Метод перемещения лекарственных средств

Промывание носа методом перемещения жидкости или «кукушка»

Почему «кукушка»?

Хорошо известная среди пациентов лор-врачей «кукушка» на профессиональном сленге называется более заковыристо: промывание носа и околоносовых пазух методом перемещения жидкости, или метод Проетца. Суть короткой, но эффективной процедуры — создание переменного давления в полости носа и околоносовых пазухах что, при одновременном введении жидкости, способствует глубокому промыванию пазух. Именно перемена давления с положительного на отрицательное заставляет вводимую жидкость перемещаться в пазухи и обратно в полость носа.

Метод был разработан в XX веке американским оториноларингологом Артуром Вальтером Проетцом. Но почему же «кукушка»? Остроумное название объясняется обычной рекомендацией лор-врача пациенту во время проведения процедуры: проговаривать фразу «ку-ку», для уменьшения вероятности попадания жидкости в гортань. Во время произношения этого звука верхнее нёбо перекрывает полость носа от полости рта, что, в конечном итоге, позволяет создать отрицательное давление в полости носа и пазухах. Во время паузы между звуками «к» давление в полости носа нормализуется до атмосферного.

Чем полезно промывание пазух носа?

Промывание — это процесс механического освобождения носа. При орошении теплой морской водой происходит восстановление слизистой, улучшение дыхания, снабжение кислородом, освобождение от гноя, снятие интоксикации в очень важной зоне с самой развитой сосудистой сетью. То есть происходит восстановление флоры в зоне с самой высокой степенью всасываемости, а, следовательно, и снижение инфекционной нагрузки на организм.

В отличие от обычного высмаркивания слизи при промывании достигается полноценное очищение носа и носоглотки от всей слизи. А это чрезвычайно важно в детском возрасте для профилактики увеличения аденоидов и профилактики их воспаления.

Снятие отеков способствует улучшению оттока патологического содержимого из гайморовых пазух. Этот способ промывания позволяет достичь эффекта пролонгированного орошения.

Методика проведения «кукушки»

Перед проведением процедуры необходимо снять отек со слизистой носа. Этого можно достичь закапыванием сосудосуживающих капель в нос (нафтизин) или провести анемизацию слизистой носа. Для лечения аденоидита достаточно закапать сосудосуживающие капли в нос, но при синусите (гайморит, фронтит, этмоидит) мы рекомендуем процедуру «анемизации». Анемизация слизистой носа – это смазывание слизистой носа сосудосуживающим средствами с акцентом на те области, где открываются пазухи носа. В результате анемизации улучшается отток содержимого из околоносовых пазух, а процедура промывания носа методом перемещения становится более эффективной.

Во время процедуры пациент лежит на спине, голова при этом должна быть несколько запрокинута. Рекомендуется дышать ровно ртом и, как уже было сказано ранее, проговаривать постоянно «ку-ку-ку».

Врач проводит медленное вливание через одну ноздрю теплого антисептического раствора и, одновременно с этим, отсасывание специальным вакуумным аппаратом этого раствора вместе со слизью и гноем из другой ноздри. Процедура проводится поочередно то через одну ноздрю, то через другую. На каждую ноздрю уходит 50-100 мл раствора, обычно 3-6 шприцев. Задача врача — при промывании создавать переменное давление в полости носа с одновременным введением жидкости в одну половину и аспирацией через другую.

Иногда опытный лор-врач может усложнить процедуру, зажимая одну из ноздрей на 3 секунды, а затем резко отпуская зажим. Это необходимо для лучшего проникновения жидкости в пазухи носа.

Меняя положение головы и давление внутри полости носа, теоретически можно добиться не только выведения гноя из пазух, но и ввести в околоносовые пазухи лекарственный препарат. Почему «теоретически»? Потому, что это не всегда возможно. Для успешного применения «метода перемещения» отверстия между полостью носа и околоносовыми пазухами должны быть проходимы для жидкости. Это не всегда так.

Показания к промыванию пазух методом перемещения жидкости

«Кукушка» давно и успешно применяется для лечения большинства воспалительных заболеваний носа. Что касается непосредственно гайморита, то тут можно сказать, что это приспособление как нельзя лучше подходит для борьбы с воспалением в гайморовых пазухах.

