармакокинетика) и действия вещества на организм (фармакодинамика).

Источник

Клинические исследования лекарственных препаратов

Необходимость испытаний

Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.

Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.

Цель и задачи

Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.

Из цели вытекает ряд задач:

определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;

установить фармакокинетические показатели:

• способ введения вещества,
• скорость поступления из места введения в кровь,
• уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
• период достижения максимальной концентрации,
• время и способ выведения из организма;

получить фармакодинамические показатели:

• механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
• силу, длительность, вид воздействия вещества,
• реакцию организма на повторное введение,
• побочные реакции и осложнения,

составить перечень противопоказаний;

исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;

получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.

Нормативно-правовая база

Временные рамки

На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.

В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.

Место проведения

Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.

Участники

Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.

Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.

Важный принцип клинических испытаний – добровольность.

Он реализуется двумя положениями:

• пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
• участие пациента может быть только добровольным;

Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.

Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Этапы исследования

Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.

• 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
• 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
• 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
• 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.

Первая фаза

Приоритетная задача

Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.

Участники

Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.

Процесс

Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.

Учёные получают ответы на ряд вопросов.

• как усваивается лекарство в организме;
• сколько времени циркулирует в крови;
• как быстро достигает органа-мишени;
• когда достигает максимальной концентрации;
• как быстро концентрация вещества в крови снижается;
• каким образом вещество выводится наружу;
• какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.

По фармакодинамике:

• каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
• каковы общая и другие виды токсичности;
• есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.

Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.

Итог

По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.

Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.

Вторая фаза

Участники

Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.

Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.

Приоритетная задача

Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?

Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.

Процесс

На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.

Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).

Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).

Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.

Итог

Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.

Источник