Кроме того, методика успешно применяется и при лечении других заболеваний лор-органов, таких как:

• насморк;
• аллергический ринит;
• полипы;
• различные инфекции в носовых ходах;
• легкие формы синусита: полисинусита, гайморита, этмоидита, фронтита, сфеноидита;
• аденоидит.

Противопоказания при методе Проетца

Как и многие другие, этот метод – не панацея, его не рекомендуют всем пациентам подряд. Кроме того, существуют и прямые противопоказания к лечению методом «кукушки». Это:

• эпилепсия;
• регулярные носовые кровотечения;
• некоторые анатомические особенности строения лор-органов.

У беременных женщин процедура применяется с осторожностью ибо она не всегда эффективна при лечении синуситов у беременных.

Болезненна ли процедура «перемещения жидкости»?

Процедура безболезненна, но неприятна, особенно для детей младшего возраста. У взрослого пациента промывание пазух носа по Проетцу обычно не вызывает сильного дискомфорта. Поэтому часто для детей раннего возраста применяют другой вариант промывания — капельное промывание полости носа.
Рекомендуемая длительность лечения методом перемещения жидкости: от 4 до 10 процедур.

Врач порекомендовал вам прийти еще на 1-2 процедуры, а вы думаете, что уже здоровы? Бывает и так. Но, обращаем Ваше внимание: за ведение пациента и результат лечения отвечает врач. Следовательно, за ним остается ответственность и право определять количество процедур на курс и лекарственные препараты, которые будут при этом использованы.

Пациенту же важно найти «своего» врача, которому он будет доверять и клинику, оснащенную оборудованием, необходимым для эффективного лечения.

Медицинский центр «Лор Плюс»

Наши клиники специализируется на диагностике и лечении заболеваний уха, горла, носа, гортани. У нас работают отоларингологи, фониатры и педиатры высшей категории с большим опытом. Есть Онлайн Консультации врачей по Skype.

Источник

Специалисты

Способы трансдермального переноса глюкозамина сульфата

Проблема безопасной, удобной и в то же время эффективной фармакотерапии различных заболеваний постоянно требует современных решений. Это касается появления и внедрения не только инновационных лекарственных средств, но и новых способов их доставки к органу-мишени.

Среди перспективных вариантов введения лекарственных средств все больший интерес вызывает трансдермальный способ 1 .

Трансдермальный транспорт лекарственных препаратов

Уже давно стало известно, что, несмотря на выраженные барьерные свойства кожи, при местном применении многих препаратов их компоненты в тех или иных концентрациях могут определяться в системном кровотоке. Этот факт послужил основой для появления способов трансдермальной доставки лекарственного вещества в системный кровоток 2 . Трансдермальная доставка лекарств позволяет обеспечить быстрое и длительное действие лекарства; лекарственное вещество попадает сразу в системный кровоток и не оказывает негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта, как при пероральном применении; обеспечивается поддержание постоянной концентрации без существенных колебаний и рост комплаентности пациентов за счет удобства применения и большей безопасности трансдермальных систем. Однако трансдермальный транспорт имеет и свои ограничения, связанные прежде всего с необходимостью преодоления ряда препятствий, представленных слоями эпидермиса и дермой 3 . Наиболее труднопреодолимым барьером является роговой слой эпидермиса, состоящий из погибших кератиноцитов, заполненных кератином, и липидов кожного сала 4 .

Через кожу молекулы лекарственного вещества могут проходить интрацеллюлярно (через межклеточные щели), трансцеллюлярно (проникая через клеточные мембраны) и через придатки кожи (волосяные фолликулы, железы) 5 .

Для эффективной трансдермальной доставки молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду, представленную кожным салом и клеточными мембранами. Кроме того, считается, что для успешного прохождения через кожу величина молекулы должна быть относительно небольшой – ее масса не должна превышать 500 дальтон 2,6 . Это ограничивает возможности трансдермального способа введения лекарственных средств. В настоящее время трансдермально вводят никотин, фентанил, нитроглицерин и 17b-эстрадиол.

Существуют аппаратные методики увеличения проникновения лекарственного вещества через кожу. Используются микроиглы, ионофорез, ультрафонофорез и электропорация. Однако эти способы не универсальны, усложняют и удорожают трансдермальное введение, а некоторые (микроиглы, электропорация) могут привести к нарушению кожного барьера 7 .

Переносчики лекарственных средств

Самая многообещающая стратегия повышения доставки лекарственных средств через кожу – использование веществ-усилителей. Их молекулы способны вызывать увеличение проницаемости эпидермиса (прежде всего рогового слоя) для лекарства, что позволяет существенно облегчить его трансдермальный транспорт. К таким химическим энхансерам (от англ. enhancer – усилитель, увеличитель) относятся жирные кислоты, поверхностно-активные сложные эфиры, спирты, многоатомные спирты, пирролидоны, амины, амиды, сульфоксиды, терпены, алканы и фосфолипиды. Такие химические усилители работают посредством различных механизмов, которые включают нарушение высокоорганизованной структуры рогового слоя; растворение и экстрагирование кератина и/или липидных компонентов рогового слоя; растворение липидов и флюидизацию (псевдоожижение) кристаллической структуры рогового слоя; окклюзию поверхности рогового слоя, которая приводит к простому увлажнению кожи и увеличению проницаемости для некоторых молекул; усиление растворения лекарственного средства в структурах рогового слоя 8 .

Одним из самых эффективных переносчиков является диметилсульфоксид (ДМСО). У этого вещества есть уникальная способность: как растворитель он превосходит воду, являясь одним из самых универсальных сольвентов, известных на настоящий момент. Прежде чем ДМСО стал использоваться в медицине, было замечено, что он легко проходит через кору деревьев и попадает в соки растения. Оказалось, что ДМСО и в мире животных обладает высокой проникающей способностью и через биологические мембраны быстро проникает через кожу в системный кровоток. Чрезвычайно низкая токсичность ДМСО (у крыс полулетальная доза – LD50 – перорального введения – 14 500 мг/кг, дермального – 40 000 мг/кг) позволяет широко использовать это вещество в медицине и фармацевтике. ДМСО существенно увеличивает проникновение через кожу веществ, растворенных в нем 9 . ДМСО способен переносить и гидрофильные, и гидрофобные молекулы и обладает сразу несколькими механизмами, характерными для молекул-энхансеров. Во-первых, ДМСО нарушает целостность упорядоченной структуры цепей поверхностных липидов кожи, вовторых, ДМСО денатурирует кератин и изменяет свойства рогового слоя, в-третьих, ДМСО взаимодействует с фосфолипидами и церамидами клеточных мембран, увеличивая их проницаемость и упругость, а также способствует открытию мембранных пор 10, 11 . Кроме того, ДМСО обладает собственным выраженным противовоспалительным эффектом, который может быть использован в терапии ряда заболеваний, в частности артрозов 12 .

Способствовать трансдермальному переносу лекарственных веществ могут не только молекулы, но и целые транспортные наноструктуры – липосомы и мицеллы (рис. 1). Мицеллы и липосомы представляют собой молекулярные агрегаты, характеризующиеся сфероподобной структурой. Мицеллы проще по строению: они состоят из одного слоя молекул. Как правило, основу липосом составляют молекулы органических соединений – липидов. Липосомы построены по принципу липидного бислоя с формированием в центре полости. Мицеллы состоят из молекул поверхностноактивных веществ (ПАВ). Молекулы ПАВ, как правило, дифильны и состоят из полярных и неполярных группировок. При определенной концентрации ПАВ происходит самоорганизация молекул ПАВ в объемном растворе (так называемое мицеллообразование). В полярных растворителях ядро образовавшихся мицелл составляют неполярные радикалы, внешний слой – полярные группы, в неполярных – наоборот (обратные мицеллы). Существуют методики включения молекул лекарственного средства в мицеллы и липосомы. Эти наночастицы способны гораздо активнее переносить лекарственные вещества не только через кожные покровы, но и через другие тканевые барьеры, в частности через гематоэнцефалический. Размеры наночастиц варьируют в широких пределах – от 10 до 1000 нм 13 .

В качестве одного из примеров транспортных возможностей наночастиц можно назвать разработку трансдермальной лекарственной формы инсулина, белка с молекулярной массой около 5700 дальтон. Переносчиком инсулина служили гидрофильно-липофильные аналоги фосфолипидов. В эксперименте на модели сахарного диабета трансдермальный инсулин продемонстрировал высокую гипогликемическую активность 14 . В пилотном клиническом исследовании инсулин, введенный через кожу, позволил снизить суточную дозу пролонгированного инъекционного инсулина в 2 раза. Трансдермальная система инсулина сохраняла активность в течение 48 ч 15 .

Совсем недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился новый препарат для местного применения с повышенной трансдермальной активностью – Хондроксид® Максимум, содержащий глюкозамина сульфат (ГС). ГС – химически чистое соединение с относительно небольшой молекулярной массой (456,42 дальтон). ГС является солью естественного аминомоносахарида глюкозамина и представляет собой ключевую молекулу в синтезе гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроновой кислоты, которые в совокупности составляют протеогликаны. ГС вместе с хондроитина сульфатом (ХС) относят к группе хондропротекторов. В фармакологических исследованиях было установлено, что экзогенный ГС обладает анаболическим действием, стимулируя захват пролина суставным хрящом и усиливая синтез ГАГ в культуре клеток. Сульфатные эфиры боковых цепей ГАГ в составе протеогликанов имеют большое значение для поддержания эластичности и способности матрикса хряща удерживать воду. ГС ингибирует действие катаболических ферментов (стромелизина, коллагеназы, фосфолипазы А2), подавляет синтез оксида азота и апоптоз хондроцитов (индуцированный оксидом азота), активирует адгезию хондроцитов к фибронектину. Выявлены также противовоспалительные свойства ГС – снижение уровня интерлейкина-1 в синовиальной жидкости и препятствие образованию супероксидных радикалов. Обнаружено защитное действие ГС на хондроциты с сохранением их метаболической активности 16 .

Результаты клинических исследований

Эффективность топических форм хондропротекторов изучалась в ряде клинических исследований, были получены обнадеживающие результаты 17-20 , однако фармакокинетика хондропротекторов при местном применении до недавнего времени была совершенно не изучена. Существуют обоснованные сомнения в возможности трансдермального переноса хондропротекторов, в частности ГС. Во-первых, 456,42 дальтон – пограничный размер молекулы для прохождения через кожный покров, во-вторых, сульфатная группа придает молекуле ГС отрицательный заряд, что должно мешать проникновению ее через липофильные структуры.

ОАО «Нижфарм» первым инициировало пилотное сравнительное исследование фармакокинетики крема с ГС (коммерческий препарат Хондроксид® Максимум, содержащий 8% ГС и 1% ДМСО, макрогол, цетиловый спирт, масло мяты перечной и т.д., средняя доза хондропротектора 25 мг, площадь нанесения 3 см2) и перорального ГС (однократно, средняя доза 19 мг) у мышей с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (рис. 2).

После наружного нанесения препарата Хондроксид® Максимум концентрация глюкозамина в плазме животных выросла в 55 раз относительно исходного уровня. Очень высокая плазменная концентрация глюкозамина выявлялась в течение 1,5–2 ч после нанесения препарата, и до 6 ч уровни этого вещества были существенно выше исходного. Относительная биодоступность транскутанного введения ГС оказалась в 4 раза выше, чем перорального.

Совсем недавно в Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии было проведено экспериментальное исследование специфического действия препарата Хондроксид® Максимум на модели глюкокортикоидного остеоартроза у крыс. При моделировании остеоартроза у крыс дегенеративное изменение суставного хряща вызывали введением в сустав правой задней лапы крысы гидрокортизона ацетата (500 мг/кг массы животного) ежедневно в течение 7 дней 21 . Внутрисуставное введение кортикостероидов нарушает метаболизм в хрящевой ткани и синовиальной оболочке, приводя к развитию остеоартроза. Выбранная модель остеоартроза представляет модель дегенеративного изменения сустава эндогенного метаболического происхождения, наиболее часто встречающегося в клинической практике и тяжело поддающегося лечению. При оценке лечебного действия препарата Хондроксид® Максимум крем наносили на наружную поверхность задней лапы над поврежденным суставом ежедневно в течение 28 дней начиная с 8-го дня после начала введения кортикостероидов. Животным группы контроля наносили вазелин.

В контрольной группе животных (без лечения) при микроскопическом исследовании суставных поверхностей выявлены участки истончения промежуточного слоя суставного хряща до 3–5 рядов клеток (до 1/4 всей толщины хряща), участки деструкции основного вещества промежуточной зоны (см. рис. 3, а). Содержание ГАГ в артрозном хряще уменьшается. Наряду с этим происходит снижение функции и гибель хондроцитов в поверхностных слоях хряща при наличии пролиферации этих клеток в более глубоких слоях (рис. 3, б).

После лечения препаратом Хондроксид® Максимум наблюдались участки суставного хряща с увеличением доли основного слоя хряща до 3/4 от общей толщины за счет увеличения количества изогенных групп и числа хондроцитов в изогенных группах. Хондроциты и изогенные группы располагались вертикальными рядами, плотно прилегая друг к другу в ряду. Ядра хондроцитов крупные, округлой или овальной формы, часто с ядрышком, богаты хроматином. Окрашивание препарата толуидиновым синим выявило высокое содержание ГАГ в основном веществе суставного хряща (рис. 4).

Регенераторная активность препарата Хондроксид® Максимум продемонстрирована и с помощью электронной микроскопии. Под воздействием препарата улучшилась ультраструктура хондроцитов. Выявлены нормализация работы ядерного аппарата клетки, сохранение митохондрий, улучшение структуры основного вещества хряща. Кроме того, применение препарата Хондроксид® Максимум снижало в сыворотке крови содержание сиаловых кислот, что свидетельствует о наличии у него противовоспалительного эффекта.

Объяснение эффективному трансдермальному транспорту ГС можно найти в составе препарата Хондроксид® Максимум. Улучшить проникновение молекулы ГС через кожный барьер должен ДМСО. Но это не единственный механизм усиления транскутанного транспорта действующего начала препарата Хондроксид® Максимум. Были получены доказательства мицеллообразования в этом креме. В сингапурской лаборатории ALS Laboratory Group были выполнены фотографии образца крема с увеличением объектов съемки в 400 раз с применением метода специальной микрофотосъемки в проходящих лучах подсветки с использованием красного фильтра. На фото получены отчетливые изображения системы мицелл размерами примерно от 250 до 2000 нм. На изображении наиболее крупных мицелл хорошо просматривается темный ободок, толщина которого соответствует характерному размеру искусственной оболочки (мембраны), составляющей 5–15% диаметра мицеллы. Внутри мицелл хорошо видно более светлое пространство, которое заполнено прозрачным для видимого света раствором переносимых активных ингредиентов комплекса (рис. 5).

Кроме того, образец препарата Хондроксид® Максимум был подвергнут электронной микроскопии (ООО «Системы для микроскопии и анализа», Москва). Исследование криопрепаратов проводилось с помощью просвечивающего электронного микроскопа Tecnai G2 12 производства компании FEI. Были обнаружены мицеллы размером 10–30 нм (в среднем

25 нм), встречались отдельные мицеллы гораздо большего размера (рис. 6). Основой образования мицелл в препарате Хондрокcид® Максимум, по-видимому, является цетиловый спирт. Цетиловый (пальмитиновый) спирт – одноатомный спирт состава C16H33OH. Относится к жирным спиртам. Исторически получался из спермацета, вещества из фиброзного мешка кашалотов (название от греч. – кит), где он находится в связанном виде. настоящее время цетиловый спирт получается частичным окислением парафинов. Относится к слабым ПАВ. Доказана способность цетилового спирта играть активную роль в формировании устойчивых мицеллярных структур 22,23 . Кроме того, в эксперименте было показано, что участие в создании подобных транспортных наноструктур могут принимать триглицериды, также входящие в состав препарата Хондроксид® Максимум 24 . Наружный слой наночастиц способен изменять вязкость липидных слоев эпидермиса, что обеспечивает быстрое проникновение активного вещества через кожу, затем оболочка наночастиц распадается, и высвобождается ГС.

Таким образом, эффективный трансдермальный перенос молекулы ГС при использовании препарата Хондроксид® Максимум, крема для наружного применения, можно считать доказанным. Механизм трансдермального транспорта связан с наличием ДМСО и цетилового спирта в основе препарата Хондроксид® Максимум. С помощью электронной микроскопии показано формирование сферических мицелл в среднем 25 нм в диаметре. Мицеллярные структуры такого размера способны свободно скользить между клеток без разрушения межклеточных связей и переносить в своем составе молекулы действующего вещества. Высокая проникающая способность компонентов препарата Хондроксид® Максимум обусловливает его эффективность при местном применении.

Литература

1. Alexander A et al. Approaches for breaking the barriers of drug permeation through transdermal drug delivery. J Control Release 2012; 164 (1): 26–40.

2. Трансдермальные терапевтические системы (редакционная статья). Качественная клиническая практика. 2001; 1: 2–7.

3. Teo LA et al. Transdermal microneedles for drug delivery applications. Mater Sci Eng: B 2006; 132: 151–4.

4. Bouwstra JA, Honeywell-Nguyen PL, Gooris GS, Ponec M. Structure of the skin barrier and its modulation by vesicular formulations. Prog Lipid Res 2003; 42: 1–36.

5. Pelanda CL. Topical bioavailability of glucocorticosteroids. Basel: University of Basel, 2006.

6. Higo N. Recent trend of transdermal drug delivery system development. Yakugaku Zasshi 2007; 127 (4): 655–62.

7. Desai P, Patlolla RR, Singh M. Interaction of nanoparticles and cellpenetrating peptides with skin for transdermal drug delivery. Mol Membr Biol 2010; 27 (7): 247–59.

8. Kumar R, Philip A. Modified transdermal technologies: Breaking the barriers of drug permeation via the skin. Trop J Pharm Res 2007; 6: 633–44.

9. Кукушкин Ю.Н. Диметилсульфоксид – важнейший апротонный растворитель. Химия и химики. 2010; 4: 88–99.

10. Notman R et al. The permeability enhancing mechanism of DMSO in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics. Biophys J 2007; 93 (6): 2056–68.

11. Marren K. Dimethyl sulfoxide: an effective penetration enhancer for topical administration of NSAIDs. Phys Sportsmed 2011; 39 (3): 75–82.

12. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995; 113 (31): 446–50.

13. Tiwari G et al. Drug delivery systems: An updated review. Int J Pharm Investig 2012; 2 (1): 2–11.

14. Кузнецова Е.Г., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Трансдермальные коллагенсодержащие системы доставки инсулина. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2003; 4: 44–8.

15. Собко О.М. и др. Первый опыт клинического применения трансдермальной терапевтической системы инсулина. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2004; 2: 45–6.

16. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченок Н.Г. Глюкозамин сульфат (Дона) в терапии гонартроза: возможности и перспективы. Науч.-практ. ревматология. 2004; 2: 32–6.

17. Боровков Н.Н. Лекарственные средства в виде мазей в комплексной терапии остеоартроза. Терапевт. арх. 2000; 10: 72–3.

18. Хабиров Ф.А., Девликамова Ф.И. Некоторые аспекты терапии спондилоартрозов. РМЖ. 2002; 10 (25): 1187–90.

19. Алексеева Л.И. и др. Оценка эффективности и безопасности препарата «хондроксид» гель в сравнении с препаратом «финалгель» у больных с остеоартрозом коленных суставов. Науч.-практ. ревматология. 2008; 3: 80–4.

20. Coner M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee.

J Rheumatol 2003; 30: 523–8. 21. Gray RG, Gottlleb NL. Intra-articular corti-costeroids. An Updated Assessment. Clin Orthop and Relat Res 1983; 177: 235–63.

22. Губанов О.Д. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения натрия диклофенака из мазей. Рос. мед.-биол. вестн. имени акад. И.П.Павлова. 2009; 4: 146–9.

23. Губанов О.Д., Вергейчик Е.Н. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения кетопрофена из мазей. Вопросы биол., мед. и фармацевт. химии. 2009; 6: 76–8.

24. Manconi M, Caddeo C, Sinico C et al. Penetration enhancercontaining vesicles: composition dependence of structural features and skin penetration ability. Eur J Pharm Biopharm 2012; 82 (2): 352–9.

Источник